網絡藥理學與分子對接研究黃芪治療阿爾茲海默病的作用機制

文章編號：1671-3559（2024）02-0194-09DOI：10.13349/j.cnki.jdxbn.20240015.001

摘要： 為了研究黃芪中活性成分治療阿爾茲海默病的作用機制，采用網絡藥理學與分子對接模擬方法，利用相關數據庫確定疾病靶點，構建靶點相互作用和藥物-成分-靶蛋白-疾病網絡，在DAVID數據庫進行基因本體富集分析和京都基因與基因組百科全書數據庫通路富集分析，并對靶點進行分子對接模擬驗證。結果表明：篩選到20種黃芪抗阿爾茲海默病的活性成分，其中槲皮素、 山奈酚、 異鼠李素、 刺芒柄花素、 7-O-甲基-異微凸劍葉莎醇為關鍵成分；篩選出118個交集靶點，含6個關鍵靶點，各靶點富集于炎癥反應細胞凋亡等生物過程；分析得到180條信號通路，作用機制主要與TNF、 PI3K-Akt、 IL-17等通路相關。

關鍵詞： 網絡藥理學； 分子對接； 黃芪； 阿爾茲海默病； 作用機制

中圖分類號： R96

文獻標志碼： A

開放科學識別碼（OSID碼）：

Mechanism of Astragalus propinquus S. Against Alzheimer’s Disease

Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

WU Wenqian， ZHANG Wentao， YUAN Xiaoxiao， WU Zhijun ， WANG Yatao， LI Yumei

（School of Biological Science and Technology， University of Jinan， Jinan 250022， Shandong， China）

Abstract： To study the action mechanism of active components in Astragalus propinquus S. in treatment of Alzheimer’s disease， methods of network pharmacology and molecular docking simulation were used to identify disease targets using relevant databases， construct target interaction and the drug-ingredient-target protein-disease network， and then conduct enrichment analysis of gene ontology（GO）and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） pathway in DAVID database， and the target sites were verified by molecular docking simulation. The results show that 20 active components of Astragalus propinquus S. against Alzheimer’s disease are screened， among which quercetin， kaempferol， isorhamnetin， formononetin and 7-O-methylisomucronulatol are the key components. A total of 118 intersection targets are screened， including six key targets， which are enriched in biological processes such as inflammatory response cell apoptosis. A total of 180 signaling pathways are obtained， and the action mechanism is mainly related to TNF， PI3K-Akt， IL-17 and other pathways.

Keywords： network pharmacology; molecular docking; Astragalus propinquus S.; Alzheimer’s disease; action mechanism

阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）是國際上普遍存在的神經退行性疾病之一。隨著人口老年化的推進，AD發病率逐年升高，嚴重危害中老年人的健康，給社會、 家庭造成了沉重的負擔。流行病

收稿日期： 2022-12-05""""""""" 網絡首發時間：2024-01-16T15：33：40

基金項目： 國家自然科學基金山東省聯合基金重點項目（U1806222）

第一作者簡介： 武文倩（1998—），女，河北邯鄲人，碩士研究生，研究方向為微生物生化藥學。E-mail： 202221201437@stu.ujn.edu.cn。

通信作者簡介： 李玉梅（1980—），女，山東濟南人。副教授，博士，研究方向為微生物生化藥學。E-mail： mls_liym@ujn.edu.cn。

網絡首發地址： https：//link.cnki.net/urlid/37.1378.N.20240115.1753.002

學調查研究預測，我國AD患病人數到2030年將超過2 000萬，到2050年后AD患者數預計每10 a將增加500萬，且80歲以上患病人群占比接近總患病人數的50%［1］。目前，AD的發病機制仍然不清楚，相關學說錯綜復雜，雖然取得了一些進展，但仍然缺乏特效治療［2］。臨床治療AD使用的藥物，如多奈哌齊、 美金剛等，都是以改善癥狀為主，不能減輕病理變化，延緩或終止疾病進展［3］。

