生發止癢膏治療雄激素性脫發的臨床研究

〔摘要〕 目的 探討生發止癢膏治療雄激素性脫發（androgenic alopecia， AGA）的臨床療效及對血清白細胞介素-12（interleukin-12， IL-12）、白細胞介素-33（interleukin-33， IL-33）和干擾素-γ（interferon-γ， IFN-γ）表達的影響。方法 選取2022年8月至2023年5月于寧鄉市中醫醫院皮膚科門診就診的60例AGA患者，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組予以外用復方酮康唑發用洗劑治療，觀察組予以外用生發止癢膏治療，每2天使用1次，療程共24周。拍攝標準化臨床照片，記錄醫生主觀評分及頭皮油脂評分；使用毛發鏡圖像分析系統評估頭發密度和頭發直徑；采用ELISA法測定血清中IL-12、IL-33和IFN-γ表達水平；檢測頭皮環境中馬拉色菌及血常規、尿常規、肝腎功能。結果 在治療12、24周后，觀察組醫生主觀評分均高于對照組（Plt;0.05），而24周后頭皮油脂評分較對照組顯著下降（Plt;0.05）；治療18、24周后，觀察組頭發直徑明顯大于對照組（Plt;0.05），但頭發密度在各時間點差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。與對照組相比，觀察組治療后血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平均降低（Plt;0.05），頭皮馬拉色菌陽性率降低（Plt;0.05）。兩組患者治療前后血常規、尿常規和肝腎功能各項指標均無明顯異常。結論 生發止癢膏臨床治療AGA療效良好，安全性高，其作用機制可能是減輕頭皮炎癥反應和減少馬拉色菌，從而緩解脫發、促進毛發再生，值得進一步推廣運用。

〔關鍵詞〕 生發止癢膏；雄激素性脫發；白細胞介素；干擾素-γ；馬拉色菌

〔中圖分類號〕R242" " " " "〔文獻標志碼〕B" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.03.018

Clinical efficacy of Shengfa Zhiyang Ointment in androgenic alopecia

YU Zhaohui， HE Jie*， ZOU Haiyan， ZHOU Ning， ZHANG Du， HU Peng， ZHANG Guohui， DAI Jiao

Ningxiang Hospital of Chinese Medicine， Ningxiang， Hunan 410600， China

〔Abstract〕 Objective To investigate the clinical efficacy of Shengfa Zhiyang Ointment （SFZYO） in androgenic alopecia （AGA） and its effects on the expressions of serum interleukin-12 （IL-12）， interleukin-33 （IL-33）， and interferon-γ （IFN-γ）. Methods Sixty AGA patients who attended the outpatient clinic of the dermatology department in Ningxiang Hospital of Chinese Medicine from August 2022 to May 2023 were selected and randomly divided into control group and observation group， with 30 cases in each group. The control group was treated with topical compound ketoconazole hair lotion， and the observation group with topical SFZYO. The treatment in each group was administered once every two days， for a total of 24 weeks. Standardized clinical photographs was taken， the subjective scores and the scalp oil scores were recorded; hair density and hair diameter were evaluated using the trichoscopic image analysis system; serum expression levels of IL-12， IL-33， and IFN-γ were measured by ELISA; Malassezia was detected in the scalp environment; routine examinations of blood and urine as well as liver and kidney function tests were carried out. Results After 12 and 24 weeks of treatment， the subjective scores by doctors in the observation group were higher than those in the control group （Plt;0.05）， while the scalp oil scores by patients decreased significantly after 24 weeks compared with those of the control group （Plt;0.05）; after 18 and 24 weeks of treatment， the hair diameter in the observation group was significantly larger than that in the control group （Plt;0.05）， but the differences in hair density between the two groups at all time points were not statistically significant （Pgt;0.05）. Compared with the control group， serum IL-12， IL-33， and IFN-γ levels were significantly reduced in the observation group after treatment （Plt;0.05）， and the positive rate of scalp Malassezia was lower （Plt;0.05）. There were no obvious abnormalities in the indicators of blood routine， urine routine and liver and kidney functions before and after treatment in both groups. Conclusion SFZYO has good efficacy and high safety in the clinical treatment of AGA. Its mechanism of action may be reducing the inflammatory response of the scalp and decreasing Malassezia， so as to alleviate the alopecia and promote hair regrowth， which is worthy of further popularization and application.

