基于線粒體自噬從“虛氣留滯”理論角度探討青光眼的病機與治療

〔摘要〕 視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGCs）凋亡是青光眼致盲的直接原因，線粒體自噬是RGCs維持線粒體質量的自我保護機制，與青光眼視神經損害密切相關。線粒體自噬對于青光眼具有雙面效應，因此，調節線粒體自噬水平在青光眼領域具有重要的意義。“虛氣留滯”是指病久損耗機體元氣，導致臟腑氣血陰陽虧虛，無力推動氣、血、水的運行，使得痰飲、瘀血等病理產物內生的過程。以“虛氣”之肝脾腎三臟虧虛為本，以“留滯”之血瘀、痰飲為標，是青光眼視神經損傷的關鍵病機。“虛氣留滯”與線粒體自噬存在直接聯系，肝脾腎三臟虧虛可增加RGCs的線粒體自噬，增加不完整的線粒體自噬數量，是促進RGCs凋亡的關鍵因素，而痰瘀有形之邪是導致線粒體自噬無法完整進行的直接原因。立足于“虛氣留滯”理論，中醫治療以扶正祛邪為主，治宜益氣活血利水，以益氣扶正為治本，以活血利水為治標，可將RGCs中的線粒體自噬調整為合適的狀態。線粒體自噬與“虛氣留滯”理論的結合為中醫認識青光眼提供了新的角度，增添了新的觀點。

〔關鍵詞〕 青光眼；虛氣留滯；線粒體自噬；視網膜神經節細胞；視神經；病機

〔中圖分類號〕R276.7" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.03.023

Pathogenesis and treatment of glaucoma based on mitophagy from

\"stagnation of deficient qi\" theory

WU Kai1，2， SHI Jian1，2， LIU Qianhong1，2， CHEN Huimei1，2， TANG Yu1，2， CHEN Xiong1，2， YAO Xiaolei1，2*

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Abstract〕 Retinal ganglion cells （RGCs） apoptosis is a direct cause of blindness in glaucoma. Mitophagy is a self-protective mechanism of RGCs to maintain mitochondrial quality， and is closely related to optic nerve damage in glaucoma. Since mitophagy has a double-sided effect on glaucoma， regulating mitophagy levels is of great significance in the field of glaucoma. “Stagnation of deficient qi” refers to the process in which prolonged illness depletes the body's vital energy， leading to deficiency of qi， blood， yin， and yang in the zang and fu organs. This weakness results in an inability to promote the circulation of qi， blood， and body fluids， giving rise to pathological products such as phlegm retention and blood stasis. The essential pathogenesis of optic nerve damage in glaucoma is the deficiency of the liver， spleen， and kidney due to \"deficient qi\"， while the manifestation is blood stasis and phlegm retention caused by \"stagnation\". There is a direct connection between \"stagnation of deficient qi\" and mitophagy. Deficiency of the three zang organs of liver， spleen， and kidney can increase mitophagy in RGCs， and the increase of incomplete mitophagy is the key factor promoting the apoptosis of RGCs. The direct cause of incomplete mitophagy is the evil of phlegm and blood stasis. Based on the theory of \"stagnation of deficient qi\"， Chinese medicine treats the condition by reinforcing the healthy qi to eliminate pathogenic factors. The treatment principles involve supplementing qi， activating blood circulation， and promoting diuresis. By focusing on supplementing qi to reinforce healthy qi as the root treatment， and activating blood circulation and promoting diuresis as the manifestation treatment， mitochondrial autophagy in RGCs can be adjusted to an appropriate state. The combination of mitophagy and the theory of “stagnation of deficient qi” provides a new perspective and fresh viewpoints for TCM to understand glaucoma.

