加味百合地黃湯對圍絕經期抑郁癥模型大鼠HPO軸和雌激素受體表達的影響

〔摘要〕 目的 基于下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian， HPO）軸及雌激素受體（estrogen receptor， ER）探明加味百合地黃湯治療圍絕經期抑郁癥的功效及潛在機制。方法 將大鼠隨機分為正常對照組、模型組、陽性藥物組（氟哌噻噸美利曲水溶液1.89 mg/kg）以及加味百合湯高、中、低劑量組（16.2 g/kg、8.1 g/kg、4.05 g/kg），每組10只。除正常對照組外，其他組均采用雙側卵巢摘除聯合慢性不可預見性應激建立圍絕經期抑郁癥大鼠模型。各組給藥21 d后采用糖水偏好實驗和強迫游泳實驗評價大鼠抑郁樣行為，酶聯免疫吸附法檢測血清促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、雌二醇（estradiol， E2）含量，HE染色觀察下丘腦、垂體、海馬等組織病理損傷情況，RT-PCR和Western blot法檢測下丘腦、海馬組織雌激素受體基因及蛋白的表達。結果 與正常對照組比較，模型組大鼠糖水偏好度顯著下降（Plt;0.01），強迫游泳不動時間顯著增加（Plt;0.01），表現出明顯抑郁樣行為，血清GnRH、FSH、LH含量均顯著升高（Plt;0.01或Plt;0.05），E2降低（Plt;0.01），下丘腦、垂體及海馬組織受損，雌激素受體表達顯著降低（Plt;0.01）；經加味百合地黃湯干預治療后，模型組大鼠抑郁樣行為顯著改善（Plt;0.01或Plt;0.05），HPO軸亢進狀態及海馬損傷得以緩解，下丘腦、海馬雌激素受體表達均顯著增加（Plt;0.01或Plt;0.05）。與陽性藥物組比較，加味百合地黃湯高劑量組下丘腦雌激素受體基因表達顯著增加（Plt;0.05）。結論 加味百合地黃湯通過抑制HPO軸亢進及增加腦內雌激素受體水平，發揮抗圍絕經期抑郁癥作用。

〔關鍵詞〕 加味百合地黃湯；圍絕經期抑郁癥；下丘腦-垂體-卵巢軸；雌激素受體；下丘腦；海馬

〔中圖分類號〕R285.5" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.03.001

Effects of Jiawei Baihe Dihuang Decoction on HPO axis and estrogen receptor expression in perimenopausal depression model rats

CHEN Siyuan1， CAI Na2， ZHAO Hongqing1， OUYANG Shuwen1， WANG Yuhong1*， YIN Kangkang1*

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Abstract〕 Objective To explore the efficacy and potential mechanism of Jiawei Baihe Dihuang Decoction （JWBHDHD） in treating perimenopausal depression based on the hypothalamic-pituitary-ovarian axis （HPO axis） and estrogen receptor （ER）. Methods The rats were randomized into normal control group， model group， positive drug group （1.89 mg/kg of flupentixol-melitracen solution）， and high-， medium-， and low-JWBHDHD doses （16.2， 8.1， 4.05 g/kg） groups， with 10 rats in each group. Except the normal control group， all the other groups were established a perimenopausal depression rat model by bilateral ovariectomization combined with chronic unpredictable stress. After 21 days of administration in each group， a sugar preference test and a forced swimming test were used to evaluate the depression-like behavior of rats; enzyme-linked immunosorbent assay was used to check serum gonadotropin-releasing hormone （GnRH）， follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， and estradiol （E2） levels; HE staining was used to observe the histopathological damage of the hypothalamus， pituitary gland， and hippocampus; the expressions of estrogen receptor genes and proteins in the hypothalamus and hippocampus tissues were detected by RT-PCR and Western blot. Results Compared with the normal group， the preference for sugar water of rats in the model group significantly decreased （Plt;0.01）， the immobility time of forced swimming" significantly increased （Plt;0.01）， and the rats in the model group showed obvious depression-like behaviors， the content of serum GnRH， FSH， and LH was significantly higher （Plt;0.01 or Plt;0.05）， and E2 was lower （Plt;0.01）. The hypothalamus， pituitary， and hippocampal tissues were damaged， and the expression of estrogen receptors was significantly lower （Plt;0.01）. After the intervention of JWBHDHD， the depression-like behavior of model rats was significantly improved （Plt;0.01 or Plt;0.05）， the hyperactivity of HPO axis and hippocampal injury were relieved， and the expression of estrogen receptor in hypothalamus and hippocampal significantly increased （Plt;0.01 or Plt;0.05）. Compared with the positive drug group， the expression of estrogen receptor genes in the hypothalamus of the high-dose JWBHDHD group significantly increased （Plt;0.05）. Conclusion JWBHDHD exerts an anti-perimenopausal depression role by inhibiting HPO axis hyperactivity and increasing estrogen receptor levels in the brain.