〔Keywords〕 Shengfa Zhiyang Ointment; androgenic alopecia; interleukin; interferon-γ; Malassezia

雄激素性脫發（androgenic alopecia， AGA）是一種皮膚科常見的難治性非瘢痕性脫發疾病，其特征在于毛發密度進行性下降，毛囊逐漸微小化[1]。臨床癥狀通常表現為頭部皮脂溢出、頭屑增多、毛發干枯、瘙癢等。AGA的脫發形式存在性別差異：男性AGA的特點表現為前額發際線后移形成特征性的“M”形以及頭頂處頭發變薄；女性則出現彌漫性脫發，但發際線一般不會后移。隨著社會的迅速發展和人們生活方式的改變，AGA發病群體呈低齡化趨勢，近年來出現了較多兒童患此病的相關報道[2]。藥物治療方面主要包括口服非那雄胺片和外用米諾地爾搽劑，但存在患者依從性差、停藥易復發等不足，且容易出現皮膚過敏反應、男性性功能障礙等毒副作用[3]。因此，AGA的防治形勢十分嚴峻。中醫藥治療AGA具有安全性高、療效佳等獨特優勢，尤其是中醫外治可使藥物直達病所。故本研究旨在探討中藥復方制劑生發止癢膏治療AGA的臨床療效及其對血清白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、白細胞介素-33（interleukin-33，IL-33）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）表達的影響，以期為中醫藥治療AGA提供科學的臨床依據。

1 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2022年8月至2023年5月于寧鄉市中醫醫院皮膚科門診就診的AGA患者60例，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組30例。根據樣本量計算公式：n=（Zα+Zβ）2×2σ2/δ2，設定α=0.05，β=0.2，采用雙側檢驗，Z=1.96，Z=1.28。本研究通過前期臨床觀察，治療后醫生主觀評分兩組合并標準差為1.27，擬取σ=1.27，兩組均數差值δ代表觀察組與對照組差值，擬取δ=1.1。觀察組與對照組按1∶1的比例，同時考慮脫落、中止等可能，最終確定每組樣本量為30例，兩組共60例。納入患者中，對照組男性15例，女性15例；年齡24～59（41.47±9.09）歲；病程1～15（7.70±4.15）年；基本型和特定型（basic and specific classification，BASP）分級輕度18例，中度12例。觀察組中男性17例，女性13例；年齡24～57（43.13±8.01）歲；病程1～14（7.23±3.42）年；BASP分級輕度20例，中度10例。兩組患者的性別、年齡、病程、BASP分級等一般資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究方案經寧鄉市中醫醫院倫理委員會批準，倫理審查號：2021-013-01。

1.2" 診斷標準

參照《中國雄激素性禿發診療指南》[4]中對AGA的診斷標準。男性AGA患者早期表現為前額部和雙側鬢角的發際線后移，或枕頂部頭發進行性脫發，最終使頭皮外露；女性AGA患者表現為頭頂部毛發進行性減少和變細，少部分表現為彌漫性頭發變稀，發際線不后移。

1.3" 納入標準

（1）年齡16～60歲；（2）符合《中國雄激素性禿發診療指南》[4]中AGA的診斷標準；（3）根據BASP分級法[4]，男性雄激素脫發程度≤M2/C2/F2/V2級，女性≤F2級。

1.4" 排除標準

（1）對生發止癢膏嚴重過敏者；（2）1個月內接受過AGA局部或系統治療者；（3）嚴重心、肝、腎疾病及精神病患者；（4）妊娠期婦女；（5）不能堅持隨訪用藥或不簽署知情同意書者。

1.5" 剔除標準

（1）用藥過程中產生嚴重不良反應；（2）未能按規定用藥超過2周；（3）試驗期間合并使用影響毛發生長的口服或外用藥物；（4）研究者認為患者有必要終止本項研究。

1.6" 脫落標準

（1）依從性差，不能按要求完成所有記錄內容者；（2）入組后沒有完成規定觀察周期者；（3）自行要求退出試驗者；（4）各種原因失去隨訪者。

1.7" 治療方法

1.7.1" 對照組" 予以復方酮康唑發用洗劑（廣東泰恩康制藥廠有限公司，批號：202210111，國藥準字：H20073802，規格：50 mL/瓶），每兩天使用1次，5 mL/次，藥物停留頭皮時間每次不少于5 min。

1.7.2" 觀察組" 予以生發止癢膏（來源于寧鄉市中醫醫院制劑科，批號：20221109），每兩天使用1次，5 g/次，藥物停留頭皮時間每次不少于5 min。制備工藝：將處方中中藥飲片紅豆杉（枝葉）1份、松針（馬尾松）1份、側柏葉1份、薄荷1份、香茅草1份加入蒸餾水煎煮2次，過濾后合并濾液，濃縮成稠膏（相對密度約為1.2），再加入適量甘油、乳化劑等充分混勻，適當濃縮后收取，待冷卻至適宜溫度后進行分裝，制得成品。