〔Keywords〕 glaucoma; stagnation of deficient qi; mitophagy; retinal ganglion cells; optic nerve; pathogenesis

青光眼是一類以視神經損害和視野缺損為特征的眼病，是不可逆致盲的主要原因[1]。在全球范圍內，青光眼位居不可逆致盲性眼病首位[2]，嚴重損害視力。因此，青光眼一直以來是眼科研究的熱點。青光眼的視神經損傷并非是一朝一夕所致，多數患者早期無明顯癥狀，當發現視野缺損時，往往病情已經進展了一段時間。以往對于青光眼視神經損傷機制的闡述，常局限于視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGCs）的凋亡，隨著線粒體自噬逐漸被人們了解，RGCs凋亡的具體機制更加清晰。線粒體自噬于2005年首次被提出[3]，是指在各種有害因素刺激下，線粒體發生去極化損傷，損傷的線粒體被特異性包裹進自噬體中，并與溶酶體融合，從而完成損傷線粒體降解的一個完整過程[4]，對于維持和調節RGCs穩態方面起著重要的作用[5]。有學者發現，在青光眼模型小鼠中，線粒體自噬活性明顯增加，RGCs軸突代謝活性反而低下[6]，意味著線粒體自噬對于RGCs凋亡具有促進和抑制的雙重作用。因此，線粒體自噬與青光眼的進展關系密切。

“虛氣留滯”首見于《仁齋直指方·脹滿方論》：“虛者，時脹時減，虛氣留滯，按之則濡，法當以溫藥和之。”脾胃氣虛導致脾胃氣滯的病理過程，這里的“留滯”代表氣滯。王永炎院士根據自己多年的臨床經驗，提出病久損耗機體元氣導致臟腑氣血陰陽虧虛，無力推動流動特性的物質如氣、血、水的運行，使得痰飲、瘀血等病理產物內生，阻滯氣機，是多種慢性疾病的共同病機[7]，這與青光眼“血瘀水停”[8]的病機相嵌合。線粒體自噬可對廢棄的線粒體或蛋白質進行清理，以維持細胞穩態平衡，類似于中醫理論中“精化氣”和“去瘀生新”的過程。有學者認為，“痰濁”“瘀血”是異常積累的蛋白，這與自噬水平的下降導致蛋白無法降解有關[9]，印證了自噬的不足與“血瘀水停”密切相關。本文從線粒體自噬角度出發，通過“虛氣留滯”理論探討青光眼的病機與治療，旨在為青光眼的基礎研究與新藥研發提供借鑒。

1 線粒體自噬與青光眼RGCs損傷的關系

線粒體自噬可通過選擇性地清除細胞內受損線粒體以達到細胞內環境穩態，是有助于維持細胞中線粒體質量的選擇性降解機制[10]。目前，在原發性青光眼患者中發現了確切的線粒體功能紊亂[11-12]，并明確提出線粒體功能紊亂是青光眼RGCs凋亡的直接原因[13-15]。對于哺乳類動物而言，PTEN誘導假定激酶1（PTEN induced putative kinase 1， PINK1）/帕金蛋白（Parkin）介導的線粒體自噬泛素化途徑備受關注，PINK1是具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性的線粒體外膜蛋白，Parkin是具有E3泛素蛋白連接酶活性的蛋白質。在正常條件下，PINK1處于難以檢測的低水平狀態，當線粒體受損或功能障礙時，PINK1聚集于線粒體外膜[16]，特異性地磷酸化線粒體蛋白上的泛素（ubiquitin， Ub）殘基，招募Parkin至線粒體外膜，Parkin的類泛素（ubiquitin-like，Ubl）結構域發生磷酸化后可從自抑制狀態轉變為可以將底物泛素化的完全活性酶[17]，活化的Parkin可將Ub連接在線粒體外膜蛋白或Ub底物上[18]，形成的泛素鏈能夠被RGCs的自噬受體蛋白optineurin識別[19]，下游的微管相關蛋白輕鏈3（microtubule associated protein light chain 3，LC3）與optineurin等受體蛋白結合，使線粒體被自噬小泡包裹形成自噬體，自噬體與溶酶體融合，形成線粒體自噬溶酶體，最終線粒體被降解。詳見圖1。

