噬菌體臨床應(yīng)用監(jiān)管法規(guī)的現(xiàn)狀及展望

摘要：抗生素的廣泛使用使得耐藥和泛耐藥病原菌不斷涌現(xiàn)，對(duì)全球公共衛(wèi)生造成了巨大威脅。目前，噬菌體治療已成為抗擊多重耐藥菌的重要手段之一，在歐美國(guó)家和中國(guó)已經(jīng)進(jìn)行了臨床應(yīng)用。然而，中國(guó)目前尚未形成針對(duì)噬菌體治療的專項(xiàng)監(jiān)管法規(guī)，研究者發(fā)起的臨床研究成為我國(guó)開(kāi)展噬菌體治療的主要形式，這制約了我國(guó)噬菌體治療的進(jìn)一步發(fā)展和廣泛應(yīng)用，亟需在當(dāng)前的藥品監(jiān)管框架下，制定適當(dāng)?shù)氖删w監(jiān)管法規(guī)。因此，本文回顧了格魯吉亞、美國(guó)、英國(guó)、比利時(shí)和中國(guó)的噬菌體治療現(xiàn)狀和監(jiān)管法規(guī)框架，旨在為噬菌體臨床治療的監(jiān)管提供參考。完善的噬菌體臨床應(yīng)用監(jiān)管法規(guī)將極大促進(jìn)噬菌體治療在中國(guó)的推廣和應(yīng)用，也必將有效地遏制細(xì)菌耐藥危機(jī)，更好地維護(hù)人民群眾的生命健康安全。

關(guān)鍵詞：噬菌體治療；藥品立法監(jiān)管；新藥申報(bào)；限制類醫(yī)療技術(shù)；噬菌體制劑生產(chǎn)

中圖分類號(hào)：R9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Current status and prospects of regulations for phage therapy

Jiang Xinyu1， Wu Nannan2，3， Lu Shuguang1， Zhu Tongyu3，4， and Le Shuai1

1 Department of Microbiology， College of Basic Medical Sciences， Key Laboratory of Microbial Engineering Under the Educational Committee in Chongqing， Army Medical University， Chongqing 400038; 2 CreatiPhage Biotechnology Co.， Ltd， Shanghai 201100;

3 Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai Institute of Phage， Fudan University， Shanghai 201508;

4 Shanghai Key Laboratory of Organ Transplantation， Zhongshan Hospital Fudan University， Shanghai 200030）

Abstract With the widespread use of antibiotics， more and more drug-resistant pathogens are constantly emerging， posing a huge threat to global public health security. Currently， bacteriophage （phage） therapy has become one of the most important approaches to combating multi-drug resistant bacteria and has been clinically applied in countries of Europe and America， and China. However， there is no special regulation for phage therapy in China， so the investigator-initiated trial has become the main form of phage therapy in China， which restricts the further development and widespread application of phage therapy. Establishing appropriate phage therapy regulations under the current drug regulatory framework is urgent. Therefore， this article first reviews the current situation and regulatory framework of bacteriophage therapy in Georgia， the United States， the United Kingdom， Belgium， and China， aiming to provide a reference for regulating bacteriophage clinical treatment. This article also proposes effective ways to develop bacteriophage therapy in China. Improvement of regulations for bacteriophage clinical application will greatly promote the application of phage therapy in China， effectively curb the crisis of bacterial resistance and better safeguard the health of the people.

Key words Phage therapy; Drug legislation and supervision; Register of new medicine; Restrictive medical techniques; Production of phage preparations

近年來(lái)，全球范圍內(nèi)抗生素耐藥菌感染的發(fā)病率和死亡率加劇，給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)日益嚴(yán)峻的壓力[1]。然而，開(kāi)發(fā)新的抗生素是一項(xiàng)耗費(fèi)巨資的漫長(zhǎng)過(guò)程，難以應(yīng)對(duì)當(dāng)前的耐藥菌危機(jī)，尋找新的、有效的抗菌治療途徑已成為共識(shí)[2]。噬菌體作為一種能裂解細(xì)菌的病毒，能有效地應(yīng)對(duì)耐藥菌感染問(wèn)題，噬菌體治療成為了一個(gè)備受關(guān)注的領(lǐng)域[3–5]。目前，越來(lái)越多的國(guó)家，如比利時(shí)、英國(guó)、美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、中國(guó)和格魯吉亞等，已經(jīng)開(kāi)展了噬菌體治療的臨床試驗(yàn)，并取得了顯著的療效[6]。例如，針對(duì)各種多重耐藥菌感染的情況，包括骨髓炎[7-8]、肺炎[9-10]、泌尿道感染[11-12]和皮膚感染[13-14]等，已經(jīng)有大量的噬菌體治療成功案例。一項(xiàng)研究對(duì)59篇噬菌體臨床治療的論文進(jìn)行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)噬菌體治療的安全性較高，可有效治療耐藥菌感染，但是也需要通過(guò)更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其效果[15]。比利時(shí)布魯塞爾阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院的Pirnay團(tuán)隊(duì)[16]總結(jié)了該院開(kāi)展的100例噬菌體治療案例，發(fā)現(xiàn)個(gè)體化噬菌體治療對(duì)于嚴(yán)重耐藥菌感染患者十分有效，清除病原菌或顯著改善感染相關(guān)臨床癥狀的有效率達(dá)70%，且其安全性也得到驗(yàn)證。根據(jù)目前臨床前研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，美國(guó)抗菌素耐藥性領(lǐng)導(dǎo)小組認(rèn)為，用噬菌體治療耐藥菌感染患者是可行的[17]。

