靜電紡絲MNZ/PLGA納米纖維膜制備表征及藥物釋放研究

摘要：目的" " 牙周炎是一種影響牙周組織的慢性感染性疾病，主要由牙菌斑中的細菌引起的，通過有效持續釋放藥物，達到殺滅細菌，有效地治療牙周炎的目的。方法" " 本研究采用靜電紡絲技術，在高電場下，將有機高分子拉伸成納米纖維，在收集滾筒上形成納米纖維膜。將不同含量的甲硝唑（metronidazole， MNZ）（1wt%、3wt%、5wt%）負載到聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid）， PLGA]納米纖維膜上。通過掃描電鏡，傅里葉紅外光譜、熱重分析、親疏水性測試、拉伸試驗、生物相容性和藥物釋放進行表征，得到較為適合的MNZ/PLGA納米纖維膜。結果" " 隨著甲硝唑含量的增加，PLGA復合納米纖維絲直徑逐漸增大，3wt% MNZ/PLGA復合膜均勻，當甲硝唑含量達到5wt%時，纖維絲粘連嚴重，且有大的顆粒狀滴液團聚。MNZ表現為嵌入吸附在PLGA上，各基團表現出較好的理化特性。納米纖維膜由原來的疏水逐漸變成親水膜，拉伸性能隨著甲硝唑含量增加逐漸減弱降低，有較好的熱穩定性。結論" " 在藥物釋放中，3wt% MNZ/PLGA膜緩釋效果優于其它組。3wt% MNZ/PLGA膜有良好的生物相容性，多孔結構和高比表面積有利于細胞的吸附，有優越的力學性能，穩定持久的持續釋放效果。MNZ/PLGA生物膜的制備為牙周炎的貼膜治療優化方案提供了一定的理論支撐。

關鍵詞：靜電紡絲；納米纖維；甲硝唑；聚乳酸-羥基乙酸共聚物；藥物釋放

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Preparation， characterization and drug release of electrospun MNZ/PLGA nanofiber membranes

Liu Wanli1， Tang Lu2， Wang Mengxue1， Wang Chun1， and Dong Zhihong1

（1 School of Mechanical Engineering， Chengdu University， Chengdu 610106;

2 Affiliated Hospital and Clinical College， Chengdu University， Chengdu 610081）

Abstract " Objective" " Periodontitis is a chronic infectious disease affecting the periodontal tissues， mainly caused by bacteria in dental plaque， through the effective continuous release of drugs， to achieve the purpose of killing bacteria and effectively treating periodontitis. Methods" " In this study， electrospinning technology was used to stretch organic polymers into nanofibers under high electric field， and nanofiber membrane was formed on the collection drum. Different contents of metronidazole （MNZ）（1wt%， 3wt%， 5wt%） were loaded onto the nanofiber film of poly（lactic acid-co-glycolic acid） （PLGA）. The MNZ/PLGA nanofiber films were characterized by scanning electron microscopy， Fourier transform infrared spectroscopy， thermogravimetric analysis， hydrophilicity test， tensile test， biocompatibility and drug release. Results" " " With the increase of metronidazole content， the diameter of PLGA composite nanofibers gradually increased， and the 3wt% MNZ/PLGA composite membrane was uniform. When the content of metronidazole reached 5wt%， the fiber fibers adhered seriously， and large granular droplets were agglomerated. MNZ appears to be embedded and adsorbed on PLGA， and all groups exhibit good physicochemical properties. The nanofiber membrane gradually changed from hydrophobic to hydrophilic， and the tensile property decreased gradually with the increase of metronidazole content， and it had good thermal stability. Conclusion" " In drug release， the sustained release effect of 3wt% MNZ/PLGA membrane was better than other groups. The 3wt% MNZ/PLGA membrane has good biocompatibility， porous structure and high specific surface area， which is conducive to cell adsorption， superior mechanical properties， and stable and durable sustained release effect. The preparation of MNZ/PLGA biofilm provides some theoretical support for the optimal treatment of periodontitis.