經由以上途徑，受損的線粒體被清除，避免了線粒體中細胞色素C（cytochrome C，CytC）等有害物質釋放到胞漿中。另一方面，受損線粒體內的物質降解后被細胞循環利用，能起到細胞保護的作用。線粒體自噬對于RGCs具有雙向調節作用，不受調控的線粒體自噬可降低線粒體密度，導致神經元死亡[20]。例如，溶酶體沒有及時降解自噬體，此時線粒體自噬本身使線粒體去極化，通透性增加，線粒體中CytC釋放入胞漿中，從而導致RGCs凋亡[21]。研究表明，天然小分子S3可保護RGCs免受N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）誘導的興奮性毒性，原因是S3上調了RGCs中Parkin、LC3和溶酶體相關膜蛋白1（lysosome-associated membrane protein 1，LAMP1）的表達，增強了Parkin介導的線粒體自噬通路[22]。另有研究發現，一種廣譜去泛素酶抑制劑PR-619，可提高細胞中B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Parkin、optinurin、LAMP1蛋白水平和LC3-Ⅱ/Ⅰ比值，促進Parkin介導的線粒體自噬，以保護RGCs對抗谷氨酸興奮毒性[23]。以上皆表明，調節線粒體自噬可保護RGCs。然而，在視神經萎縮小鼠模型中發現，過度的線粒體自噬會對神經元結構產生有害的影響，線粒體被過度清除，影響神經細胞軸突和突觸功能，進而導致神經退行性病變[24]。線粒體自噬過量啟動可能導致其過程無法完整進行，自噬體未能被及時降解，隨后過度堆積的自噬體會對神經細胞產生毒性[25]。有學者將自噬抑制劑用于受利伯氏遺傳性視神經病變影響的成纖維細胞，發現細胞凋亡程度顯著受限[26]。所以，線粒體自噬是一把雙刃劍，完整的線粒體自噬可以保護RGCs，不完整的線粒體自噬可能會促進RGCs的凋亡。

2 “虛氣留滯”與青光眼線粒體自噬的聯系

青光眼歸屬于中醫學“五風內障”的范疇，其特點之一是隨著病情的遷延日久，視野逐漸變窄。病久導致肝脾腎三臟虧虛，目中玄府閉塞，神水瘀積。又因手術是青光眼的主流治療手段，根據手術后的臨床表現，術后的病理機制離不開氣虛血瘀，因此，歸納青光眼的病情屬于虛實夾雜。脾氣虧虛，難以運化水谷精微，致使痰飲內生，氣虛無力推動血液運行，使得瘀血內生，痰飲、瘀血流竄于目中脈絡，導致氣機郁滯，阻滯目中玄府，使得神水運行不暢而滯留于目，神光泯滅。正如《蘭室密藏·眼耳鼻門》載：“夫五臟六腑之精氣，皆稟受于脾，上貫于目，脾者諸陰之首，目者血脈之宗也，故脾虛則五臟之精氣皆失所司，不能歸明于目也。”《素問·五臟生成篇》曰：“肝受血而能視。”肝腎虧虛，目失濡養，神水不通，血阻脈絡，無法上榮于目，目不能視。在此，肝脾腎三臟虧虛可歸納為“虛氣”，痰飲、瘀血可歸納為“留滯”。“虛氣”與“留滯”結合，最終導致了青光眼的進展。