黃芪（Astragalus propinquus S.），豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，是常用的滋補中藥材，2018 年入選藥食同源物質目錄并進行全國推廣［4］。黃芪味甘，性微溫，歸肺、 脾經，含有多種活性成分，如黃芪黃酮、 黃芪多糖類、 黃芪甲苷等。現代藥理研究表明，黃芪具有調節血糖水平、 抑制炎癥、 保護肝臟和增強免疫力等多種作用。中醫上認為腎精虧虛是AD的基本特征。古人在運用中草藥治療AD或老年癡呆癥的實踐中積累了大量經驗，其中補腎法廣泛用于AD防治，而黃芪在各方劑中作為補虛、 補氣藥，用藥頻次居于AD用藥前10位［5］，因此，對黃芪有效成分及作用機制進行探討，可以為治療AD提供理論依據。

網絡藥理學是基于生物信息學、 計算機科學和藥理學等多學科、 多領域的綜合研究方法，通過構建藥物-靶點-疾病網絡，探索網絡中節點與疾病的交互關系，從而揭示節點作用于疾病的機制。中藥中含有多種活性成分，可以與疾病的多種靶點產生藥效［6］。基于此，本文中采用網絡藥理學和分子對接的方法，對黃芪的有效成分、 疾病涉及靶點進行預測及分析，試圖從分子水平探究黃芪治療AD的作用機制，為深入開展實驗研究、 AD相關新藥開發以及臨床運用提供理論指導。

1" 材料及方法

1.1" 活性成分及靶點篩選

在中藥系統藥理學數據庫與分析平臺TCMSP（http：//tcmspw.com）檢索中藥黃芪相關化學成分，條件設置為口服利用度（OB）大于或等于30%及類藥性（DL）大于或等于0.18進行篩選， 每種有效化學成分對應著若干個靶點， 采用Uniprot數據庫（http：//www.uniprot.org）， 選擇“Popular organisms（流行生物）”為“Human（人）”， 將獲得的黃芪有效成分對應的蛋白名轉換為標準基因靶點名稱。

1.2" 阿爾茲海默病靶點搜集

在DisGeNET人類疾病疾病基因庫和Genegards人類基因庫， 輸入“Alzheimer’s disease”為搜索關鍵詞， 檢索出AD（疾病）涉及的靶點， 整合疾病靶點的目標集， 剔除共同的靶點， 得到AD（疾病）相關靶點。

1.3" 黃芪（中藥）-活性成分-靶點-AD（疾病）網絡構建

將黃芪成分作用靶點和AD相關靶點繪制韋恩圖，搜索交集靶點。對數據進行整理后，將依次對應的“搜集成分”“交集靶點”“AD”文件導入Cytoscape 3.9.1軟件構建關系圖及匯總分析，得到中藥-化合物-靶點-AD相互作用關系圖并使用CytoHubba插件進行關鍵活性成分分析。

1.4" 構建蛋白互作網絡圖

應用String（https：//cn.string-db.org），選擇 “Homo sapiens（人）”， 將黃芪活性成分與AD的118個交集靶點輸入，構建得到蛋白互作網絡（protein-protein interaction， PPI），導入Cytoscape 3.9.1軟件進行網絡分析。節點表示靶點，其邊線越粗，表示靶點愈緊密聯系。

1.5" 基因本體分析和京都基因與基因組百科全書通路富集分析

登錄DAVID數據庫（https：//david.ncifcrf.gov），將黃芪成分作用靶點和AD相關靶點韋恩圖的交集靶點導入，進行富集。前者共有3個本體，分別描述基因的細胞組成（cellular component，CC）、 分子功能（molecular function，MF）和生物過程（biological process，BP），從這3個層面對靶點進行基因本體（gene ontology， GO）富集分析和京都基因與基因組百科全書數據庫（Kyoto Encyclopedia of Genes and Eenomes， KEGG）通路富集分析。

1.6" 分子對接

將上述的關鍵成分和關鍵靶點進行分子對接模擬。分別登錄PDB數據庫（https：//www.rcsb.org）和PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）獲取靶點基因蛋白和關鍵活性成分的結構，轉化為對接軟件可識別的文件格式，利用Pymol軟件對得到的蛋白去除溶劑、 配體等預處理。對所有5個基因蛋白進行加氫、 計算電荷數等預處理，使用合適范圍的盒子包裹蛋白，在Autodock軟件進行分子對接模擬并得到對接結果。