盡管噬菌體治療備受關(guān)注，但其在臨床應(yīng)用中受到監(jiān)管法規(guī)的嚴(yán)格限制，暫未成為抗擊細(xì)菌感染的主流方法[18]。在現(xiàn)代醫(yī)藥監(jiān)管框架下，藥物在臨床應(yīng)用之前必須通過(guò)臨床前研究、臨床試驗(yàn)、上市審批等審查流程來(lái)確認(rèn)其安全性與有效性，流程嚴(yán)苛且費(fèi)用很高。然而，噬菌體目前難以參考傳統(tǒng)的抗生素或疫苗的藥物申報(bào)路徑進(jìn)行開(kāi)發(fā)。第一，由于噬菌體具有高度宿主特異性，一株噬菌體僅能感染一個(gè)菌種的部分菌株[19]，而且細(xì)菌也容易對(duì)噬菌體產(chǎn)生耐受[20]。因此開(kāi)展個(gè)體化的噬菌體治療通常需要種類繁多的噬菌體，不斷更新噬菌體雞尾酒的成分，才能應(yīng)對(duì)細(xì)菌的變異[21–23]。為這些種類繁多、成分不固定的噬菌體全部開(kāi)展藥物研究是異常困難的[24]。第二，天然噬菌體在自然環(huán)境中廣泛存在，難以受到專利保護(hù)[25]。因此，在法律、市場(chǎng)前景不明朗的情況下，傳統(tǒng)制藥行業(yè)不愿意投資，導(dǎo)致噬菌體藥物研發(fā)缺乏必要的資金支持[26]。目前歐美國(guó)家和中國(guó)監(jiān)管部門(mén)均未批準(zhǔn)噬菌體藥物上市銷售[27]，為應(yīng)對(duì)耐藥菌危機(jī)，全球噬菌體治療大多采用個(gè)體化的治療策略：從患者感染部位分離細(xì)菌，再篩選能裂解該細(xì)菌的噬菌體，進(jìn)行生產(chǎn)、質(zhì)檢，最后給患者進(jìn)行個(gè)體化的治療[28]。

盡管噬菌體治療在許多國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用，但各國(guó)的治療策略和監(jiān)管法規(guī)大相徑庭（表1）。本文對(duì)全球開(kāi)展噬菌體治療的5個(gè)主要國(guó)家的應(yīng)用現(xiàn)狀和監(jiān)管法規(guī)進(jìn)行綜述，并提出我國(guó)開(kāi)展噬菌體治療的有效途徑，希望能促進(jìn)噬菌體治療在我國(guó)的推廣和應(yīng)用，有效地遏制細(xì)菌耐藥危機(jī)。

1 格魯吉亞等東歐國(guó)家的噬菌體治療

Eliava研究所是當(dāng)時(shí)全球最大的噬菌體制劑研發(fā)和生產(chǎn)中心[29]，在二戰(zhàn)時(shí)期該研究所有1500多名工作人員，生產(chǎn)噬菌體用于治療平民和傷員的感染[30]。隨后，格魯吉亞和俄羅斯等國(guó)家一直將噬菌體治療沿用至今。噬菌體治療制劑在格魯吉亞和俄羅斯屬于藥品，并擁有國(guó)家藥典的注冊(cè)許可和相應(yīng)的藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice of Medical Products， GMP）標(biāo)準(zhǔn)[31]。例如，在俄羅斯的藥典GPM.1.8.1.0002.15章節(jié)中已經(jīng)收錄了治療用噬菌體的生產(chǎn)和儲(chǔ)存流程，Microgen等公司按照該要求進(jìn)行噬菌體藥物的生產(chǎn)和銷售。

在格魯吉亞，感染患者可以去藥店或醫(yī)院購(gòu)買不同形式的噬菌體雞尾酒制劑，如注射用液體、軟膏、沖洗液、栓劑等[31]。這些噬菌體雞尾酒制劑含有多種噬菌體，由于其宿主譜不一樣，復(fù)合的噬菌體雞尾酒制劑往往能夠涵蓋大多數(shù)菌株，有效滿足常規(guī)感染患者的治療需求[32-33]。通用噬菌體雞尾酒制劑治療無(wú)效的患者，可前往噬菌體治療中心進(jìn)行個(gè)性化噬菌體治療，即根據(jù)患者的細(xì)菌進(jìn)行噬菌體的針對(duì)性篩選與制備，最后用于該患者的治療[34]。格魯吉亞的Eliava研究所可以常規(guī)開(kāi)展噬菌體治療，因此其噬菌體治療患者數(shù)量最多、治療經(jīng)驗(yàn)最為豐富，并有許多成功的案例[35]。除了治療本土患者，全球有不少耐藥菌感染的患者前往Eliava研究所進(jìn)行噬菌體治療。治療費(fèi)用除常規(guī)醫(yī)療收費(fèi)之外，噬菌體篩選、治療需單獨(dú)收費(fèi)，總計(jì)在數(shù)千至數(shù)萬(wàn)美金不等[31]。

但是，格魯吉亞的噬菌體藥品沒(méi)有獲得歐美國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可[36]。原因是多方面的，首先，由于早期進(jìn)行噬菌體治療時(shí)，缺乏對(duì)噬菌體基因組學(xué)和生物學(xué)的基礎(chǔ)研究[37]，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和記錄不規(guī)范，試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果不被歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可[38]。另外，格魯吉亞的噬菌體制劑沒(méi)有重新按照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物申報(bào)流程進(jìn)行臨床試驗(yàn)，噬菌體生產(chǎn)流程也不符合現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)品GMP標(biāo)準(zhǔn)[39]。因此，噬菌體藥物雖然可以在格魯吉亞使用，但是無(wú)法出口到其他國(guó)家[31]。為此，Eliava研究所正在籌備建設(shè)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的GMP生產(chǎn)設(shè)施，并與國(guó)際機(jī)構(gòu)合作開(kāi)展基于循證醫(yī)學(xué)的多中心噬菌體治療臨床試驗(yàn)，這些措施將為規(guī)范和推廣噬菌體治療產(chǎn)生積極影響[29]。