2.1" “虛氣”與線粒體自噬

正常情況下，肝氣條達，脾腎之氣充足。脾氣運化水谷精微，肝氣升動，助脾氣將水谷精微向上輸布于頭面，濡養雙目。腎主臟腑氣化，推動全身臟腑之氣的升降出入，調控形體官竅之功能。病理情況下，五臟之氣虧虛，氣機運行無力，四肢懈墮乏力。而線粒體是機體能量代謝的重要場所，若線粒體功能受損，生成的能量將不足以支撐機體的各項生命活動。因此，氣虛之體可能存在相應的線粒體功能紊亂。有研究發現，脾虛大鼠胃竇組織中存在明顯的線粒體結構紊亂，LC3-Ⅱ蛋白表達和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值降低，p62 mRNA與蛋白水平上升，自噬體形成受限，自噬功能障礙[27]。另有學者發現，脾氣虛大鼠股四頭肌細胞中線粒體變小，排列松散，吞噬泡發育和自噬體形成降低[28]。以上皆提示，“虛氣”與線粒體自噬程度下降存在著直接的聯系。線粒體相當于細胞的“動力工廠”，是機體維持生命活動所需的能量來源，其功能類似于氣的推動作用，線粒體自噬是細胞清除功能異常或結構受損線粒體的手段，有利于維持細胞的穩態，類似于氣的調控作用。當機體處于氣虛狀態時，無力抵御外邪入侵，被迫處于病理狀態，線粒體自噬激活增加，但此時氣的推動與調控作用出現不平衡，使得部分線粒體自噬的過程不能完整進行，自噬體不能被溶酶體充分降解而產生堆積，促使RGCs凋亡。除此之外，心氣虛無力推動血液運行，脾氣虛無力運化水谷精微，肺氣、腎氣虧虛使得機體水道不通，形成瘀血、痰飲等病理產物，痰飲、瘀血皆為異常積累的蛋白，此情況與線粒體自噬無法完成全部過程而造成異常蛋白積累的情況相似。綜上所述，“虛氣”可能使機體線粒體自噬增加，同時部分線粒體自噬過程不能完整進行，導致細胞內病理產物積累，不利于RGCs的正常存活。

2.2" “留滯”與線粒體自噬

根據青光眼“血瘀水停”[8]的病機，可知青光眼患者有形的病理產物主要為瘀血、痰飲，主要責之于肝脾腎。一般情況下，脾依賴腎氣蒸化及腎陽的溫煦推動以運化谷食、水飲，肝氣的推動作用將其傳輸到全身各臟腑，肝脾腎三臟相互協調，共同主司津液代謝的協調平衡。脾腎虧虛，肝失條達，則津液代謝失常，留滯于體內形成痰瘀，這與線粒體自噬不能完整進行而導致的有害物質堆積類似。痰瘀有形之邪累積于體內，會持續增加線粒體自噬的激活以應對應激，而溶酶體降解自噬體的速度低于線粒體自噬增加的速度，導致細胞內有更多的異常蛋白積累，促進細胞凋亡，使得痰瘀等有形之邪繼續增加，形成惡性循環，詳見圖2。由此看來，“留滯”是線粒體自噬不能完整進行的直接原因。其病機主要表現在以下兩個方面：（1）線粒體自噬完整進行需要氣有足夠的推動作用，痰瘀等有形之邪阻滯之時，機體會推動清除有形之邪，這類似于線粒體受損推動線粒體自噬的發生，但痰瘀等病理產物能耗傷人體正氣，肝脾腎消除痰瘀的同時亦需耗費人體正氣，隨著病程的遷延日久，機體清除痰瘀所耗費的正氣越多，肝脾腎虧虛更甚，目竅失養，痰瘀等病理產物持續增加，持續消耗人體正氣，形成惡性循環，這與上文提到的線粒體自噬的惡性循環類似；（2）當痰瘀等有形之邪累積到一定程度時，血不載氣，導致肝氣郁滯，肝邪乘脾，木氣克土，使得脾氣虛弱，而此時機體處于過度應激狀態，會引起線粒體自噬的過度激活，大量耗氣，氣的推動作用減弱，無法推動線粒體自噬的完整過程，導致細胞凋亡，引起神經細胞退行性病變。

綜上所述，青光眼后期為本虛標實之證。本虛主要為肝脾腎虧虛，可歸納為“虛氣”；標實主要為痰飲、瘀血等病理產物阻滯，可歸納為“留滯”。“虛氣”與“留滯”皆可通過影響線粒體自噬來促進神經細胞的凋亡，導致青光眼病情的進展。