1.7.3" 療程" 兩組均連續治療24周，每6周復診1次。

1.8" 觀察指標

1.8.1" 醫生主觀評分" 使用高分辨率數碼相機于復診時進行拍照，每次拍攝角度、部位要求前后一致，分別于治療12、24周后，由醫生（不參與此研究者）進行整體評分，評分標準如下：明顯改善（3分），中度改善（2分），輕度改善（1分），無變化（0分），輕度加重（-1分），中度加重（-2分），明顯加重（-3分）[5]。

1.8.2" 頭皮油脂評分" 分別于治療前和治療24周后，患者自行對其受試區域頭皮油脂進行評分，評分標準如下：無（0分），洗頭后2 d油膩（1分），洗頭后1 d油膩（2分），洗頭當天油膩（3分）[6]。

1.8.3" 頭發密度和頭發直徑" 分別于治療前及治療6、12、18、24周后，用毛發鏡圖像分析系統在患者同一檢測部位測算頭發密度和頭發直徑，分別測3次，取平均值。

1.8.4" 血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平" 分別于治療前、治療24周后，采用ELISA法檢測血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平。

1.8.5" 頭皮環境" 分別于治療前和治療24周后，對頭皮進行取材檢測馬拉色菌，統計各組馬拉色菌陰性與陽性例數。陽性率=陽性例數/總例數×100%。

1.8.6" 血常規、尿常規及肝腎功能" 于治療前和治療24周后，進行血常規、尿常規和肝腎功能檢測，以評價其安全性。

1.9" 統計學分析

采用SPSS 28.0統計軟件進行數據統計分析。兩組年齡、病程等計量資料經正態性檢驗后均符合正態分布，采用“x±s”表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；性別及BASP分級采用卡方檢驗；兩組醫生主觀評分、頭皮油脂評分、頭發密度、頭發直徑和血清IL-12、IL-33及IFN-γ水平等計量資料不符合正態分布，采用中位數及四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗；頭皮環境等計數資料以“例（%）”表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1" 兩組患者醫生主觀評分比較

與治療12周后相比，兩組患者治療24周后的醫生主觀評分均提高（Plt;0.001）；治療12、24周后，觀察組評分均高于對照組（Plt;0.05）。詳見表1。

2.2" 兩組患者頭皮油脂評分比較

治療前，兩組患者頭皮油脂評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療24周后，兩組患者頭皮油脂評分均較治療前降低（Plt;0.001），且觀察組評分低于對照組（Plt;0.05）。詳見表2。

2.3" 兩組患者頭發密度比較

治療前，兩組患者頭發密度比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療24周后，兩組患者頭發密度均較治療前明顯增加（Plt;0.05），且觀察組高于對照組（Plt;0.05）。詳見表3。

2.4" 兩組患者頭發直徑比較

與治療前比較，治療24周后對照組的頭發直徑減小（Plt;0.05），治療18、24周后觀察組的頭發直徑增加（Plt;0.05）。與治療6周后比較，治療18、24周后對照組頭發直徑減小（Plt;0.05）。治療18、24周后，觀察組頭發直徑大于對照組（Plt;0.05）。詳見表4。

2.5" 兩組患者血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平比較

治療前，兩組患者血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平均降低（Plt;0.05），且觀察組血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平均低于對照組（Plt;0.05）。詳見表5。

2.6" 兩組患者頭皮環境比較

治療前，兩組患者頭皮馬拉色菌陽性率比較，差異均無統計學意義（Plt;0.05）。治療后，兩組患者頭皮馬拉色菌陽性率均較治療前降低（Plt;0.05），且觀察組低于對照組（Plt;0.001）。詳見表6。

2.7" 安全性評價

治療期間，兩組患者均未出現藥物不良反應，血常規、尿常規和肝腎功能各項指標均無明顯異常。

2.8" 頭發生長情況肉眼觀察及毛發鏡結果

治療前，患者頭頂部毛發稀疏，經治療后毛發逐漸增多變密；毛發鏡下顯示，治療前患者毛發直徑粗細不一，可見較多變細毛發，治療后毛干直徑增粗，新生毛發較多。詳見圖1—3。

3 討論

流行病學調查顯示，中國男性AGA發病率為21.3%，女性發病率為6.0%[7]。此外，一項對上海地區AGA患病人群生活質量與心理健康狀況的研究發現，2.0%和12.6%的患者有焦慮、抑郁傾向，其中80%的患者認為AGA造成生活質量下降，且抑郁等級與脫發等級呈正比[8]。