2 美國(guó)的噬菌體治療應(yīng)用現(xiàn)狀

2016年，為救治一位嚴(yán)重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者，美國(guó)醫(yī)生通過(guò)向美國(guó)FDA提交緊急使用研究性新藥申請(qǐng)（Emergency Use of IND， eIND），開(kāi)展了美國(guó)近年來(lái)的第一次噬菌體治療[23]。這一案例引起了全球科研工作者對(duì)于噬菌體治療的興趣，也受到了美國(guó)FDA（Food and Drug Administration）的高度關(guān)注，F(xiàn)DA多次召開(kāi)專題會(huì)議，進(jìn)一步研究噬菌體治療的監(jiān)管方案，以更好地對(duì)其推廣應(yīng)用。

FDA明確指出，醫(yī)用噬菌體需要按藥物進(jìn)行監(jiān)管，必須像其他藥物一樣進(jìn)行GMP生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗(yàn)，通過(guò)上市審批后才能大規(guī)模應(yīng)用于臨床[27]。因此，目前美國(guó)主要通過(guò)試驗(yàn)性新藥（Investigational New Drug， IND）的途徑開(kāi)展噬菌體治療臨床試驗(yàn)[17]。IND必須先獲得FDA審核認(rèn)可、倫理審查委員會(huì)（Institutional Review Boards， IRB）批準(zhǔn)以及患者知情同意之后才能應(yīng)用，從而充分保證了參與臨床試驗(yàn)的受試者的權(quán)利、安全和利益。在使用噬菌體制劑開(kāi)展臨床試驗(yàn)之前，研究人員或臨床醫(yī)生需要先向FDA下屬的生物制劑評(píng)估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research， CBER）提交IND申請(qǐng)。IND申請(qǐng)應(yīng)包含3大部分信息：①有關(guān)臨床試驗(yàn)治療方案的藥理學(xué)和毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)；②噬菌體制劑的活性成分、質(zhì)量信息以及生產(chǎn)商相關(guān)信息；③研究者信息和臨床治療的詳細(xì)方案。這些信息必須充分保證噬菌體制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。FDA收到IND申請(qǐng)后將在30 d內(nèi)審查并給予書(shū)面答復(fù)。隨后，臨床試驗(yàn)將持續(xù)接受倫理審查委員會(huì)（Institutional Review Boards， IRB）的調(diào)查，并定期提交調(diào)查報(bào)告[40]。目前，美國(guó)已有不少噬菌體公司通過(guò)投資或上市融資的手段獲得大量資金，正積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)，符合相關(guān)入組條件的細(xì)菌感染患者可以加入臨床試驗(yàn)并接受噬菌體治療[41-42]。

此外，針對(duì)不符合入組臨床試驗(yàn)條件的患者，醫(yī)生可選擇向美國(guó)FDA提交緊急使用研究性新藥申請(qǐng)（Emergency Use of IND， eIND）[23] 。美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 56.102（d）將可以使用此豁免情況的患者定義為“嚴(yán)重衰弱”或者“危及生命的疾病”，在該情形下，醫(yī)生將在IRB審批前，為患者實(shí)施緊急臨床干預(yù)。另外，依據(jù)美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 56.104的規(guī)定，對(duì)受試者緊急使用試驗(yàn)性藥物，需要獲得受試者或其合法代表的知情同意，并在5個(gè)工作日內(nèi)向IRB報(bào)告，并且后續(xù)繼續(xù)使用試驗(yàn)性藥物仍需接受IRB審查。eIND制度提高了噬菌體治療的靈活性，但由于流程還是過(guò)于復(fù)雜，實(shí)際應(yīng)用并不普遍[43]。

總體而言，美國(guó)雖然沒(méi)有批準(zhǔn)噬菌體治療藥物，但是FDA高度關(guān)注噬菌體治療的進(jìn)展，將噬菌體治療視為應(yīng)對(duì)耐藥危機(jī)的重要措施之一[44]。FDA一方面為嚴(yán)重耐藥菌感染患者提供了緊急使用噬菌體治療的途徑；另一方面，提出需要開(kāi)發(fā)噬菌體安全性和有效性的動(dòng)物評(píng)估模型，收集更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，扎實(shí)推進(jìn)噬菌體藥物的研發(fā)[45-46]。

3 比利時(shí)的噬菌體治療應(yīng)用現(xiàn)狀

比利時(shí)是最早開(kāi)始噬菌體治療的歐盟國(guó)家，如今正在積極推進(jìn)歐盟噬菌體治療的監(jiān)管立法。在歐盟，歐洲議會(huì)和理事會(huì)（European-Community）負(fù)責(zé)制定和修改藥物法規(guī)；歐洲藥品質(zhì)量監(jiān)管局（European Directorate for the Quality of Medicines， EDQM）發(fā)布藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范GMP；歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）則負(fù)責(zé)依據(jù)以上指令進(jìn)行新藥研發(fā)上市審批和監(jiān)管。2011年，歐洲藥品管理局認(rèn)為，噬菌體制劑需按《歐洲議會(huì)和理事會(huì)就共同體法典中人用藥品的2001/83/EC指令要求》（簡(jiǎn)稱2001/83/EC指令）進(jìn)行監(jiān)管，將噬菌體列為生物制品[25，38]。因此噬菌體制劑只有在通過(guò)GMP審查、臨床前數(shù)據(jù)審查和臨床試驗(yàn)，證明其質(zhì)量、安全性和有效性后，才能獲得上市許可并按照GMP生產(chǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床[16]。但是，2001/83/EC指令中沒(méi)有描述任何噬菌體治療相關(guān)的監(jiān)管框架[26，47]。

