阿德福韋酯、拉米夫定聯合雙歧桿菌三聯活菌用于乙型肝炎肝硬化患者的療效分析

【摘要】目的 探討阿德福韋酯、拉米夫定聯合雙歧桿菌三聯活菌治療乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化的效果，為臨床提供參考。方法 選取2020年1月至2023年1月秦安縣人民醫院收治的70例乙肝肝硬化患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（使用阿德福韋酯聯合拉米夫定治療）和觀察組（使用阿德福韋酯、拉米夫定聯合雙歧桿菌三聯活菌治療），各35例。比較兩組患者肝功能指標水平、肝纖維化指標水平、腹部彩超結果及不良反應發生情況。結果 與治療前比較，兩組患者治療后總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）及谷氨酰轉肽酶（GGT）水平均降低，且觀察組降低幅度均大于對照組（均Plt;0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平均降低，且觀察組降低幅度均大于對照組（均Plt;0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后脾臟厚度、門靜脈直徑均減小，且觀察組減小幅度均大于對照組（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 乙肝肝硬化患者采用雙歧桿菌三聯活菌輔助治療可改善其肝功能，還可抑制肝臟纖維化進程。

【關鍵詞】阿德福韋酯；拉米夫定；雙歧桿菌三聯活菌； 乙型肝炎肝硬化；肝功能

【中圖分類號】R575 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.04.0047.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.04.016

乙型肝炎（簡稱乙肝）肝硬化作為消化系統常見疾病，主要是因乙肝病毒（HBV）感染引起，臨床早期可表現為黃疸、食欲減退、肝掌及蜘蛛痣等癥狀，晚期則會出現腹水等癥狀[1]。目前，臨床主要使用抗病毒藥物治療乙肝，其中阿德福韋酯、拉米夫定為常用的核苷類抗病毒藥物，兩者常聯合應用。由于乙肝肝硬化患者肝功能受損，影響膽汁的分泌和排泄，從而影響胃腸道的消化功能，進一步加重病情，核苷類抗病毒藥物具有一定的局限性[2]。有研究表明，雙歧桿菌三聯活菌可對乙肝肝硬化患者的腸道菌群環境產生積極影響，可有效調節腸道菌群平衡，用于乙肝肝硬化的治療有一定的效果[3]。但關于其聯合核苷類抗病毒藥物治療乙肝肝硬化的報道較少。本研究深入探討阿德福韋酯、拉米夫定聯合雙歧桿菌三聯活菌在乙肝肝硬化治療中的實際效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2023年1月秦安縣人民醫院收治的70例乙肝肝硬化患者為研對象，按照隨機數字表法分為對照組（使用阿德福韋酯聯合拉米夫定治療）和觀察組（使用阿德福韋酯、拉米夫定聯合雙歧桿菌三聯活菌治療），各35例。對照組患者中男性20例，女性15例；年齡30～62歲，平均年齡（43.11±8.32）歲；病程2～6年，平均病程（4.31±0.24）年；BMI 20～24 kg/m2，平均BMI（22.38±1.35）kg/m2；肝功能Child-Pugh分級[4]：A級12例，B級16例，C級7例。觀察組患者中男性19例，女性16例；年齡30～60歲，平均年齡（42.95±8.57）歲；病程1～6年，平均病程（4.21±0.59）年；BMI 21～24 kg/m2，平均BMI（22.52±1.25）kg/m2；肝功能Child-Pugh分級：A級11例，B級15例，C級9例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。本研究經秦安縣人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標準：⑴符合乙肝肝硬化的診斷標準[5]；⑵腸道菌群失調者；⑶存在食管胃底靜脈曲張者。排除標準：⑴合并器官功能障礙者；⑵對本研究藥物過敏者；⑶存在凝血功能異常者；⑷存在消化道出血等合并癥者；⑸非 HBV 所致肝硬化者；⑹合并精神疾病者；⑺妊娠、 哺乳期婦女。

1.2 治療方法 兩組患者均給予護肝、利尿、人血清白蛋白及抗感染等常規綜合治療。給予對照組患者阿德福韋酯（天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20050803，規格：10 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/d；拉米夫定（湖南千金湘江藥業股份有限公司，國藥準字H20103481，規格：0.1 g/片）口服治療，0.1 g/次，1次/d。觀察組患者在對照組基礎上加用雙歧桿菌三聯活菌輔助治療，口服雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊（晉城海斯制藥有限公司，國藥準字S19993065，規格：210 mg/粒），630 mg/次，3次/d。兩組患者均持續治療6個月。