2" 結果與分析

2.1" 成分篩選

從TCMSP檢索到黃芪有關活性成分共有87個，經過篩選后的活性成分有20個，如表1所示，其中4種成分無對應靶點。利用UniProt數據庫轉換為標準靶點名稱后，共382個靶點，去重得到198個標準基因靶點。

2.2" AD作用靶點分析

在DisGeNET數據庫檢索得到3 397個相關靶點，保留得分（score）值大于或等于0.05的靶點，篩選出973個基因靶點作為靶點集1。在Genecards共獲取11 297個待選靶點，保留選擇相關性分數（relevance score）大于10的靶點，篩選出1 536個基因靶點作為靶點集2，將靶點集1和靶點集2合并，去除重復值，得到2 049個AD相關作用靶點，繪制黃芪成分作用靶點與AD作用靶點韋恩圖如圖1所示。將藥物、 疾病靶點經Venny 2.1軟件取交集后，得到118個交集靶點。

2.3" 成分與靶點關系圖

圖2為采用Cytoscape 3.9.1軟件得到的黃芪-成分-靶點-疾病網絡圖。 從圖中可看出， 黃芪抗阿爾茲海默病是多成分、 多靶點的協同作用。 利用CytoHubba插件，計算網絡的度中心性（degree）值，篩選得到前5種關鍵活性成分， 依次為槲皮素（quercetin， MOL000098）、 山奈酚（kaempferol，MOL000422）、 異鼠李素（isorhamnetin，MOL000354）、 刺芒柄花素（formononetin， MOL000392）、 異微凸劍葉莎醇（isomucronulatol， MOL000378）。這5種化合物生物利用度均在40%～80%，因此， 它們可能是黃芪抗阿爾茲海默病的關鍵化合物。

2.4" PPI網絡圖

由118個交集靶點得到的PPI網絡，如圖3所示。PPI網絡中含有118個節點、 2 283條邊，每個節點連接邊的平均數（average node degree）為38.7，節點的平均聚集程度（local clustering coefficient）為0.66，表明各節點（靶點）間關聯性較強。利用Cytoscape3.9.1軟件中Centiscape插件，選擇“Closeness（中心性）”“Betweenness（中間性）”“Degree（度值）”三者常用拓撲參數作為運算的屬性進行網絡分析，得到門檻值，分別為“Closeness unDirgt;0.0049”“Betweenness unDirgt;92.3898”“Degree unDirgt;75.8”，篩選得到AKT1、 TNF、 IL6、 VEGFA、 IL1B、 TP53等可能作為黃芪抗阿爾茲海默病的核心靶點。以度值進一步可視化分析，結果見圖4。由圖可見，圖形顏色越深、 形狀越大表示靶點度值越大。

2.5" GO富集和KEGG通路富集分析結果

基因本體富集分析顯示交集基因作為潛在靶點存在多種生物學過程， MF共122項， CC共78項， BP共686項， 導出結果以統計學指標P值小于或等于0.01為閾值選取3個本體各前10位進行可視化分析， 結果如圖5所示。 細胞組分主要包括細胞外區域（extracellular region）、 膜筏（membrane raft）、 質膜（plasma membrane）、 小腔（caveola）、 突觸前膜或后膜的整體成分（integral component of presynaptic or postsynaptic membrane）等。 分子功能主要為酶結合（enzyme binding）、 蛋白結合（protein binding）、 蛋白激酶（protein kinase activity）、 泛素蛋白連接酶結合（ubiquitin protein ligase binding）、 一氧化氮合酶調節劑活性（nitric-oxide synthase regulator activity）等。 生物過程主要涉及基因表達的正調控（positive regulation of gene expression）、 對藥物的反應（response to drug）、 炎性應答（inflammatory response）、 對腫瘤壞死因子的細胞應答（cellular response to tumor necrosis factor）、 細胞凋亡負調控（negative regulation of apoptotic process）等。