在比利時(shí)，聯(lián)邦藥品和保健產(chǎn)品局（The Belgium Federal Agency for Medicinal and Health Products， FAMHP）負(fù)責(zé)人類醫(yī)藥產(chǎn)品的監(jiān)管事務(wù)，涉及臨床試驗(yàn)、制藥監(jiān)管等領(lǐng)域。FAMHP認(rèn)為，歐洲法律對(duì)噬菌體治療缺乏具體規(guī)定，需要通過(guò)為比利時(shí)的噬菌體治療設(shè)立專門(mén)的監(jiān)管框架，保證其“能在確保安全性的情況下得以開(kāi)展”[48]。2016年10月，F(xiàn)AMHP參照2001/83/EC指令的條款3.1中關(guān)于制劑的豁免條件（醫(yī)生根據(jù)個(gè)體患者的情況開(kāi)具的、在藥房制備的、僅用于治療單個(gè)患者的藥品不受指令限制）[49]，制定了比利時(shí)的地方制劑（magistral formulations）監(jiān)管框架[50]。通過(guò)將個(gè)體化治療用的噬菌體制劑定義為“地方制劑中的活性藥物成分”而不是一種藥物，靈活地避開(kāi)了歐洲藥品管理局藥品審批流程[51]，從而確保噬菌體制劑能夠用于耐藥菌感染患者的個(gè)體化救治[52]。此外，為了規(guī)范地方制劑成分的安全有效性，F(xiàn)AMHP還為噬菌體活性藥物成分（phage Active Pharmaceutical Ingredient， pAPI）制訂了生產(chǎn)和質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)[48]，并希望這一標(biāo)準(zhǔn)最終能納入《歐洲藥典》。

隨后，比利時(shí)進(jìn)一步完善了噬菌體治療和地方制劑生產(chǎn)相關(guān)流程[53，54]，具體如下：①噬菌體治療協(xié)調(diào)小組會(huì)對(duì)患者的病史和治療方案進(jìn)行評(píng)估，決定是否進(jìn)行噬菌體治療。②在需要進(jìn)行噬菌體治療的情況下，醫(yī)生開(kāi)出噬菌體治療處方，授權(quán)的實(shí)驗(yàn)室機(jī)構(gòu)分離患者感染病灶的致病菌株，從噬菌體庫(kù)中篩選能裂解該菌株的噬菌體，并按pAPI生產(chǎn)要求制備噬菌體制劑。③噬菌體制劑交給第三方機(jī)構(gòu)（比利時(shí)國(guó)家藥物控制參考實(shí)驗(yàn)室Sciensano）進(jìn)行質(zhì)檢[48]，將質(zhì)檢合格的噬菌體制劑交付給藥房的藥劑師。④藥劑師根據(jù)醫(yī)生開(kāi)具的處方，結(jié)合噬菌體裂解效果，為患者制定個(gè)性化的雞尾酒制劑。最后，臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者癥狀和噬菌體治療效果，選擇最佳的治療方案。比利時(shí)的“噬菌體活性藥物成分”監(jiān)管制度在保障藥物安全性、有效性和合理使用的前提下，促進(jìn)了噬菌體個(gè)體化治療的開(kāi)展。

比利時(shí)阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院在噬菌體治療、建立地方制劑監(jiān)管框架中發(fā)揮了重要的推動(dòng)作用[55]。2007年，阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院依據(jù)《赫爾辛基宣言》第37條關(guān)于同情性治療原則開(kāi)展噬菌體治療，成為比利時(shí)第一個(gè)進(jìn)行噬菌體治療的醫(yī)院[54]。但是由于監(jiān)管層面的壓力和公眾了解不足，進(jìn)行噬菌體治療的案例數(shù)較少。直到2016年，阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院（QAMH）與FAMHP共同商議，建立了地方制劑監(jiān)管框架，在這之后開(kāi)展噬菌體治療的例數(shù)逐漸增多[54]。為了更便捷地服務(wù)于患者，比利時(shí)也計(jì)劃開(kāi)發(fā)固定的噬菌體雞尾酒制劑[52]。

對(duì)于噬菌體治療，阿斯特麗德女王軍事醫(yī)院的專家提出了“噬菌體并非萬(wàn)能”的觀點(diǎn)[54]。受制于噬菌體感染宿主的特異性、患者感染菌株的異質(zhì)性等多重實(shí)際問(wèn)題[56–58]，要廣泛應(yīng)用噬菌體治療，仍需克服眾多挑戰(zhàn)。在未來(lái)，比利時(shí)一方面計(jì)劃開(kāi)發(fā)固定的噬菌體雞尾酒制劑，以便能更加廣泛、便捷地服務(wù)于患者；另一方面呼吁歐盟能參照先進(jìn)治療藥品（Advanced Therapy Medicinal Products， ATMP）的醫(yī)院豁免制度，為噬菌體治療制定專門(mén)的監(jiān)管方案[48]。

