基于陰陽平衡理論重識巨噬細胞在創面愈合中的動態變化和分子機制

〔摘要〕 陰陽平衡是中醫理論的一個重要概念，中醫學認為陰陽平衡才是機體的最佳狀態。巨噬細胞調節創面再生修復，在不同刺激下可分化成M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞。M1型與M2型巨噬細胞在創面愈合過程中的動態變化與陰陽平衡理論內涵相似。如果在創面愈合過程中，巨噬細胞平衡被擾亂，陰陽失衡，則會導致過度炎癥或者病理性瘢痕。以陰陽平衡理論為指導，從巨噬細胞表型出發就近年來對創面愈合的作用機制展開綜述，以期為臨床治療提供新思路。

〔關鍵詞〕 創面愈合；M1型巨噬細胞；M2型巨噬細胞；表型；陰陽平衡；分子機制

〔中圖分類號〕R264" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.03.026

Restudy of the dynamic changes and molecular mechanism of macrophages in wound healing based on yin-yang balance theory

YANG Liping1， LIU Yu1，2*， ZHOU Shuai1， LI Meng1， YU Xijun3

1. Inner Mongolia Medical University， Hohhot， Inner Mongolia 010110， China; 2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. The Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot， Inner Mongolia 010110， China

〔Abstract〕 Yin-yang balance， an important concept in Chinese medicine， is considered to be the best state of the body in Chinese medicine. Macrophages regulate wound regeneration and repair， and can differentiate into M1 and M2 macrophages under different stimuli respectively. The dynamic changes of M1 and M2 macrophages during wound healing are similar to the connotation of yin-yang balance theory. If the balance of macrophages is disturbed during wound healing， yin and yang are out of balance， leading to excessive inflammation or pathological scarring. Guided by yin-yang balance theory， this paper reviews the mechanism of wound healing in recent years from the perspective of macrophage phenotype， in order to provide new ideas for clinical treatment.

〔Keywords〕 wound healing; M1 macrophage; M2 macrophage; phenotype; yin-yang balance; molecular mechanism

創面主要是由于外力、手術、化學物質等因素導致的損傷，可分為急性創面與慢性創面[1]。急性創面是指能在4～8周愈合、符合創面愈合一般過程的一類創面[2]，常見于各種因素導致的創傷、不同程度的燒傷以及各種外科手術導致形成的創面[3-4]，包括肛周膿腫、外傷、皮膚皸裂等[5-7]。慢性創面是指不同病因誘發的經過4周以上治療仍未愈合也無明顯愈合傾向，不能通過正常、有序、及時的修復達到解剖和功能完整的創面[8]，常見于糖尿病潰瘍、創傷性潰瘍、動/靜脈性潰瘍、感染性潰瘍和壓瘡等[9]。由于創面愈合過程涉及炎癥、感染、缺血等眾多復雜因素，目前仍然沒有適合的治療方案，是臨床醫生最棘手的問題之一，嚴重影響患者身心健康，加重患者家庭乃至社會的負擔[10-11]。最近研究發現，巨噬細胞在創面愈合每個時期都起著或大或小的作用[12]。在外界刺激因素作用下，巨噬細胞極化為M1型與M2型巨噬細胞，在創面愈合的不同時期起著不同作用[13]。

創面愈合分為炎癥期、增殖期和組織重塑期[14]。M1型巨噬細胞在炎癥期占據主導地位，而M2型巨噬細胞在增殖期和組織重塑期占據主導地位，其相關因子的動態變化貫穿創面愈合的始末，且兩者相互可以轉換。

陰陽平衡理論是中醫理論體系的重要組成部分，廣泛應用于闡釋人體生理功能、病理變化，并用于指導疾病的診療[15]。M1型與M2型巨噬細胞在創面愈合過程中的動態變化與陰陽平衡理論內涵相似?；诖耍疚膹年庩柪碚摮霭l，通過討論分析M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞之間的陰陽關系，對近年來巨噬細胞和創面愈合相關研究及文獻進行整理總結，綜述其最新進展，為臨床治療提供參考依據。