KEGG通路富集共得到180條通路，根據P≤0.01設定為基本的篩選條件，取前20條通路繪制氣泡圖，如圖6所示。圖中顯示，脂質和動脈粥樣硬化（lipid and atherosclerosis）、 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶通路（PI3K-Akt signaling pathway）、 白介素相關通路 （IL-17 signaling pathway）、 腫瘤壞死因子通路［tumor necrosis factor（TNF）signaling pathway］、 癌癥通路（pathways in cancer）、 脂質與動脈粥樣硬化（lipid and atherosclerosis）等可能是黃芪抗阿爾茲海默病的重要通路。

2.6" 分子對接模擬

黃芪關鍵活性成分與關鍵靶點30次分子對接計算結果如表2所示。對接結合能絕對值越大，則活性成分與靶點結合性越好，穩定性越強。表中數據表明，篩選出的成分與靶點均能自發結合，具有較高的結合親和力，且平均結合能為-20.98 J/mol。分子對接可視化分析如圖7所示。從圖中可以看出，活性成分能與靶點蛋白形成了氫鍵穩定結合或兩者形成穩定的結合構象。上述分子對接模擬結果驗證了網絡藥理學篩選的準確性。

3" 討論

3.1" 黃芪有效成分與AD

中醫藥被廣泛應用于AD的治療中。 黃芪為單味藥， 中醫上具有補氣固表、 托毒生肌、 利水消腫等功效，其主要活性成分黃芪多糖、黃芪甲苷等已經有動物實驗或臨床報道能夠修復海馬體損傷，改善認知能力，對AD有明顯的防治效果［7］。由于黃芪治療AD的機制并未闡明，因此利用網絡藥理學的預測方法以及分子對接模擬的驗證手段，探究黃芪作用于AD的物質基礎與靶點很有臨床意義。

網絡藥理分析表明，黃芪核心成分槲皮素、 山奈酚、 異鼠李素、" 刺芒柄花素、 7-O-甲基-異微凸劍葉莎醇均可以通過不同機制對AD起到防治作用。槲皮素作為一種黃酮類植物激素，廣泛存在于各種植物中。有研究［8］表明，槲皮素能夠參與干擾β-淀粉蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的形成和沉積，抑制Tau蛋白過度磷酸化，起到對阿爾茲海默病的治療作用，并還可通過抗炎癥反應、抗氧化應激和抑制細胞凋亡等多個過程保護神經細胞。山奈酚作為黃酮醇的主要成員之一，能通過減輕氧化應激和炎癥、 降低Aβ誘導的神經毒性和調節膽堿能系統發揮其改善作用［9］。Zhang等［10］研究發現，山奈酚能通過ER或ERK或MAPK信號通路保護PC-12細胞，抵抗Aβ25-35誘導的細胞凋亡，從而起到對AD的防治作用。Wei等［11］通過對異鼠李素的研究發現，異鼠李素處理能夠抵消用Aβ激活的HMC3小膠質細胞的神經退行性表現，并通過介導神經炎性IL-6或TYK2信號通路發揮神經保護作用。Fei等［12］研究表明，刺芒柄花素通過抑制淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein，APP）加工產生的Aβ、 晚期糖基化終末產物受體（RAGE）依賴性的炎癥信號顯著提高學習和記憶能力。Chen等［13］研究發現，在培養的HT22海馬神經元細胞中，刺芒柄花素能通過激活磷脂酰肌醇3-激酶或蛋白激酶B（PI3K或Akt）信號通路減少Aβ25-35誘導的細胞凋亡，同時抑制淀粉樣斑塊的積累。以上化合物可能是黃芪作用于AD的物質基礎。