在比利時(shí)等國(guó)的建議下，2021年6月，歐洲藥典委員會(huì)（EPC）同意制定一個(gè)新的通用章節(jié)（general chapter）：人用和獸用噬菌體治療活性物質(zhì)和藥品（5.31）[48]。目前，該通用章節(jié)的草案正在征詢意見(jiàn)（截止到2023年6月底）。如正式批準(zhǔn)，這將是噬菌體治療活性物質(zhì)和藥品首次被寫(xiě)入歐洲藥典，且同時(shí)適用于人用和獸用藥物，將為學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界開(kāi)發(fā)噬菌體藥物提供一個(gè)基本的指南。需要指出的是，通用章節(jié)還不具有法律約束力，需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的臨床實(shí)踐，最后以噬菌體專論（specific phage monograph）的形式納入《歐洲藥典》之后才具備法律約束力。

4 英國(guó)的噬菌體治療應(yīng)用現(xiàn)狀

英國(guó)在噬菌體治療方面起步較晚，目前治療案例不多。2023年2月8日，英國(guó)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)組織噬菌體專家、臨床醫(yī)生、藥企和英國(guó)國(guó)民健康服務(wù)局官員，召開(kāi)了第一次噬菌體治療專題研討會(huì)。委員會(huì)通過(guò)討論認(rèn)為，在英國(guó)大規(guī)模開(kāi)展噬菌體治療缺乏安全性和有效性的證據(jù)，缺乏特定的監(jiān)管框架，缺乏噬菌體生產(chǎn)設(shè)施和資金[59]。英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管局負(fù)責(zé)監(jiān)管英國(guó)的藥品、醫(yī)療器械。經(jīng)該局“同情性使用”批準(zhǔn)后，未經(jīng)過(guò)正式批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)藥物可以應(yīng)用于常規(guī)方法無(wú)法治療的患者[60]。因此，可以對(duì)抗生素?zé)o法治療的耐藥菌感染患者進(jìn)行同情性的噬菌體治療。目前，英國(guó)將噬菌體制劑列為未經(jīng)許可藥物（unlicensed medicine）[61]，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求它們?cè)谟?guó)境內(nèi)的生產(chǎn)必須遵循GMP原則，但是英國(guó)沒(méi)有噬菌體GMP生產(chǎn)設(shè)施，且GMP流程非常耗時(shí)與昂貴[59]。另外，來(lái)自英國(guó)之外的、非GMP條件下生產(chǎn)的噬菌體制劑可以在英國(guó)通過(guò)同情用藥制度使用[59]。由于英國(guó)沒(méi)有噬菌體GMP設(shè)施，醫(yī)生在獲得同情性使用噬菌體的批準(zhǔn)之后，往往通過(guò)持有藥品進(jìn)口許可證的機(jī)構(gòu)從國(guó)外進(jìn)口噬菌體制品，再用于臨床。但是，進(jìn)口噬菌體制劑受制于復(fù)雜的進(jìn)口流程，整個(gè)過(guò)程包括藥物進(jìn)口授權(quán)、資格認(rèn)證等等。如此繁雜的監(jiān)管流程保證了進(jìn)口后用于臨床試驗(yàn)的噬菌體制劑的安全性和有效性，但也阻礙了噬菌體治療的高效開(kāi)展。

目前，英國(guó)噬菌體治療機(jī)構(gòu)的短期目標(biāo)是完善噬菌體制劑生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，建設(shè)噬菌體生產(chǎn)所需的基礎(chǔ)設(shè)施如噬菌體庫(kù)，構(gòu)建完整的噬菌體生產(chǎn)和監(jiān)管鏈，進(jìn)一步促進(jìn)噬菌體治療的應(yīng)用。未來(lái)則需要英國(guó)政府制定或改進(jìn)噬菌體治療相關(guān)政策[61]。

5 中國(guó)噬菌體治療應(yīng)用現(xiàn)狀

我國(guó)的噬菌體治療研究處于起步階段。在1958年，我國(guó)科學(xué)家成功使用噬菌體治療燒傷感染患者[62]。之后一直沒(méi)有噬菌體治療的公開(kāi)報(bào)道。直到2018年，上海噬菌體與耐藥研究所才開(kāi)始了我國(guó)倫理審批框架下的第一個(gè)研究者發(fā)起的噬菌體治療臨床試驗(yàn)（investigator initiated trial， IIT），截至2022年底已經(jīng)用噬菌體治療了近百例感染患者，超過(guò)70%的受試者達(dá)到病原菌被清除或感染癥狀顯著緩解的有效性指標(biāo)。

迄今為止，我國(guó)的噬菌體治療均屬于IIT，尚未有企業(yè)獲批在我國(guó)開(kāi)展藥企發(fā)起的臨床試驗(yàn)（Industry Sponsored Trial， IST）。IIT是依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》而開(kāi)展的。該辦法明確指出：IIT是指醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展的，以個(gè)體或群體（包括醫(yī)療健康信息）為研究對(duì)象，不以藥品醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）等產(chǎn)品注冊(cè)為目的，研究疾病的診斷、治療、康復(fù)、預(yù)后、病因、預(yù)防及健康維護(hù)等的活動(dòng)。IIT可涵蓋新藥上市審批（New Drug Application， NDA）未覆蓋的領(lǐng)域，例如罕見(jiàn)病、全新的治療方案以及尚未達(dá)成治療共識(shí)的方案等領(lǐng)域[63]。因此，噬菌體治療可通過(guò)IIT進(jìn)行申報(bào)后，在符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展。但是，由于IIT的小規(guī)模、探索性特點(diǎn)，導(dǎo)致很多感染患者無(wú)法入組臨床試驗(yàn)并接受治療。