〔Keywords〕 Jiawei Baihe Dihuang Decoction; perimenopausal depression disorder; hypothalamic-pituitary-ovarian axis; estrogen receptor; hypothalamus; hippocampus

圍絕經期抑郁癥（perimenopausal depressive disorder， PDD）是婦女絕經及其前后1年，因自身調節能力較差而出現的心理和認知障礙，是一種以精神障礙為主的常見婦科疾病。臨床數據顯示，約40%的婦女在圍絕經期會伴隨抑郁癥狀，且圍絕經期持續時間越長，抑郁癥發病率越高，其中僅8%患者接受抗抑郁治療[1]。隨著社會競爭壓力增大、生活節奏加快以及婦女地位的進一步提高，PDD正逐漸成為全球性疾病問題?，F代醫學認為，絕經前后卵巢功能衰退、性激素水平降低與PDD的發生密切相關。卵巢功能的衰退會嚴重影響下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian， HPO）軸的平衡，導致雌激素分泌減少，從而使其對下丘腦和垂體抑制作用減弱[2]。同時，雌激素減少會影響其受體功能，導致相關生物學效應無法發揮，加重HPO軸的失調現象，進一步加重抑郁癥狀[3]。雌激素受體（estrogen receptor， ER）主要分為ERα和ERβ兩種亞型，均能通過影響單胺神經遞質系統、神經肽類物質及腦源性神經營養因子的釋放或再攝取參與抑郁癥的發生[4]。而在PDD狀態下，ER的變化水平及其與HPO軸的關聯性相關研究較少。

目前，臨床以激素替代療法、抗抑郁藥聯合心理治療為主的療法存在患者依從性差、腦出血風險增加、陰道不規則出血等問題[5]，長期應用也會增加心血管疾病、乳腺癌的發生率[6]。中醫藥強調整體觀念、辨證論治，在治療PDD上有其獨特優勢。加味百合地黃湯由經典名方百合地黃湯加味而成，具有補益氣血、調和陰陽、活血安神的功效，主治婦女圍絕經期抑郁、焦慮、失眠癥狀。本研究通過建立PDD大鼠模型，旨在明確加味百合地黃湯對HPO軸和ER的調節作用，為該藥的臨床應用提供實驗依據。

1 材料與方法

1.1" 實驗動物

SPF級SD大鼠，雌性，60只，體質量（200±20） g，購于湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，質量許可證號為430727211102752021，飼養于湖南中醫藥大學實驗動物中心SPF級動物房。飼養溫度：20～26 ℃，濕度：30%～70%，動物照度15-20 lx。本實驗經湖南中醫藥大學實驗動物倫理委員會審查通過，批號為LL2022062802。

1.2" 藥物與試劑

加味百合地黃湯由百合30 g、生地黃9 g、麥冬9 g、紫蘇葉6 g、首烏藤15 g、郁金9 g、五味子6 g、白芍6 g組成，購買于湖南中醫藥大學第一附屬醫院，經鑒定，藥材質量均符合2020年版《中華人民共和國藥典》相關規定。將所有中藥材一起進行水提，共提取2次，分別加入10倍、6倍體積水，合并2次水提液，濃縮至含藥量為1.62 g/mL。陽性藥為氟哌噻噸美利曲辛片（規格：每片含美利曲辛10 mg、氟哌噻噸0.5 mg，每板10片，每盒2板；由丹麥H. Lund?