1.3 觀察指標 ⑴比較兩組患者肝功能指標。治療前后分別抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，使用離心機（湖南湘立科學儀器有限公司，湘長械備20230181號，型號：MiniG2500）離心（轉速3 000 r/min，時間10 min，半徑10 cm）后取上層清液，使用化學發光免疫分析儀（山東博科診斷科技有限公司，魯械注準20202220932 ，型號：BKI1100）以酶聯免疫吸附法測定總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）及谷氨酰轉肽酶（GGT）水平。⑵比較兩組患者肝纖維化指標。在治療前后測定患者透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）的水平，采血和離心方式同⑴，采用化學發光免疫分析儀以化學發光法檢測。⑶比較兩組患者腹部彩超結果。使用彩色多普勒超聲系統（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號：DC-35 Pro）檢測患者治療前后脾臟厚度及門靜脈直徑。⑷比較兩組患者不良反應發生情況。記錄患者惡心嘔吐、頭暈、腹瀉及乏力的發生情況。不良反應總發生率=各項不良反應發生例數之和/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件處理數據。計量資料以（x）表示，采用t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能指標比較 治療前，兩組患者各項肝功能指標比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者各項肝功能指標水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝纖維化指標比較 治療前，兩組患者各項肝纖維化指標比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者各項肝纖維化指標水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者腹部彩超結果比較 治療前，兩組患者腹部彩超結果比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；治療后，兩組患者脾臟厚度及門靜脈直徑均較治療前減小，且觀察組均小于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

目前，臨床治療乙肝肝硬化一般采用核苷類抗病毒藥物，該類藥物可抑制病毒復制，延緩疾病進展，但無法改善患者腸道菌群紊亂的情況，且聯合應用存在惡心嘔吐、腹瀉等不良反應[6-7]。有研究指出，雙歧桿菌三聯活菌可通過補充腸道有益菌群、抑制有害菌群生長，達到調節腸道菌群平衡的作用[8]。對于肝硬化患者，這種治療方式有助于降低血液中的內毒素水平，減輕對肝臟的進一步損傷，進一步改善腸道環境，降低炎癥反應，從而保護肝功能。因此，本研究探討雙歧桿菌三聯活菌輔助治療乙肝肝硬化的效果。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者各項肝功能指標 水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，提示雙歧桿菌三聯活菌輔助干預可有效改善乙肝肝硬化患者的肝功能。有研究表明，乙肝肝硬化患者肝功能受損，體內腸道細菌增多，內毒素水平增加，并促使其血清TBIL、ALT、AST和GGT水平升高[9]。腸道有害菌群異常增殖可提高內毒素水平，腸道蛋白質被抑制，腸道屏障功能受損，導致菌群失調，并加重腸道桿菌異常繁殖，最終形成惡性循環。本研究采用阿德福韋酯聯合拉米夫定，其中阿德福韋酯能有效抑制HBV復制，促進轉氨酶恢復正常水平，有效改善肝臟炎癥、壞死和纖維化狀況，降低病毒變異率。而拉米夫定可迅速使患者血清HBV-DNA降至檢測水平以下，肝功能得到顯著改善，但由于乙肝肝硬化病情復雜，單藥應用效果欠佳，故而將兩種藥物聯合，達到覆蓋多重耐藥位點作用。而觀察組患者采用的雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊可修復腸道生物屏障，阻礙細菌移位，抑制過度繁殖的腸道致病菌，減輕炎癥反應。同時，雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊是一種雙歧桿菌三聯活菌，可以減輕肝臟炎癥反應和氧化應激反應，有助于改善肝功能指標。此外，益生菌還可以降低腸道中內毒素的水平，減少內毒素進入血液，進一步減輕肝臟的負擔。

HA、LN、Ⅳ-C和PC-Ⅲ水平變化與乙肝肝硬化患者肝纖維化程度聯系密切。本研究結果顯示，兩組患者治療后各項肝纖維化指標水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，提示雙歧桿菌三聯活菌輔助干預乙肝肝硬化可抑制肝纖維化進展。分析原因，阿德福韋酯和拉米夫定聯合應用可抑制患者HBV的復制和繁殖，抑制肝臟炎癥及纖維化進展。雙歧桿菌三聯活菌可改善腸道內環境，修復受損的腸道屏障功能，減輕炎癥反應，改善肝功能。脾臟厚度與門靜脈直徑是評估慢性肝病嚴重程度的重要指標。脾臟厚度增加和門靜脈直徑擴張通常與門靜脈高壓和肝功能減退有關。本研究結果顯示，觀察組患者治療后脾臟厚度、門靜脈直徑均小于對照組。分析原因，雙歧桿菌三聯活菌通過調節腸道菌群平衡和改善腸道環境，對慢性肝病的治療起到輔助作用。雙歧桿菌三聯活菌通過增加腸道有益菌的數量，抑制腸道有害細菌的過度繁殖，減少內毒素的續收改善肝臟的代謝功能和高動力循環狀態，從而減少、延緩肝硬化及其各種并發癥的發生、發展[10]。本研究結果還顯示，兩組患者不良反應總發生率比較差異不大，提示兩種用藥方案均具備良好的安全性，且聯用雙歧桿菌三聯活菌并未增加不良反應發生率，患者均可耐受，與茍曉盼等[11]研究結論相符。

綜上所述，雙歧桿菌三聯活菌輔助用藥對乙肝肝硬化患者的肝功能、肝臟纖維化改善效果顯著，且用藥安全性良好，值得臨床應用。

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