目前，我國(guó)并無(wú)噬菌體治療或技術(shù)的專項(xiàng)監(jiān)管法規(guī)，也沒(méi)有批準(zhǔn)任何噬菌體藥物。依據(jù)我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)，噬菌體治療可通過(guò)兩條路徑進(jìn)行申報(bào)。首先，噬菌體固定配方藥物可向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交IND申請(qǐng)，按新藥審批流程開(kāi)展。考慮到噬菌體治療的特殊性，可參照疫苗、中和抗體、溶瘤病毒等提出新藥申請(qǐng)，但是成本高昂，且耗時(shí)較長(zhǎng)。其次，噬菌體治療技術(shù)可通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)向省級(jí)衛(wèi)生健康委員會(huì)提交“限制類醫(yī)療技術(shù)”申請(qǐng)。噬菌體治療限制類醫(yī)療技術(shù)可按照《國(guó)家限制類技術(shù)目錄和臨床應(yīng)用管理規(guī)范》和《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》的要求進(jìn)行申報(bào)，由省級(jí)衛(wèi)生健康委審批[64]。噬菌體治療技術(shù)是個(gè)體化治療的有效策略，可參考菌群移植技術(shù)管理規(guī)范進(jìn)行申報(bào)，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)向省級(jí)衛(wèi)生健康委員會(huì)申請(qǐng)后開(kāi)展。此外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑與西藥的審批流程截然不同，《中醫(yī)藥法》規(guī)定：僅應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑采用備案制，只要報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)備案就可以配制和銷售[65]。噬菌體個(gè)體化治療亦可參照此類措施進(jìn)行監(jiān)管。目前，國(guó)內(nèi)企業(yè)如創(chuàng)噬紀(jì)（上海）生物技術(shù)有限公司和靶抗生物醫(yī)藥科技股份有限公司等，正在籌備噬菌體或噬菌體編碼抗菌蛋白的新藥申報(bào)。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)正在申報(bào)噬菌體治療限制類醫(yī)療技術(shù)。這兩類途徑的獲批將極大促進(jìn)我國(guó)噬菌體治療的發(fā)展。

6 總結(jié)和展望

如今，嚴(yán)重耐藥菌對(duì)公眾健康構(gòu)成巨大威脅[66]，作為對(duì)抗耐藥菌的重要補(bǔ)充手段之一[67]，噬菌體治療展現(xiàn)出了巨大的潛力，受到了人們的高度關(guān)注[43，68]。盡管噬菌體治療在格魯吉亞廣泛應(yīng)用，并取得很好的治療效果，但其研究不符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[26]。歐美和中國(guó)的監(jiān)管法規(guī)中沒(méi)有噬菌體制劑的具體描述，仍需投入大量的資金和時(shí)間進(jìn)行臨床試驗(yàn)[69]，才能批準(zhǔn)噬菌體藥物上市[27]。比利時(shí)的地方制劑監(jiān)管框架取得了一些突破，促進(jìn)了噬菌體治療的合法使用，但暫未納入歐盟的法規(guī)[26]。

目前，我國(guó)的噬菌體研究者和臨床醫(yī)生正在加強(qiáng)合作，建立全國(guó)性噬菌體治療合作機(jī)制，成立了中國(guó)微生物學(xué)會(huì)噬菌體技術(shù)專業(yè)委員會(huì)，以規(guī)范和有序推進(jìn)噬菌體治療的臨床應(yīng)用。同時(shí)，我國(guó)需要加強(qiáng)噬菌體的基礎(chǔ)研究，開(kāi)展高質(zhì)量的噬菌體治療臨床試驗(yàn)，加強(qiáng)噬菌體相關(guān)產(chǎn)業(yè)的孵育，培養(yǎng)從事噬菌體基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)的青年人才。我們呼吁國(guó)家相關(guān)機(jī)構(gòu)制訂和完善的噬菌體相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品或技術(shù)的監(jiān)管法規(guī)，加大對(duì)噬菌體研究和產(chǎn)業(yè)化的扶持力度。噬菌體治療將成為我國(guó)乃至全球遏制病原菌耐藥危機(jī)的重要突破口。

參 考 文 獻(xiàn)

Wright G D. Solving the Antibiotic Crisis[J]. ACS Infect Dis， 2015， 1（2）： 80-84.

Gordillo Altamirano F L， Barr J J. Phage therapy in the postantibiotic era[J]. Clin Microbiol Rev， 2019， 32（2）： e00066-18.

Strathdee S A， Hatfull G F， Mutalik V K， et al. Phage therapy： From biological mechanisms to future directions[J]. Cell， 2023， 186（1）： 17-31.

Lin D M， Koskella B， Lin H C. Phage therapy： An alternative to antibiotics in the age of multi-drug resistance[J]. World J Gastrointest Pharmacol Ther， 2017， 8（3）： 162-173.

Reardon S. Phage therapy gets revitalized[J]. Nature， 2014， 510（7503）： 15-16.

Petrovic Fabijan A， Khalid A， Maddocks S， et al. Phage therapy for severe bacterial infections： A narrative review[J]. Med J Aust， 2020， 212（6）： 279-285.

Genevière J， McCallin S， Huttner A， et al. A systematic review of phage therapy applied to bone and joint infections： An analysis of success rates， treatment modalities and safety[J]. EFORT Open Rev， 2021， 6（12）： 1148-1156.

Kalelkar P P， Riddick M， García A J. Biomaterial-based antimicrobial therapies for the treatment of bacterial infections[J]. Nat Rev Mater， 2022， 7（1）： 39-54.

Dedrick R M， Guerrero-Bustamante C A， Garlena R A， et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus[J]. Nat Med， 2019， 25（5）： 730-733.

Golshahi L， Lynch K H， Dennis J J， et al. In vitro lung delivery of bacteriophages KS4-M and ΦKZ using dry powder inhalers for treatment of Burkholderia cepacia complex and Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis[J]. J Appl Microbiol， 2011， 110（1）： 106-117.