beck A/S生產，進口藥品注冊證號H20171104，批號：2691302）。血清促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）、黃體生成素（luteinizing hormone， LH）、雌二醇（estradiol， E2）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone， FSH）酶聯免疫吸附試劑盒（江蘇菲亞生物公司，批號分別為2203R09、2203R13、2203R20、2203R17）；RNA提取試劑盒、逆轉錄試劑盒（蘇州近岸科技公司，批號分別為E096-01、E047-01）；ERα、ERβ一抗（美國Proteintech公司，批號分別為21244-1-AP、60197-1-Ig）。

1.3" 儀器

動物行為追蹤分析系統[博睿唯思（香港）科技有限公司]；MK3型酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）；ChemiDoc XRS+型凝膠成像分析系統、實時熒光定量PCR儀（美國Bio-Rad公司）；DMi8A倒置光學顯微鏡（德國Leica公司）。

1.4" 動物分組與造模

適應性喂養結束后，每只大鼠均進行糖水偏好實驗測試，根據糖水偏好度將動物隨機分為正常對照組，模型組，陽性藥物組，加味百合地黃湯高、中、低劑量組，每組10只。采用雙側卵巢摘除（ovariectomy， OVX）聯合慢性不可預見性應激（chronic unpredictable stress， CUS）的方法建立PDD大鼠模型[7]，自腰椎沿背部正中線向下，作1 cm縱行切口，切開皮膚，夾取分離脂肪團，內可見多泡狀卵巢，將卵巢進行結扎并切除，縫合消毒，而后同樣方法摘除對側卵巢，正常對照組則僅摘除游離脂肪組織。次日起，連續7 d陰道涂片未見動情周期視為造模成功[8]。將OVX模型大鼠繼續予以28 d慢性應激，每天隨機采用1種以下應激方法：夾尾1 min；束縛6 h；冰水浴4 min；潮濕墊料24 h；禁食禁水+晝夜顛倒24 h；足底電擊2 min；噪聲干擾4 h。實驗期間大鼠均單籠飼養。慢性應激后根據參考文獻評價慢性應激是否造模成功[9]，將造模成功的大鼠予以相應的分組。

1.5" 動物給藥及處理

在CUS造模后第7天開始灌胃給藥，參照陳奇主編《中藥藥理實驗方法學》中動物與人體表面比[10]，和根據成人的用量，依公式“大鼠藥量=成人劑量×0.018（200 g大鼠與70 kg成人體表面積比）”大鼠的劑量=X mg/kg×70 kg×0.018/200 g=X mg/kg×70 kg×0.018/0.2 kg=6.3X mg/kg[11]，換算得出大鼠灌胃等效劑量。以此為基礎和依據，將相應的藥物制成溶液備用。陽性藥物給予氟哌噻噸美利曲辛片水溶液1.89 mg/kg，加味百合地黃湯高、中、低劑量組分別給予藥液16.2、8.1、4.05 g/kg，正常對照組與模型組給予等量蒸餾水，灌胃體積為10 mL/kg，共給藥21 d。給藥結束后，進行行為學測試，其后麻醉大鼠，留取血液與相關組織備用。

1.6" 行為學檢測

（1）糖水偏好實驗[12]。測試第1天給予大鼠兩瓶2%蔗糖水24 h，第2天蔗糖水與蒸餾水各一瓶，中間切換兩者位置，其后禁水不禁食12 h，記錄接下來2 h的糖水與蒸餾水攝入量，同時為了避免位置偏好，于測試1 h時調換兩瓶水的位置。計算糖水偏好度。糖水偏好度=糖水攝入量/（糖水攝入量+蒸餾水攝入量）×100%。（2）強迫游泳實驗[13]。將大鼠放入透明圓柱形專用強迫游泳筒內，水溫約24 ℃，記錄5 min內大鼠不動時間。

1.7" 指標檢測

1.7.1" 酶聯免疫吸附實驗" 采用酶聯免疫吸附試劑盒檢測大鼠血清GnRH、FSH、LH、E2含量，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.7.2" HE染色" 待檢組織于多聚甲醛溶液中充分固定后，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，約5 μm厚切片，烤干后脫蠟，水洗，蘇木素-伊紅溶液先后浸泡，常規脫水透明后封片，于顯微鏡下觀察拍攝。