Key words Electrospinning; Nanofibers; Metronidazole; Poly（lactic-co-glycolic acid）; Drug release

牙周炎是一種慢性炎癥性疾病，也是一種破壞性口腔疾病。牙周炎的主要發病機制是牙齦下的菌斑形成，主要由放線菌聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌等多種厭氧菌引起，宿主的細菌感染和免疫反應可逐漸破壞牙周組織的完整性，導致牙槽骨的吸收和牙周韌帶的附著喪失，牙齒逐漸松動，從而導致牙齒脫落[1]。牙周病治療的前期目標是控制炎癥，防止牙周病的進一步發展。

牙周炎的常規治療方法是刮治牙根，調整咬合、消除食物嵌塞和糾正不良修復體等，同時輔助使用抗菌藥物[2]?？咕幬锟梢钥诜M行全身給藥[3]，也可以通過適當方法來局部給藥。通常，臨床上主要是采用甲硝唑進行抗菌消炎，達到治療的效果?？诜幬铮秉c是劑量大，濃度高，會產生貧血、惡心嘔吐和頭疼等不良副作用[4-5]，局部給藥可減少上述癥狀的發生，降低不良副作用風險[6]。同時，在牙周袋位置放置藥物，可直接殺死病菌[7]。但是抗菌藥物需要在牙周袋中以足夠的濃度存在足夠長的時間[8]，才能達到治療牙周炎的效果，為了解決這一問題，采用制備人工牙周膜裝載藥物，實現靶向、連續及可控釋放，從而抑制局部炎癥反應。

納米纖維適合作為一種內源性藥物輸送系統[9]，而靜電紡絲技術是制備納米纖維最常用和最有效的方法[10]，靜電紡絲產生的膜可以類似于生物體內細胞的天然細胞外基質，為細胞生長和組織再生提供較好的理化環境，在生物醫用材料領域得到了廣泛應用[11]。聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid）PLGA]是一種可降解的生物基高分子聚合物，具有良好的生物相容性[12]和成膜性，被廣泛應用于制藥和生物醫用材料領域[13]。甲硝唑是一種抗厭氧菌和抗原蟲藥物，主要用于治療由厭氧菌引起的系統或局部感染，能有效消除傷口細菌感染，維持良好的愈合環境[14]。

在本研究中，設計了載有甲硝唑的PLGA納米纖維膜作為生物膜給藥系統，并通過調整載藥濃度來調整PLGA的成膜性，親疏水性，力學性能等。山西邁迪制藥有限公司生產的甲硝唑口腔粘貼片是將各組份研磨粉末，進行壓片得到甲硝唑/羥丙甲基纖維素復合口腔粘貼片，該片制備工藝采用壓制法，甲硝唑要隨著纖維素的溶解才緩慢釋放，且壓制有一定的厚度，不利于藥物釋放，在這一方面，藥物膜優于壓制的貼片。本文采用靜電紡絲技術，將PLGA與甲硝唑混合，在高電壓下噴射成納米纖維，形成納米纖維載藥膜。該膜不但具有較好的吸水性能，表現出良好的貼合效果，同時較大的比表面積和高度連接的空隙結構，會加速甲硝唑藥物的釋放。納米纖維較大的比表面積可有效的提高黏附傾向性，結構與天然細胞外基質非常相似，有利于細胞的黏附、生長。甲硝唑附著在納米纖維膜上，良好的孔隙率有助于藥物的釋放可控性，以可控的速度在所需的持續時間內提供甲硝唑的局部釋放。甲硝唑口腔粘貼片可貼在炎癥部位，30min之后會溶化脫落進行吞咽，MNZ/PLGA納米纖維膜克服了短時間的藥物釋放和易脫落問題。通過控制甲硝唑的釋放，使所制備的MNZ/PLGA納米纖維膜作用于牙周炎部位，抑制厭氧菌，促進牙周組織的生長，通過局部治療，減少副作用，達到有效治療的目的。

1 儀器與材料

試劑：PLGA（分子量10～15萬）（山東濟南岱罡生物工程有限公司）；四氫呋喃（THF，109-99-9）（成都科隆化學品有限公司），分析純；N，N-二甲基甲酰胺（DMF，68-12-2）（成都科隆化學品有限公司），分析純；甲硝唑（MNZ）（西格瑪奧德里奇（上海）貿易有限公司）；磷酸鹽溶液（pH 7.2～7.4）（飛凈生物科技有限公司）。

儀器：DP30型高壓靜電紡絲機（天津云帆科技有限公司）；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市創遠儀器制造有限公司）；JSM-LT200型掃描電子顯微鏡（SEM）（日本電子公司）；DSC 3+型熱重差分分析儀（TG）（美國Mettler Toledo公司）；APLY-103型拉力強度試驗機（東菀市匯泰機械有限公司）；LSA60型接觸角測量儀（德國Lauda公司）；Tensor ll型傅里葉變換紅外光譜儀（FTIR）（德國Bruker Optics公司）。Epoch2型酶聯免疫吸附分析微孔板讀取器（美國BIO-TEK公司）。