AGA的確切發病機制仍有待進一步闡明，研究發現，本病可由多種基因和環境因素相互作用引起[1]。目前，認為AGA的發生發展可能與遺傳易感性、內分泌因素等密切相關。血液循環中的雄激素、Ⅱ型5α-還原酶水平升高，導致頭頂部毛囊萎縮，終末期毛囊逐漸轉變為毳毛毛囊，最后消失[9]。近年來的研究顯示，持續的微小毛囊炎癥和頭皮微生物菌群也被認為是AGA的共同致病因素[1，10]。

研究表明，AGA患者禿發部位的頭皮病檢提示炎癥浸潤，表明炎癥反應也參與AGA的發生和發展。炎癥介質的釋放（如IL-6、IL-33）能改變毛囊的免疫環境，逐漸影響毛發正常的生長周期，誘導毛囊提前進入退行期[11]。IL-12是一種促炎細胞因子，可誘導T淋巴細胞和自然殺傷細胞產生IFN-γ[12]。IL-33作為一種關鍵的免疫調節劑，在過敏性、感染性和慢性炎癥性疾病中發揮重要作用[13]。國外研究證實，IL-33可增強IL-12介導的Th1細胞極化以及CD4+T細胞中IFN-γ的表達[14]。因此，AGA可能是一種不局限于毛囊的全身性炎癥性疾病，T淋巴細胞因子穩態失衡或許在AGA病情進展過程中扮演重要角色。

本研究還檢測了兩組患者治療前后的頭皮馬拉色菌，馬拉色菌屬是嗜脂性條件致病真菌，皮脂溢出增多可引起馬拉色菌大量繁殖，發生皮膚炎癥，導致雄激素性脫發[10，15]。有研究提出，馬拉色菌通過激活炎癥小體、模式識別受體和核因子κB等多個免疫途徑催化水解游離脂肪酸，從而激活免疫系統，釋放不飽和脂肪酸，破壞頭皮角質層的屏障功能，阻滯藥物發揮作用[16]。酮康唑作為一種咪唑類抗真菌藥物，通過抑制細胞色素P450 14α-去甲基化酶發揮作用，還可降低二氫睪酮活性，達到治療AGA的目的[17]。

中醫學認為，AGA屬于“蛀發癬”“發蛀脫發”等范疇，其病因病機主要圍繞氣血失常和肝腎不足[18]。近年來，中醫藥以其獨特的診療思路和豐富的治療體系為探索AGA相關治療策略提供了重要的方向。

生發止癢膏是本院研發的一種以天然中藥材為原料，經過特殊工藝煉制而成的軟膏制劑，其性能穩定、操作方便、易于清洗，已廣泛應用于臨床多年，并取得了良好的療效。生發止癢膏由紅豆杉（枝葉）、松針（馬尾松）、側柏葉、薄荷、香茅草5味中藥組成。其中，紅豆杉以枝葉入藥，可參與控制頭皮炎癥，有效減輕脫發癥狀[19]。松針最早記載于《名醫別錄·上品》：“味苦，溫……生毛發，安五臟”，具有祛風燥濕、殺蟲止癢等功效[20]。側柏葉是臨床中治療脫發的常用中藥，《本草綱目·第四卷須發》謂其“浸油，生發。燒汁，黑發。和豬脂，沐發長黑”，具有生發烏發、涼血止血的作用[21]。薄荷味辛，性涼，具有疏散風熱、清利頭目、疏肝行氣等功效[22]。香茅草味甘、辛，性溫，有疏風通絡等功效[23]。因此，生發止癢膏諸藥相合可起祛風燥濕、殺蟲止癢、生發烏發之效，臨床治療AGA能達到緩解頭皮炎癥，促進毛發再生的目的。

本研究結果顯示，觀察組在治療12、24周后，醫生主觀評分均高于對照組，而頭皮油脂評分較對照組顯著下降；毛發鏡圖像分析系統顯示，治療結束后觀察組頭發密度和頭發直徑均較治療前明顯增加。從實驗室指標來看，治療后與對照組相比，觀察組血清IL-12、IL-33和IFN-γ水平均顯著降低；治療后觀察組頭皮環境改善程度較對照組更高；安全性評價結果表明兩組患者經治療后，血常規、尿常規和肝腎功能各項指標均無明顯異常。

綜上所述，生發止癢膏可減輕頭皮炎癥反應、減少馬拉色菌，從而有效抑制AGA的進展，且安全性高，具有良好的臨床應用價值。

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