Leitner L， Ujmajuridze A， Chanishvili N， et al. Intravesical bacteriophages for treating urinary tract infections in patients undergoing transurethral resection of the prostate： A randomised， placebo-controlled， double-blind clinical trial[J]. Lancet Infect Dis， 2021， 21（3）： 427-436.

Kuipers S， Ruth M M， Mientjes M， et al. A dutch case report of successful treatment of chronic relapsing urinary tract infection with bacteriophages in a renal transplant patient[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2019， 64（1）： e01281-19.

Rose T， Verbeken G， Vos D D， et al. Experimental phage therapy of burn wound infection： Difficult first steps[J]. Int J Burns Trauma， 2014， 4（2）： 66-73.

Sarhan W A， Azzazy H M. Apitherapeutics and phage-loaded nanofibers as wound dressings with enhanced wound healing and antibacterial activity[J]. Nanomed， 2017， 12（17）： 2055-2067.

Uyttebroek S， Chen B， Onsea J， et al. Safety and efficacy of phage therapy in difficult-to-treat infections： A systematic review[J]. Lancet Infect Dis， 2022， 22（8）： e208-e220.

Pirnay J P， Ferry T， Resch G. Recent progress toward the implementation of phage therapy in Western medicine[J]. FEMS Microbiol Rev， 2022， 46（1）： fuab040.

Suh G A， Lodise T P， Tamma P D， et al. Considerations for the use of phage therapy in clinical practice[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2022， 66（3）： e0207121.

Fauconnier A. Guidelines for bacteriophage product certification[J]. Methods Mol Biol Clifton N J， 2018， 1693： 253-268.

Hyman P， Abedon S T. Bacteriophage host range and bacterial resistance[J]. Adv Appl Microbiol， 2010， 70： 217-248.

Li N， Zeng Y， Wang M， et al. Characterization of phage resistance and their impacts on bacterial fitness in Pseudomonas aeruginosa[J]. Microbiol Spectr， 2022， 10（5）： e0207222.

D?browska K， Abedon S T. Pharmacologically aware phage therapy： Pharmacodynamic and pharmacokinetic obstacles to phage antibacterial action in animal and human bodies[J]. Microbiol Mol Biol Rev MMBR， 2019， 83（4）： e00012-19.

Wu N， Dai J， Guo M， et al. Pre-optimized phage therapy on secondary Acinetobacter baumannii infection in four critical COVID-19 patients[J]. Emerg Microbes Infect， 2021， 10（1）： 612-618.

Schooley R T， Biswas B， Gill J J， et al. Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（10）： e00954-17.

Pirnay J P， Kutter E. Bacteriophages： It's a medicine， Jim， but not as we know it[J]. Lancet Infect Dis， 2021， 21（3）： 309-311.

Verbeken G， Pirnay J P， De Vos D， et al. Optimizing the European regulatory framework for sustainable bacteriophage therapy in human medicine[J]. Arch Immunol Ther Exp （Warsz）， 2012， 60（3）： 161-172.

Verbeken G， Pirnay J P， Lavigne R， et al. Call for a dedicated European legal framework for bacteriophage therapy[J]. Arch Immunol Ther Exp （Warsz）， 2014， 62（2）： 117-129.

Naureen Z， Malacarne D， Anpilogov K， et al. Comparison between American and European legislation in the therapeutical and alimentary bacteriophage usage[J]. Acta Bio Medica Atenei Parm， 2020， 91（Suppl 13）： e2020023.

Cui Z， Guo X， Feng T， et al. Exploring the whole standard operating procedure for phage therapy in clinical practice[J]. J Transl Med， 2019， 17： 373.

Kutateladze M. Experience of the eliava institute in bacteriophage therapy[J]. Virol Sin， 2015， 30（1）： 80-81.

McCallin S， Alam Sarker S， Barretto C， et al. Safety analysis of a Russian phage cocktail： From MetaGenomic analysis to oral application in healthy human subjects[J]. Virology， 2013， 443（2）： 187-196.

Mi?dzybrodzki R， Hoyle N， Zhvaniya F， et al. Current updates from the long-standing phage research centers in Georgia， Poland， and Russia[M]//Harper D R， Abedon S T， Burrowes B H， et al. Bacteriophages： Biology， technology， therapy. Cham： Springer international publishing， 2021： 921-951.

Chan B K， Abedon S T， Loc-Carrillo C. Phage cocktails and the future of phage therapy[J]. Future Microbiol， 2013， 8（6）： 769-783.

Teklemariam A D， Al Hindi R， Qadri I， et al. Phage cocktails ——an emerging approach for the control of bacterial infection with major emphasis on foodborne pathogens[J]. Biotechnol Genet Eng Rev， 2023. doi： 10.1080/02648725.2023.2178870. Online ahead of print.

Parfitt T. Georgia： An unlikely stronghold for bacteriophage therapy[J]. The Lancet， 2005， 365（9478）： 2166-2167.

Zalewska-Pi?tek B， Pi?tek R. Phage therapy as a novel strategy in the treatment of urinary tract infections caused by E. coli[J]. Antibiotics， 2020， 9（6）： 304.

Brüssow H. What is needed for phage therapy to become a reality in Western medicine[J]. Virology， 2012， 434（2）： 138-142.

Summers W C. The strange history of phage therapy[J]. Bacteriophage， 2012， 2（2）： 130-133.

Pelfrene E， Willebrand E， Cavaleiro Sanches A， et al. Bacteriophage therapy： A regulatory perspective[J]. J Antimicrob Chemother， 2016， 71（8）： 2071-2074.