1 巨噬細胞概述

巨噬細胞是一種可塑性和多功能性較強的細胞群體，可根據體內外微環境變化而改變其表型，表現出明顯的功能差異，此過程為巨噬細胞極化[16-17]。巨噬細胞不但能識別、清除壞死組織和病原體，促進炎癥反應；同時也能抑制炎癥，促進生長因子的表達，刺激角質細胞、成纖維細胞等的增殖，從而修復組織[10]。

不同組織中的巨噬細胞不僅命名不同，其形態、功能也存在異質性[18]。巨噬細胞在體內廣泛分布，根據其活化狀態和功能的不同，主要分為促炎M1型巨噬細胞和抗炎M2型巨噬細胞[19]。

M1型巨噬細胞即經典活化的巨噬細胞，由γ-干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、巨噬細胞集落刺激因子和病原體誘導，可產生大量炎性細胞因子，例如白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、白細胞介素-1（interleukin-1， IL-1）、白細胞介素-12（interleukin-12， IL-12）、活性氧（reactive oxygen species， ROS）和一氧化氮（nitric oxide， NO）等[20-21]，促進炎癥的發展。雖然M1型巨噬細胞促進炎癥反應，但主要目的是消除損傷因子，當有害物質被清除時，炎癥就會消退，本質是保護性的，是修復再生的先決條件[22-23]。

與M1型巨噬細胞不同，M2型巨噬細胞主要起抗炎和修復作用。M2型巨噬細胞即替代活化性的巨噬細胞，主要是由白細胞介素-4（interleukin-4， IL-4）、白細胞介素-13（interleukin-13， IL-13）、糖皮質激素及免疫復合物誘導[20，24]，分泌白細胞介素-10（int?

erleukin-10， IL-10）、精氨酸酶（arginase type， Arg）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）等細胞因子以抑制炎癥反應[21]。同時，活化的M2型巨噬細胞通過促進角質細胞、成纖維細胞、內皮細胞的遷移和增殖及血管新生[25-26]等方式，促進創面愈合。

2 M1型與M2型巨噬細胞的陰陽關系

在整個創面愈合過程中，M1型與M2型巨噬細胞動態變化類似于中醫陰陽平衡。中醫理論認為，凡是具有運動的、外向的、上升的、彌散的、溫熱的、明亮的、興奮的等特性的事物和現象，都屬于陽；具有相對靜止的、內守的、下降的、凝聚的、寒冷的、晦暗的、抑制的等特性的事物和現象，都屬于陰[27]。

M1型巨噬細胞作為經典活化的巨噬細胞，在創傷早期主要促進炎癥反應，吞噬、清除壞死組織，具有抗胞內病原體、介導細胞吞噬、放大Th1細胞反應、抗腫瘤等作用[28]。活化的M1型巨噬細胞分泌促炎因子，其特性偏于攻伐，功能與衛氣相似，發揮護衛機體、祛邪外出的功效，可視為陽。

M2型巨噬細胞在增殖期可以分泌多種作用于血管內皮細胞的物質，如成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor， FGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）等[27-28]。VEGF通過趨化、募集內皮細胞到達創面，而FGF則通過促進內皮細胞增殖、分化來促進血管新生[24]。在組織重塑期，M2型巨噬細胞通過分泌血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）、TGF-β、FGF等細胞因子，促進成纖維細胞的增殖分化和細胞外基質（extracellular matrix， ECM）的形成[29]。M2型巨噬細胞主要分泌抗炎因子，其特性偏于寧靜和生發，功能與營氣相似，具有濡養機體、營養全身的功效，可視為陰。

此“陰陽二氣”在機體內存在著陰陽互根、陰陽轉化、陰陽對立、陰陽自和等諸多關系，通過其相互作用，促使傷口從炎癥期、增殖期到組織重塑期的發展，加速組織的修復和傷口的愈合進程。

2.1" 陰陽互根

陰陽互根，指相互對立的兩個事物之間的相輔相成、相互依存，任何一方都不能脫離另一方單獨存在[29]?！端貑枴り庩枒蟠笳撈吩唬骸瓣幵趦?，陽之守也；陽在外，陰之使也?！备爬ɑ楦镜年庩栯p方具有相互資生、促進和助長的作用[30]。在創面愈合過程中，M1型和M2型巨噬細胞都由巨噬細胞極化而來，二者具有同源性，也具有相互依存和相輔相成的關系。