1.7.3" Western blot實驗" 將冷凍保存的下丘腦、海馬組織在冰上充分勻漿，靜置30 min后離心取上清液。檢測蛋白濃度，制膠，上樣量為30 μg，電泳，轉膜，脫脂奶粉室溫封閉2 h，洗膜后加入按說明書稀釋后的一抗，4 ℃冰箱孵育過夜。同樣洗膜后，加入稀釋后的二抗于室溫下孵育2 h。全自動凝膠成像系統成像保存，采用Image J圖像分析軟件計算目的蛋白與內參的灰度值，并進行統計學分析。

1.7.4" RT-PCR實驗" 根據RNA提取試劑盒說明書提取組織樣本總RNA，檢測含量合格后，將RNA逆轉錄成cDNA，PCR反應擴增基因產物，具體條件為：95 ℃ 15 min預變性，95 ℃ 10 s變性，60 ℃ 30 s退火延伸，40個循環。每個樣本重復3次，以β-actin基因為內參，2-ΔΔCT法分析各基因mRNA的相對表達水平。引物由上海吉瑪公司合成，其中ESR1（ERα）序列：正向5'-GCCACTCGATCATTCGAGCA-3'（長度為19 pb）；反向5'-CCTGCTGGTTCAAAAGCGTC-3'（長度為20 pb）；ESR2（ERβ）序列：正向5'-AACGCAAAGAGGGATGCTCA-3'（長度為19 pb）；反向5'-TCTCTCCTGGATCCTTGAATGC-3'（長度為22 pb）；β-actin引物序列：正向5'-CAGGCATTGCTGACAGGA?TG-3'（長度為19 pb）；反向5'-TGCTGATCCACATCTGCTGG-3'（長度為19 pb）。

1.8" 統計學分析

用SPSS 21.0軟件對數據進行統計，計量數據用“x±s”描述。多組間比較采用單因素方差分析，進行方差齊性檢驗，方差齊時采用LSD-t檢驗，方差不齊時采用Dunnett-t檢驗。

2 結果

2.1" 加味百合地黃湯對PDD模型大鼠抑郁樣行為的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠糖水偏好度顯著降低（Plt;0.01），強迫游泳不動時間顯著增加（Plt;0.01）。與模型組比較，陽性藥物組大鼠糖水偏好度增加（Plt;0.05），不動時間降低（Plt;0.05）；加味百合地黃湯高、中劑量組大鼠糖水偏好度增加（Plt;0.01或Plt;0.05），加味百合地黃湯各組均能顯著降低大鼠的不動時間（Plt;0.01或Plt;0.05）。與陽性藥組比較，加味百合地黃湯各組糖水偏好度、不動時間均未見統計學差異（Pgt;0.05）。詳見表1。

2.2" 加味百合地黃湯對PDD模型大鼠HPO軸的影響

正常對照組大鼠下丘腦神經元細胞分布均勻，細胞核深染細胞少，垂體細胞間隙正常，分布均勻，負責內分泌激素釋放的嗜堿性細胞形態與數量正常。模型組下丘腦神經元數量相對缺失，胞體腫脹，細胞核深染，其分泌的GnRH含量較正常對照組顯著增加（Plt;0.05）；各給藥組中垂體嗜堿性細胞胞體腫脹，細胞核深染，且分布聚集，呈亢進狀態，其分泌的FSH、LH含量較模型組顯著增加（Plt;0.01或Plt;0.05），卵巢分泌的E2較模型組顯著減少（Plt;0.01）；其中以加味百合地黃湯高劑量組效果最為顯著，能顯著降低模型大鼠血清GnRH、FSH、LH含量（Plt;0.01），增加E2水平（Plt;0.01）。與陽性藥物組相比，加味百合地黃湯低劑量組E2水平顯著降低（Plt;0.05）。詳見表2、圖1。

2.3" 加味百合地黃湯對PDD模型大鼠海馬組織形態的影響

正常對照組大鼠海馬神經元分布均勻，排列整齊，形態正常，數量豐富，細胞核清晰；模型組大鼠海馬神經元排列散亂，細胞間隙增大，部分胞體腫脹，細胞核深染，呈凋亡狀，神經元密度降低。與模型組比較，陽性藥物組與加味百合地黃湯高劑量組神經元排列趨于整齊，胞體間隙小，細胞核清晰，神經元密度明顯增加；加味百合地黃湯中、低劑量組神經元數量增加，但仍可見排列不緊湊，少數神經元胞體增大，趨于凋亡的病理現象。詳見圖2。