Rohde C， Wittmann J， Kutter E. Bacteriophages： A therapy concept against multi-drug–resistant bacteria[J]. Surg Infect， 2018， 19（8）： 737.

Jacobson-Kram D， Mills G. Leveraging exploratory investigational new drug studies to accelerate drug development[J]. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res， 2008， 14（12）： 3670-3674.

Abdelkader K， Gerstmans H， Saafan A， et al. The preclinical and clinical progress of bacteriophages and their lytic enzymes： The parts are easier than the whole[J]. Viruses， 2019， 11（2）： 96.

Stacey H J， De Soir S， Jones J D. The safety and efficacy of phage therapy： A systematic review of clinical and safety trials[J]. Antibiotics， 2022， 11（10）： 1340.

Hatfull G F， Dedrick R M， Schooley R T. Phage therapy for antibiotic-resistant bacterial infections[J]. Annu Rev Med， 2022， 73（1）： 197-211.

Kwiatek M， Parasion S， Nakonieczna A. Therapeutic bacteriophages as a rescue treatment for drug-resistant infections - an in vivo studies overview[J]. J Appl Microbiol， 2020， 128（4）： 985-1002.

Furfaro L L， Payne M S， Chang B J. Bacteriophage therapy： Clinical trials and regulatory hurdles[J]. Front Cell Infect Microbiol， 2018， 8： 376.

Duan Y， Young R， Schnabl B. Bacteriophages and their potential for treatment of gastrointestinal diseases[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2022， 19（2）： 135-144.

Glonti T， Pirnay J P. In vitro techniques and measurements of phage characteristics that are important for phage therapy success[J]. Viruses， 2022， 14（7）： 1490.

Verbeken G， Pirnay J P. European regulatory aspects of phage therapy： Magistral phage preparations[J]. Curr Opin Virol， 2022， 52： 24-29.

Pelfrene E， Sebris Z， Cavaleri M. Regulatory aspects of the therapeutic use of bacteriophages： Europe[M]//Harper D R， Abedon S T， Burrowes B H， et al. Bacteriophages： Biology， technology， therapy. Cham： Springer International Publishing， 2021： 1165-1177.

Pirnay J P， Verbeken G， Ceyssens P J， et al. The magistral phage[J]. Viruses， 2018， 10（2）： 64.

Schors T van der， Amann S， Makridaki D， et al. Pharmacy preparations and compounding[J]. Eur J Hosp Pharm， 2021， 28（4）： 190-192.

Pirnay J P， De Vos D， Verbeken G， et al. The phage therapy paradigm： Prêt-à-porter or sur-mesure[J]. Pharm Res， 2011， 28（4）： 934-937.

Onsea J， Uyttebroek S， Chen B， et al. Bacteriophage therapy for difficult-to-treat infections： The implementation of a multidisciplinary phage task force （The PHAGEFORCE Study Protocol）[J]. Viruses， 2021， 13（8）： 1543.

Djebara S， Maussen C， De Vos D， et al. Processing phage therapy requests in a brussels military hospital： Lessons identified[J]. Viruses， 2019， 11（3）： 265.

Ferry T， Kolenda C， Briot T， et al. Past and future of phage therapy and phage-derived proteins in patients with bone and joint infection[J]. Viruses， 2021， 13（12）： 2414.

姜煥煥， 安小平， 米志強(qiáng)， 等. 噬菌體治療細(xì)菌性感染的進(jìn)展[J]. 中國(guó)生物工程雜志， 2010， 30（12）： 116-122

Wahida A， Tang F， Barr J J. Rethinking phage-bacteria-eukaryotic relationships and their influence on human health[J]. Cell Host Microbe， 2021， 29（5）： 681-688.

Bumann D. Heterogeneous host-pathogen encounters： Act locally， think globally[J]. Cell Host Microbe， 2015， 17（1）： 13-19.

Microbe T L. The unregulated potential of phages[J]. Lancet Microbe， 2023， 4（3）： e126.

Borysowski J， Górski A. Compassionate use of unauthorized drugs： Legal regulations and ethical challenges[J]. Eur J Intern Med， 2019， 65： 12-16.

Jones J D， Trippett C， Suleman M， et al. The future of clinical phage therapy in the united kingdom[J]. Viruses， 2023， 15（3）： 721.

胡俊， 甄橙. “大躍進(jìn)”期間搶救鋼鐵工人邱財(cái)康——張滌生訪談[J]. 中國(guó)科技史雜志， 2011， 32（2）： 222-230.

朱梓嫣， 陳貞， 張綠， 等. 研究者發(fā)起的臨床研究成果管理探索與思考[J]. 中國(guó)研究型醫(yī)院， 2023， 10（2）： 1-5.

黃成華. 《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》的科學(xué)解讀[J]. 衛(wèi)生軟科學(xué)， 2022， 36（5）： 68-72.

馮爽， 劉影， 耿勝男， 等. 備案制背景下醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑存在的問(wèn)題與建議[J]. 中國(guó)藥事， 2021， 35（5）： 581-585.

Larsson D G J， Flach C F. Antibiotic resistance in the environment[J]. Nat Rev Microbiol， 2022， 20（5）： 257-269.

The promise of phages[J]. Nat Biotechnol， 2023， 41（5）： 583-583.

Brives C， Pourraz J. Phage therapy as a potential solution in the fight against AMR： Obstacles and possible futures[J]. Palgrave Commun， 2020， 6（1）： 100.

Górski A， Borysowski J， Mi?dzybrodzki R. Phage Therapy： Towards a successful clinical trial[J]. Antibiot Basel Switz， 2020， 9（11）： 827.