在增殖期，M2型巨噬細胞可以分泌多種作用于血管內皮細胞的物質，如FGF、VEGF等[31-33]來促進血管新生，通過修復創面受損血管的方式來促進創面愈合。有研究發現，巨噬細胞不僅可以通過分泌VEGF來促進血管內皮細胞增殖和遷移，還能通過增強VEGF受體的表達來促進內皮細胞的增殖和遷移[34]。同時，激活的巨噬細胞分泌FGF，刺激內皮細胞釋放纖溶酶原激活劑和前膠原酶，纖溶酶原激活劑將纖溶酶原轉化為纖溶酶，前膠原酶轉化為活性膠原酶，這兩種蛋白酶共同消化基底膜成分，基底膜的斷裂使得毛細血管在FGF、VEGF和其他血管生成因子的作用下形成并遷移到損傷部位，促使血管新生[35]。在這一過程中，M1型巨噬細胞不但沒有抑制內皮細胞的發芽，反而還促進單皮細胞的遷移，但是不立即形成血管，而是只有在M2型巨噬細胞的存在下，內皮細胞和血管才會被誘導生成[36]。

FU等[37]將兒茶酚原和膠原蛋白混合制備了天然水凝膠，將其應用于糖尿病創面中，發現該水凝膠能夠促進M1型巨噬細胞向M2型轉化，縮短了炎癥期，促進了血管新生，進而促進糖尿病創面的愈合。CHEN等[38]人將絲素蛋白（silk fibroin， SF）與血管內皮生長因子模擬肽KLTWQELYQLKYKGI相結合，形成了一種穩定的多肽水凝膠，通過體內外實驗發現，該多肽水凝膠能夠促進M1型巨噬細胞極化成M2型巨噬細胞，促進血管新生，加速膠原蛋白沉積和角質形成細胞分化，達到創面愈合的目的。QING等[39]在大鼠皮膚缺損模型中發現，二甲雙胍通過調控腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）單向通路抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor protein 3， NLRP3）炎癥小體活化，促進M2巨噬細胞極化，進而促進血管新生，加速創面愈合。

2.2" 陰陽轉化

陰陽轉化，指事物的陰陽屬性，在一定條件下可以向其相反的方向轉化，即屬陽的事物可以轉化為屬陰的事物，屬陰的事物可以轉化為屬陽的事物[40]。

在創面愈合的炎癥期，中性粒細胞在被創面細菌吞噬后，使用中性粒細胞外誘捕網釋放趨化因子和細胞因子對單核細胞進行招募，被募集來的單核細胞分化成M1型巨噬細胞[24]。被激活后的M1型巨噬細胞釋放促炎因子，表達出非常強的促炎作用[18]。另一部分巨噬細胞可以通過IL-6激活非受體型酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase， JAK）/轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路，對IL-10、TGF-β的表達起正向調控作用，并對IL-12起負向調控作用，從而實現屬陽的M1型巨噬細胞轉化為屬陰的M2型巨噬細胞[41]。

當各種刺激因素導致M1型和M2型巨噬細胞的平衡被打破時，M1型巨噬細胞過度激活，不利于創面修復，導致組織的損傷[42]；同時，M1型巨噬細胞無法順利向M2型巨噬細胞轉化，形成慢性炎癥，最終導致慢性難愈性創面的形成[43]。反之，若M1型巨噬細胞過早向M2型巨噬細胞轉化，亦不利于創面愈合[44]。若是M2型巨噬細胞過度表達其作用，致使傷口愈合過度纖維化，出現病理性瘢痕，甚則影響機體生理功能[45]。

AITCHESON等[46]發現，慢性難愈性創面中大量M1型巨噬細胞持續存在，M2型巨噬細胞募集減少，M1型向M2型極化功能障礙，導致創面處于慢性炎癥狀態，難以愈合；且已存在的M2型巨噬細胞暴露在促炎環境中，可誘導M2型再極化為M1型。YU等[47]發現，胰島素可以通過磷脂酰肌醇3-激酶（hosphoinositide 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， AKT）/Ras相關C3肉毒素底物1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1， Rac1）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ， PPAR-γ）信號通路調節M1型巨噬細胞向M2型轉化，從而促進糖尿病創面的愈合。衛寶華等[48]研究發現，當巨噬細胞向M2型轉化時，Yes相關蛋白升高，導致瘢痕疙瘩形成，影響創面愈合。