3.2" 靶點分析

根據PPI網絡分析，各靶點間聯系十分緊密，相關性強，黃芪可通過關鍵靶點AKT1、 TNF、 IL6、 VEGFA、 IL1B、 TP53等治療AD。AKT1是一種絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶，作為磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶通路的下游信號分子參與細胞生長和遷移的調節［14］。有研究［15］發現，AKT1的激活有利于Aβ的上游和Tau蛋白的正常磷酸化。而腫瘤壞死因子（TNF）超家族細胞因子參與許多全身性慢性炎癥和退行性疾病，是神經炎癥的關鍵介質之一，由TNF介導的神經炎癥也與阿爾茨海默病的海馬神經元壞死有關［16］，因此，抑制腫瘤壞死因子的表達，可起到治療AD的作用。同時，腦內細胞過度表達促炎因子IL-6、 IL-1β、 TNF-α將引起腦區的神經病變而產生有害影響，使得細胞Aβ清除率下降，Aβ在大腦中積累導致神經炎癥［17］。另外，阿爾茨海默病中異常的VEGF-A信號可能會破壞其生理血管生成功能，反而導致腦毛細血管停滯和血流減少，可能加速認知能力下降。對于VEGF-A的治療可作為候選進行研究［18］。TP53作為絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶途徑的下游效應器，能參與細胞凋亡并發揮重要作用，可以作為治療AD的潛在靶點［19］。由此可見，篩選出的關鍵靶點緊密聯系、相互作用，在阿爾茲海默病進程中扮演重要角色。

3.3" 作用機制

GO富集分析顯示，黃芪作用于AD潛在靶點涉及細胞外區域、 膜筏、 突觸前膜或后膜的整體成分等細胞組分，蛋白結合、 一氧化氮合酶調節劑活性等分子功能和炎癥反應、 凋亡過程的負調控等生物過程。在涉及的生物過程中，神經炎癥、 凋亡與阿爾茲海默病聯系十分緊密。AD患者大腦內出現神經元數目明顯減少的變化，主要由細胞凋亡引起。機體為保護大腦免受損害而啟動炎癥反應，從而導致慢性膠質細胞活化和炎癥介質的產生，對神經組織造成不可逆轉的損害，一些細胞因子如IL-6、 IL-1β、 TNF-α等，它們通過Aβ的沉積加重神經炎癥過程，產生細胞毒性效應［20］。高濃度的一氧化氮是一種神經毒害因子，能直接影響機體能量代謝和蛋白質功能，對基因產生毒性作用，導致細胞凋亡，直接參與AD的病理過程［21］，因此對細胞凋亡和一氧化氮合酶的調節具有重要意義。KEGG信號通路分析顯示，AD主要涉及的信號通路有TNF、 PI3K-Akt、 IL-17等，黃芪是通過多條通路發揮抗AD作用。TNF主要有TNF-α和TNF-β兩類。TNF-α能夠控制中樞神經系統的多種生理過程，通過結合位于細胞表面的2種不同的高親和力受體，誘導神經細胞參與炎癥和淀粉樣變的分子表達，加速AD進程［22］。此外，磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶通路在細胞的代謝、 生存、 細胞凋亡等多種生物功能中舉足輕重，對該條通路的調控能影響神經細胞凋亡，從而改善老齡化記憶功能減退。研究［23］表明，IL-17是Th17產生的細胞因子，在慢性炎癥和自身免疫性疾病的發病機制中起著關鍵作用。IL-17可能促進神經元自噬，從而誘導神經變性。分子對接模擬結果表明，黃芪中的關鍵化合物與靶點的結合力強勁，平均結合能低于-20 J/mol，進一步證實了黃芪通過上述多種關鍵成分調控多種靶點發揮防治AD的作用。

4" 結論

本文中通過網絡藥理學方法，探討了黃芪防治AD的活性成分及作用機制，運用分子對接技術驗證了關鍵成分與靶點結合的可能性，得到如下結論：

1）黃芪通過多成分作用于AKT1、 TNF、 IL1B等多個靶點，介導PI3K或Akt信號通路、TNF信號通路等，參與到AD治療的過程中。

2）黃芪中的有效成分與靶點蛋白具備強的結合活性，通過調控細胞凋亡與神經炎癥，抑制淀粉樣斑塊的積累，改善記憶功能，從而發揮對AD的治療作用。

本文中研究結果為黃芪成分應用于AD的藥理作用研究提供了理論依據，為中醫新藥研發提供了新思路、新方向。由于研究中未進行實驗驗證，存在一定的局限性，因此需深入進行體內外實驗，進一步闡述黃芪防治AD的作用機制。

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（責任編輯：于海琴）