2.4" 加味百合地黃湯對PDD模型大鼠腦內ER基因表達的影響

與正常對照組比較，模型組大鼠下丘腦、海馬ESR1、ESR2表達均顯著下降（Plt;0.01）。與模型組比較，加味百合地黃湯高劑量組下丘腦、海馬ESR1、ESR2表達均顯著增加（Plt;0.01）；加味百合地黃湯中劑量組下丘腦ESR1、ESR2表達增加（Plt;0.01），海馬ESR2表達增加（Plt;0.05）；加味百合地黃湯低劑量組下丘腦ESR2表達顯著增加（Plt;0.05）。陽性藥物組下丘腦、海馬ESR1、ESR2表達增加（Plt;0.05）。與陽性藥物組相比，加味百合地黃湯高劑量組下丘腦ESR1、ESR2及海馬ESR1表達增加（Plt;0.05），中劑量組下丘腦ESR1表達增加（Plt;0.05），低劑量組下丘腦ESR1、海馬ESR1、ESR2表達均顯著降低（Plt;0.05）。詳見表3。

2.5" 加味百合地黃湯對PDD模型大鼠腦內ER蛋白表達的影響

與正常對照組比較，模型組下丘腦、海馬ERα、ERβ表達均顯著降低（Plt;0.01）。與模型組比較，陽性藥物組、加味百合地黃湯各劑量組下丘腦區的ERα、ERβ表達均顯著增加（Plt;0.01或Plt;0.05），陽性藥物組與加味百合地黃湯高劑量組海馬區ERα、ERβ表達顯著增加（Plt;0.01）；加味百合地黃湯低劑量組海馬區ERα增加（Plt;0.05）。與陽性藥物組比較，加味百合地黃湯高劑量組下丘腦、海馬ERα、ERβ表達均無顯著差異，中、低劑量組ERα、ERβ表達均顯著降低（Plt;0.05）。詳見圖3，表4。

3 討論

圍絕經期婦女因卵巢激素波動，導致內分泌系統紊亂，出現明顯的身體和心理問題，患抑郁癥的概率是絕經前的2～2.5倍。HPO軸作為調控女性生殖的關鍵內分泌軸，是女性生理周期維系的關鍵，其任何環節出現問題都有可能導致婦科疾病，而PPD的本質是HPO軸老化，此時卵巢功能衰退，雌激素分泌減少，對下丘腦、垂體的反饋性抑制作用減弱，引發HPO軸功能紊亂，進而影響自主神經中樞及其支配的各臟器功能[14-15]。研究表明，雌激素參與認知、行為、記憶及突觸可塑性形成等，并能應對應激和創傷引起的神經損傷，支持神經元生長，也是海馬神經新生的有效調節因子，能夠發揮對HPO軸正負反饋的雙重調節作用，其中E2的含量最高且生理活性最強[16]。RYAN等[17]發現，E2可影響腦組織內多種神經遞質的含量，增加5-HT突觸后膜活性和去甲腎上腺素（noradrenalne，NE）再攝取，通過調節5-HT系統發揮抗抑郁作用。臨床研究證實，調節圍絕經期患者雌激素水平可以促進圍絕經期癥狀的緩解[18]。

雌激素主要通過其特異性受體發揮生物學活性，包括兩種經典亞型ERα和ERβ，分別由ESR1和ESR2基因編碼表達。ERα主要分布在中樞神經系統、子宮、卵巢，該受體與雌激素的異常結合可能是導致雌激素對HPO軸負反饋調節作用紊亂的重要因素，但目前對于ERα對抑郁癥的調節有一定爭議。有研究認為，卵巢去除抑郁模型大鼠海馬組織中ERα的mRNA和蛋白質水平都顯著下降，樹突棘數目和密度隨體內雌激素水平波動而變化[19]；也有研究認為，抑郁情緒的緩解與腦區ERα降低有關，且ERα基因的異常突變與重度抑郁癥發生相關[20]。ERβ主要分布在中樞神經系統、心血管系統、卵巢，其低表達能夠誘發抑郁癥狀。研究發現，ERβ激動劑可以逆轉卵巢切除大鼠的抑郁樣行為[21]；ERβ基因敲除會導致大鼠腦內腦源性神經營養因子水平顯著下降，而長期的抑郁應激也會減少海馬中腦源性神經營養因子的表達[22]。以上可知，ERα和ERβ均能參與抑郁情緒的調節，是PDD疾病防治所關注的靶點。