2.3" 陰陽對立

陰陽的對立制約是指陰陽雙方始終處于矛盾運動之中，在一定的限度內，由于陰陽雙方相互斗爭和相互制約的作用，才能夠使陰陽的任何一方既無太過，也無不及，從而實現事物或現象內部及其相互之間的動態平衡[49]。

在創面愈合的增殖期，巨噬細胞釋放廣泛而復雜的生長因子、細胞因子，調節損傷組織中成纖維細胞的功能，加速成纖維細胞有絲分裂增殖和趨化、遷移至創面[50]。M1型和M2型巨噬細胞在這一過程中發揮著極為重要的作用：M1型巨噬細胞通過分泌IFN-γ、IL-6、前列腺素E2、TNF-α等因子，抑制成纖維細胞增殖、分化；而M2型巨噬細胞則分泌血小板衍生生長因子、巨噬細胞源性生長因子、表皮生長因子等生物活性物質，刺激成纖維細胞向傷口部位遷移、增殖，形成肉芽組織，同時，部分成纖維細胞分化成肌成纖維細胞并產生新的ECM[51]。通過M1型和M2型巨噬細胞的相互斗爭和相互制約，使成纖維細胞的增殖達到一個平衡狀態。

吳惠娟等[52]研究發現，在心肌成纖維細胞的活化過程中，M1型和M2型巨噬細胞仍然具有對立制約的特性：脂多糖誘導下的M1型巨噬細胞上清液能夠抑制心肌成纖維細胞活化，其作用機制可能與抑制血小板衍生生長因子受體β通路有關；而在IL-4誘導下的M2型巨噬細胞上清液能夠促進其活化。

2.4" 陰陽自和

陰陽自和，指陰陽雙方自動維持和自動恢復其協調穩定狀態的能力和趨勢。陰陽自和是陰陽的本性，陰陽自和的機制在于陰陽雙方彼此的交互作用。陰陽雖然屬性相反，但兩者存在互生、互化、互制、互用等關系，在交互作用的變化中相反相成，是維持事物或現象協調發展的內在機制[53]。

在創面愈合的炎癥期，M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞之間的動態平衡至關重要，M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞的轉變，是創面愈合由炎癥期轉向增殖期的必要過程。在這個階段，活化后的M2型巨噬細胞會釋放一系列抗炎因子，對M1型巨噬細胞的促炎功能起拮抗作用，避免由于M1型巨噬細胞過多導致過度炎癥，對組織損傷加重，致使傷口愈合延遲[42]。而在組織重塑期，當損傷部位組織增生不受控制時，M2型巨噬細胞持續活化，導致修復過度產生病理性瘢痕[45]。LI等[54]研究發現，CHRFAM7A基因通過Notch通路可以抑制M2型巨噬細胞的生成、抑制增殖期纖維化、改善增生性瘢痕的形成，從而使M2型巨噬細胞恢復到一個平衡的狀態。

3 調整陰陽指導創面愈合

“圣人之治病也，必知天地陰陽”，陰陽平衡是中醫治病的根本原則[55]。善診者，察色按脈，先別陰陽，實則瀉之，虛則補之，調動全身機能使其陰陽調和[56]。中醫學認為，陰平陽秘為機體最佳狀態。從治療疾病原則來看，就是機體處于一個穩態的環境，正如《傷寒論》58條所言“陰陽自和者，必自愈”[57]。陽盛則陰病，陰盛則陽病，陽盛是指陽超過平衡狀態時的陽，陰盛是指陰超過平衡狀態時的陰，兩者均是以自身為參照對象，而非對方。在中醫陰陽平衡理論指導下，通過調整M1/M2型巨噬細胞，使得創面陰陽平衡，以達到快速愈合的目的。