3 中醫藥通過調節線粒體自噬干預青光眼

青光眼為本虛標實、虛實夾雜之證，以血瘀水停為標，以肝、脾、腎虧虛為本，治宜扶正祛邪，以健脾益氣、補益肝腎治其本，以活血化瘀、利水明目治其標。青光眼的最終治療目標是保護視神經，中醫藥憑借毒副作用小、醫藥寶庫龐大等特點，越來越受到臨床醫生的青睞。中醫藥保護視神經方法多樣，包含內治法和外治法，其療效皆取得一定的進展，但目前仍存在一些問題：關于中醫藥對青光眼視神經損傷的研究，大部分都在論證中醫藥是否有效，缺乏中醫藥干預途徑的進一步研究，即使有也不深入、不成系統，且關于中藥單體、中藥提取物對于RGCs線粒體自噬的干預更是鮮有報道，中藥復方干預RGCs中線粒體自噬的途徑已有研究證明，如青光安。

青光安具有益氣活血利水之功，可達到扶正祛邪之目的，其保護視神經的機制涉及調節視神經組織中線粒體自噬的水平[29]。目前，關于青光安與線粒體自噬的研究主要涉及PINK1/Parkin介導的途徑，青光安通過上調Parkin和Bcl-2的表達水平，抑制optineurin、LAMP1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達，含藥血清亦能夠降低神經細胞中LAMP1的表達及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，從而抑制線粒體自噬，減少自噬體的堆積，將RGCs的線粒體自噬向有益的方向調控[30-31]。

4 結語

青光眼主要以視神經損害為主要病理改變，而視神經損害與線粒體自噬關系密切。本文將線粒體自噬與“虛氣留滯”理論結合探討了青光眼的病機，拓展了青光眼的中西醫結合理論。青光眼后期為本虛標實之證，其基本病機可歸納為“虛氣留滯”，“虛氣”可歸納為肝脾腎虧虛，為發病之本，“留滯”主要為痰飲、瘀血，為發病之標。“虛氣”與“留滯”互相影響，最終促成青光眼的進展。具體表現為臟氣虧虛，氣不行血，津液失布，氣機郁滯，阻塞目中玄府，使得痰飲、瘀血內生。“留滯”逐漸增多，清除難度逐漸增加，其滯留時間延長，進一步損耗人體正氣，“虛氣”程度加重，加快青光眼的進展。根據以上青光眼的病機，本課題組認為，治療多扶正與祛邪兼顧，主要以益氣活血利水為法。目前，基于線粒體自噬治療青光眼的中藥復方有青光安，其主要機制為抑制不完整的線粒體自噬，減少自噬體的堆積，將線粒體自噬向有益的方向調控。

中醫藥減緩青光眼視神經損害療效確切，具有標本兼顧、毒副作用小等優勢，但仍存在一定的發展空間，未來可向以下幾個方面發展：（1）基于線粒體自噬減緩青光眼視神經損害的單味中藥、中藥復方以及中藥化學成分的研究甚少，并且研究主要集中在PINK1/Parkin通路，可以開展關于單味中藥或中藥化學成分在此方面的機制研究，并拓展到其他通路；（2）關于中醫藥防治青光眼的治療方式多為內服法，隨著納米材料的崛起，是否可以研制納米緩釋藥膜等材料，將藥物直達病所，值得探索；（3）線粒體自噬對于青光眼具有雙面效應，其負面效應主要歸咎于線粒體自噬不能完整進行，是否存在某種藥物或方法可雙向調節線粒體自噬的完整過程尚不明確，導致線粒體自噬不能完整進行的原因亦不清晰，未來可開展此方面的研究。

綜上所述，線粒體自噬與“虛氣留滯”理論有著密切的聯系，二者的結合有助于為中西醫結合保護視神經提供強有力的理論依據，有利于拓展青光眼的治療思路和發揮中醫藥保護視神經的特色。

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