下丘腦負責調節機體內分泌活動，是內分泌軸負反饋失調后首先受到攻擊的腦區。海馬負責情緒行為的調控，在結構上與下丘腦毗鄰，功能上又能負反饋調控各內分泌軸，是HPO軸的高級神經中樞，海馬分泌的因子可直接影響下丘腦從而實現調控HPO軸的作用[23]。海馬與下丘腦內均存在豐富的ER，這些受體在神經元突觸形成的各個階段中都發揮重要作用[24]。本研究發現，PDD模型大鼠HPO軸功能亢進，下丘腦-海馬組織均存在較明顯的病理損傷，ERα和ERβ均有顯著的低表達，可能與大鼠的抑郁行為有關。

百合地黃湯出自醫圣張仲景所著《金匱要略》，該方不僅是古代醫家治療百合病的常用方，在現代臨床中也作為基本方廣泛應用于各種情志疾病。加味百合地黃湯以百合地黃湯為基礎加味而成，由百合、生地黃、郁金、白芍、麥冬、首烏藤、五味子、紫蘇葉組成。方中百合調和五臟、養心安神為君藥；生地黃清熱生津、滋陰涼血，白芍養血榮筋、柔肝緩急，郁金行氣活血、清心安神，麥冬潤肺清心、養陰生津，四者共為臣藥；首烏藤、五味子均有寧心安神之功，紫蘇葉調和脾胃，三者共為佐藥。全方共奏補益氣血、調和陰陽、活血安神之功，主治婦女圍絕經期抑郁、焦慮、失眠等癥。本研究發現，加味百合地黃湯能夠顯著改善PDD模型大鼠抑郁樣行為，改善下丘腦神經元損傷，并抑制GnRH過度分泌，緩解垂體損傷，進而抑制FSH、LH釋放，增加體內雌激素水平，上調下丘腦、海馬組織ER基因和蛋白的表達。在不同劑量組之間比較發現，高劑量上述內容改善優于于中、低劑量組，表明高劑量組療效優于中、低劑量。

現代研究發現，中醫藥單體或組方可有效減輕PDD的臨床癥狀：柴胡疏肝散可從增加神經遞質的角度改善PDD患者的抑郁行為[25]；滋腎疏肝湯可對PDD患者血清激素、FSH、LH進行調節，進而發揮滋補肝腎、疏肝解郁的作用[26]；左歸丸可調節PDD模型小鼠HPO軸、增加其血清E2含量、增加其腦組織單胺類神經遞質含量，進而減輕其抑郁樣行為[27]；小柴胡湯可調節PDD模型小鼠5-HT等激素水平、增強前額葉皮質和下丘腦ERβ和TPH2的表達，進而減輕其抑郁樣行為[28]。梁艷等[29]臨床研究發現在治療女性圍絕經期失眠中，百合地黃湯聯合常規西醫主要通過下調LH、FSH水平，上調P、E2水平來調節患者性激素，調整內分泌紊亂，改善患者負性情緒，提升睡眠質量，減少失眠；段士攀[30]發現百合地黃湯加減聯合氟哌噻噸美利曲辛片治療圍絕經期抑郁癥療效顯著，能改善圍絕經期癥狀及抑郁狀態，調節血清神經遞質水平，降低不良反應發生率。本研究以加味百合地黃湯為干預藥物，在選方上緊扣臨床病因病機，觀察加味百合地黃湯通過HPO軸及ER對PDD模型抑郁癥狀的改善作用。

綜上，本研究證實加味百合地黃湯通過抑制HPO軸高亢并增加腦內ER水平，發揮抗PDD功效，為該方的新藥研發與應用提供重要理論基礎。

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