從局部和整體來看，創面存在兩種平衡，即小平衡與大平衡。從局部看，即創面平衡。創面修復過程中，細胞受到內外界因素刺激，在可耐受的范圍內，通過自我調節恢復創面環境的穩態，從而保持創面的陰陽平衡。創面M1/M2型巨噬細胞失衡主要是由于巨噬細胞功能障礙導致[58]。因此，通過改善巨噬細胞功能能夠有效促進創面愈合。史亮亮[59]發現，二甲雙胍能夠下調炎性因子白細胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）與趨化因子配體2的表達，抑制M1型巨噬細胞的增殖，促進大鼠深Ⅱ度燒傷創面愈合。徐崔博誠等[60]發現，負載Wharton's Jelly衍生的間充質干細胞來源的外泌體水凝膠能夠調節巨噬細胞由M1型巨噬細胞極化為M2型巨噬細胞，進而促進小鼠皮膚創面愈合。

從整體來看，機體整個的陰陽狀態也會影響創面平衡。例如，糖尿病潰瘍本身機體處于一個慢性炎癥狀態，具有抑制和凋亡的特性，可以將其看作陰盛。大平衡影響小平衡，導致創面也處于一個陰陽失衡的狀態。創面細胞無法通過自我調節以達到平衡狀態，需要外界進行干預治療。然而，創面微環境的復雜性決定了多靶點治療可能比單靶點治療更有效。中醫藥具有多靶點、多方位的治療特點，在促進創面愈合方面具有獨特優勢，中醫藥可以恢復創面中M1/M2型巨噬細胞穩態平衡從而達到治療作用。研究表明，芍藥苷為中藥芍藥根的提取物，在糖尿病潰瘍小鼠模型中促進M1型巨噬細胞向M2型轉化，加速糖尿病創面的愈合[61]。HUANG等[62]發現，紫朱軟膏可以通過抑制Notch4通路的表達，促進M2型巨噬細胞極化來緩解炎癥，從而加速糖尿病潰瘍傷口愈合。

陽病治陰，陰病治陽，通過調整傷口陰陽，補其不足，瀉其有余，使得陰陽平衡。因此，針對性地調整創面巨噬細胞極化亞型，使其處于陰陽動態平衡，對促進創面愈合具有重要意義。

4 討論

目前，巨噬細胞極化在創面愈合中的作用日益受到學者的關注，但巨噬細胞調控創面愈合的相關機制尚未完全闡明，需要進一步研究。陰陽平衡理論在指導疾病診療中發揮著重要作用，貫穿創面愈合整個過程，同巨噬細胞極化存在共性，為認識M1/M2型巨噬細胞穩態與創面愈合的相關性提供新思路?；陉庩柣ジ?、轉化、對立、自和等特征，探索巨噬細胞對創面愈合的作用，使得陰陽在微觀（創面局部）和宏觀（人）上達到“平衡”。

綜上所述，在中醫陰陽平衡理論指導下，通過調節M1/M2型巨噬細胞的平衡，使不同表型的巨噬細胞在創面愈合的不同階段發揮獨特和關鍵的作用，實現對創面愈合的多方位、多靶點治療，以期為臨床促進創面愈合提供新思路；同時為中醫促進創面愈合提供新的切入點，豐富陰陽平衡理論的應用范圍，加速中醫理論的現代化進程。

參考文獻

[1] 李邦良， 劉" 蘭， 胡志華. 外科清創聯合VSD治療急性創面的效果觀察[J]. 當代醫學， 2021， 27（29）： 23-25.

[2] 牟" 丹， 張" 艷， 莫如利， 等. 急性創面無干擾傷口愈合的護理研究進展[J]. 護理學雜志， 2023， 38（13）： 112-115.

[3] VINAIK R， ABDULLAHI A， BARAYAN D， et al. NLRP3 inflammasome activity is required for wound healing after burns[J]. Translational Research， 2020， 217： 47-60.

[4] 倪少俊， 王" 成， 方" 鴻， 等. MiR-152-3p調控Notch1/DLL4通路對家兔深Ⅱ度燒傷創面血管生成的影響[J]. 現代生物醫學進展， 2023， 23（3）： 440-447.

[5] 邵書先， 王" 東， 楊關根， 等. 復方沙棘籽油加速大鼠肛周膿腫術后創面修復的作用機制研究[J]. 中國中西醫結合外科雜志， 2023， 29（5）： 667-671.

[6] 張" 帆， 吳立斌， 劉" 磊， 等. 艾灸煙熱效應促進大鼠外傷創面愈合及組織修復的研究[J]. 針刺研究， 2021， 46（7）： 575-579， 585.

[7] 王" 璐， 趙春麗， 李" 興， 等. 白芨膠對皮膚皸裂大鼠血清中白細胞介素表達影響[J]. 科學技術創新， 2019（23）： 11-12.

[8] 雷春明， 單" 瑋. 中醫藥促進慢性創面修復研究進展[J/OL]. 中國中西醫結合雜志，1-7[2024-02-01].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.2787.R.20230510.1213.002.html.

[9] 王一如， 白姣姣. 微環境pH值對慢性創面愈合影響的研究進展[J]. 護理學雜志， 2023， 38（19）： 121-124.

[10] 殷玉蓮， 潘玲婷， 程亦勤， 等. 巨噬細胞促進創面修復中作用的研究進展[J]. 海南醫學院學報， 2019， 25（15）： 1191-1195.

[11] SHAITO A， POSADINO A M， YOUNES N， et al. Potential adverse effects of resveratrol： A literature review[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2020， 21（6）： 2084.

[12] 楊燕玲， 孫湘婷， 黃" 浩， 等. 巨噬細胞調控傷口愈合研究進展[J]. 沈陽藥科大學學報， 2021， 38（3）： 321-327.

[13] 張" 臻， 闕華發. 糖尿病大鼠與正常大鼠在創面愈合不同階段炎癥因子動態變化的差異性研究[J]. 中國中西醫結合外科雜志， 2021， 27（5）： 693-698.

[14] LIU Z J， VELAZQUEZ O C. Hyperoxia， endothelial progenitor cell mobilization， and diabetic wound healing[J]. Antioxidants amp; Redox Signaling， 2008， 10（11）： 1869-1882.

[15] 朱璐璐， 王漢裕， 呂東勇， 等. 基于中醫陰陽學說探討巨噬細胞極化在肝纖維化中的作用[J]. 中醫雜志， 2019， 60（12）： 1025-1029.

[16] 王" 立， 陳玉輝， 徐鴻軒， 等. 巨噬細胞極化對動脈粥樣硬化發生發展的影響[J]. 中國臨床保健雜志， 2022， 25（1）： 136-140.

[17] SICA A， ERRENI M， ALLAVENA P， et al. Macrophage polarization in pathology[J]. Cellular and Molecular Life Sciences， 2015， 72（21）： 4111-4126.

[18] 陳" 成， 張曉容， 胡曉紅， 等. 單核-巨噬細胞的異質性及其對創面愈合的調控研究進展[J]. 免疫學雜志， 2021， 37（2）： 172-178.

[19] 李" 玲， 譚" 洋， 汪" 濤， 等. 熊果酸和坡膜酸通過上調烏頭酸脫羧酶1表達促進巨噬細胞內毒素耐受作用的研究[J]. 湖南中醫藥大學學報， 2022， 42（11）： 1837-1842.

[20] 程一凡， 殷玉蓮， 陳紅風. 調控巨噬細胞極化影響創面愈合的因素及機制分析[J]. 中國免疫學雜志， 2023， 39（7）： 1538-1542.

[21] WANG L X， ZHANG S X， WU H J， et al. M2b macrophage polarization and its roles in diseases[J]. Journal of Leukocyte Biology， 2019， 106（2）： 345-358.

[22] OISHI Y， MANABE I. Macrophages in inflammation， repair and regeneration[J]. International Immunology， 2018， 30（11）： 511-528.

[23] PARISI L， GINI E， BACI D， et al. Macrophage polarization in chronic inflammatory diseases： Killers or builders？[J]. Journal of Immunology Research， 2018， 2018： 8917804.

[24] 張慜晨， 高偉成. 創面愈合過程中巨噬細胞調控機制的研究進展[J]. 組織工程與重建外科雜志， 2019， 15（3）： 204-207.

[25] DIPIETRO L A， WILGUS T A， KOH T J. Macrophages in healing wounds： Paradoxes and paradigms[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2021， 22（2）： 950.

[26] MIYASHITA Y， KURAJI R， ITO H， et al. Wound healing in periodontal disease induces macrophage polarization characterized by different arginine-metabolizing enzymes[J]. Journal of Periodontal Research， 2022， 57（2）： 357-370.

[27] 盧" 燊， 薛" 嬌， 張曉瑩， 等. 從“陰陽”視角辨識惡性腫瘤[J]. 中醫雜志， 2018， 59（21）： 1828-1831.

[28] 徐志鵬， 左國平， 靳建亮. 巨噬細胞異質性及其在炎癥調控中的研究進展[J]. 細胞與分子免疫學雜志， 2015， 31（12）： 1711-1714.

[29] 李新存. 陰陽學說在中醫養生之重要性探討[J]. 光明中醫， 2014， 29（12）： 2487-2489.

[30] 馬燕渝， 李" 婧， 陳梓焜， 等. 基于扶陽思想探討干燥綜合征病機及治法[J]. 中華中醫藥雜志， 2021， 36（7）： 4097-4099.

[31] SPILLER K L， ANFANG R R， SPILLER K J， et al. The role of macrophage phenotype in vascularization of tissue engineering scaffolds[J]. Biomaterials， 2014， 35（15）： 4477-4488.

[32] 史旭鋒， 魏" 冬， 余小平， 等. 血管內皮生長因子介導的血管新生促進創面愈合的研究進展[J]. 中華損傷與修復雜志（電子版）， 2021， 16（6）： 536-538.

[33] 邱坤良， 觀志強， 徐錫金， 等. 巨噬細胞與創傷修復[J]. 創傷外科雜志， 2005， 7（2）： 156-158.

[34] LINGEN M W. Role of leukocytes and endothelial cells in the development of angiogenesis in inflammation and wound healing[J]. Archives of Pathology amp; Laboratory Medicine， 2001， 125（1）： 67-71.

[35] TONNESEN M G， FENG X D， CLARK R A F. Angiogenesis in wound healing[J]. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings， 2000， 5（1）： 40-46.

[36] BEYER S， KOCH M， LEE Y H， et al. An in vitro model of angiogenesis during wound healing provides insights into the complex role of cells and factors in the inflammatory and proliferation phase[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2018， 19（10）： 2913.

[37] FU Y J， SHI Y F， WANG L Y， et al. All-natural immunomodulatory bioadhesive hydrogel promotes angiogenesis and diabetic wound healing by regulating macrophage heterogeneity[J]. Advan?ced Science， 2023， 10（13）： e2206771.

[38] CHEN Z J， WANG L L， GUO C J， et al. Vascularized polypeptide hydrogel modulates macrophage polarization for wound healing[J]. Acta Biomaterialia， 2023， 155： 218-234.

[39] QING L M， FU J F， WU P F， et al. Metformin induces the M2 macrophage polarization to accelerate the wound healing via regulating AMPK/mTOR/NLRP3 inflammasome singling pathway[J]. American Journal of Translational Research， 2019， 11（2）： 655-668.

[40] 溫" 泉， 黎" 暉， 田瑞敏， 等. 細胞之陰陽理論[J]. 中醫雜志， 2014， 55（13）： 1081-1085.

[41] 付小龍， 段" 偉， 蘇崇余， 等. IL-6協同M-CSF體外誘導CD14+單核細胞向M2樣巨噬細胞分化[J]. 免疫學雜志， 2016， 32（12）： 1013-1018.

[42] BOUHLEL M A， DERUDAS B， RIGAMONTI E， et al. PPARγ activation primes human monocytes into alternative M2 macrop?hages with anti-inflammatory properties[J]. Cell Metabolism， 2007， 6（2）： 137-143.

[43] 陳" 佳， 劉青武， 韓旭陽， 等. 回陽生肌湯對RAW264.7巨噬細胞表型極化的影響[J]. 中華中醫藥雜志， 2022， 37（6）： 3503-3509.

[44] DALEY J M， BRANCATO S K， THOMAY A A， et al. The phenotype of murine wound macrophages[J]. Journal of Leukocyte Biology， 2010， 87（1）： 59-67.

[45] 陶紫涵， 王宇翀， 薛春雨. 成纖維細胞與創面微環境信號交流失調導致病理性瘢痕形成的機制[J]. 中國美容整形外科雜志， 2022， 33（3）： 186-187， 197.

[46] AITCHESON S M， FRENTIU F D， HURN S E， et al. Skin wound healing： Normal macrophage function and macrophage dysfunction in diabetic wounds[J]. Molecules， 2021， 26（16）： 4917.

[47] YU T Y， GAO M， YANG P L， et al. Insulin promotes macrophage phenotype transition through PI3K/Akt and PPAR-γ signaling during diabetic wound healing[J]. Journal of Cellular Physiology， 2019， 234（4）： 4217-4231.

[48] 衛寶華， 潘" 鋒， 王琨皓， 等. 巨噬細胞通過Hippo-YAP途徑向M2極化調控瘢痕疙瘩形成[J]. 中國美容整形外科雜志， 2022， 33（6）： 353-357.

[49] 張登本， 孫理軍， 李翠娟. 論《黃帝內經》理論建構的哲學基礎[J]. 中醫藥文化， 2018， 13（6）： 39-45.

[50] WANG J J， WANG Z Y， YAO Y L， et al. The fibroblast growth factor-2 arrests Mycobacterium avium sp. paratuberculosis growth and immunomodulates host response in macrophages[J]. Tuberculosis， 2015， 95（4）： 505-514.

[51] 郭" 敏， 徐" 祥， 黃" 宏. 巨噬細胞在創面愈合中的作用研究進展[J]. 成都醫學院學報， 2010， 5（3）： 223-227.

[52] 吳惠娟， 張盛昔， 楊" 瀟， 等. 巨噬細胞極化對心肌成纖維細胞活化的影響[J]. 天津醫藥， 2020， 48（7）： 611-615， 689.

[53] 張鑫杰， 曹玉舉， 龔曉霞. 仲景陰陽自和思想在股骨頭壞死診療中的指導意義[J]. 光明中醫， 2021， 36（13）： 2135-2138.

[54] LI T Y， CHEN W， ZHANG Q， et al. Human-specific gene CHR?

FAM7A mediates M2 macrophage polarization via the Notch pathway to ameliorate hypertrophic scar formation[J]. Biomedicine amp; Pharmacotherapy， 2020， 131： 110611.

[55] 魯艷輝. 《黃帝內經》敘事醫學文化特征[J]. 中醫藥導報， 2019， 25（10）： 23-26.

[56] 葉培漢， 何清湖， 楊" 磊， 等. 論國醫大師孫光榮臨證10種重要辨證元素的臨床意義[J]. 中醫藥導報， 2019， 25（3）： 24-28.

[57] 王瑋玉， 郭" 瀅， 沈" 影， 等. 從“陰陽平衡觀”探討對卵巢癌炎性微環境的中醫認識[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2021， 27（12）： 237-244.

[58] LI M R， HOU Q， ZHONG L Z， et al. Macrophage related chronic inflammation in non-healing wounds[J]. Frontiers in Immunology， 2021， 12： 681710.

[59] 史亮亮. 二甲雙胍通過調節微環境巨噬細胞和成纖維細胞改善深Ⅱ度燒傷創面愈合質量的機制研究[D]. 南昌： 南昌大學醫學部， 2023.

[60] 徐崔博誠， 徐正保， 余承洋， 等. 負載Wharton's Jelly源間充質干細胞來源外泌體的水凝膠可促進小鼠創面修復[J]. 浙江大學學報（醫學版）， 2023， 52（6）： 766-776.

[61] YANG H， SONG L， SUN B X， et al. Modulation of macrophages by a paeoniflorin-loaded hyaluronic acid-based hydrogel promotes diabetic wound healing[J]. Materials Today Bio， 2021， 12： 100139.

[62] HUANG R Y， HU X M， LI W H， et al. Zizhu ointment accelerates wound-healing of diabetic ulcers through promoting M2 macrophage polarization via downregulating the Notch4 signaling pathway[J]. Computational Intelligence and Neuroscience， 2022， 2022： 5173836.