2 實驗方法

2.1 納米纖維膜的制備

采用靜電紡絲法制備了MNZ/PLGA膜。具體操作過程如下：將0.6 g PLGA溶解在4 mL的四氫呋喃（THF）和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（3：1 V/V）的混合溶液中，放在磁力攪拌器上加熱1 h，制備PLGA溶液。將甲硝唑（1wt%、3wt%、5wt%）加入到PLGA溶液中。超聲震蕩1 h，所得溶液呈黃色澄清，表明聚合物和藥物達到了均勻溶解[11]。對照組為純PLGA溶液。將不同濃度的溶液放置在聚乙烯瓶中，分別吸取4 mL的溶液于10 mL的注射器中，將注射器固定在靜電紡絲機器的推泵上，將夾子夾在注射器的針頭上，調節針頭與接收滾筒的距離為15 cm，紡絲電壓為15 kV[15]，推料速度為0.0025 mm/s，環境溫度為25 ℃[16]。制備了純PLGA膜，1wt% MNZ/PLGA膜，3wt% MNZ/PLGA膜，5wt% MNZ/PLGA膜。將制備的薄膜放在冷凍干燥器上干燥24 h后，4 ℃低溫冰箱內保存。

2.2 MNZ/PLGA納米纖維膜表征

取1 cm×1 cm樣品，表面噴金后，在真空和20 kV加速電壓下SEM觀察其納米纖維的表面形貌、均勻性和結構；取1 cm×1 cm樣品，采用接觸角測量儀測量樣品的親疏水性；采用FTIR測試樣品的化學基團結構；通過TG測試樣品的熱穩定性，取5 mg的樣品，稱量3次，保持質量的一致性。將樣品置于氧化鋁坩堝中，在氮氣流下以10 ℃/min的速率在25～100 ℃的范圍內進行測試。將制備的薄膜裁剪長5 cm，寬1 cm，用螺旋測微儀器測量厚度為0.04 mm，在拉力機上進行測試，拉伸速度為10 mm/min，每組樣品拉伸3次，取平均值，計算拉伸強度。

2.3 MNZ/PLGA膜的生物相容性

將成骨細胞（MC3T3-E1）以每孔2×103個細胞的數量分別接種于96孔板中，培養細胞。將各個樣品取1 cm×1 cm放入。根據制造商的說明，使用CCK-8試劑盒（培養1 d）檢測細胞活力。在每個培養時間點結束時，移除細胞培養基，并將細胞與含有CCK-8試劑（1：10）的新鮮培養基在37 ℃的培養箱中培養1 h后，使用酶聯免疫吸附分析微孔板讀取器（Epoch2，BIO-TEK，USA）在450 nm波長下通過分光光度法測量吸光度。

2.4 MNZ/PLGA膜的藥物釋放

用電子天平稱取10 mg的1wt% MNZ/PLGA，3wt% MNZ/PLGA，5wt% MNZ/PLGA的載藥膜，稱量3次，保持質量的一致性。將干燥的載藥膜放入裝有15 mL磷酸鹽緩沖溶液（PBS， pH 7.4）[17]的燒杯中，將燒杯口處用保鮮膜封住，放在恒溫加熱磁力攪拌器中，加入磁石攪拌，參數設置為37 ℃，24 h。在1、3、6和24 h，取1 mL溶液，并即時在燒杯中補充1 mL磷酸鹽緩沖液。將1 mL溶液放入比色皿中，在紫外分光光度計在320 nm波長下測出吸光度，通過已知濃度測出對應的吸光度，得到標準曲線，通過標準曲線測出甲硝唑釋放量。然后根據載藥膜中藥物的初始重量計算釋放藥物的百分比[18]。

3 結果與討論

3.1 SEM表征分析

采用靜電紡絲法制備不同載藥的MNZ/PLGA膜，膜為白色不透明，質地柔軟。SEM觀察形貌如圖1所示。膜主要由無序交錯的纖維組成，具有微孔結構。純PLGA膜，直徑尺寸均一（平均直徑320 nm），分散較好（圖1a）。隨著紡絲液中甲硝唑含量的增加，溶液黏度增大，纖維直徑尺寸也會增加（平均直徑430 nm）（圖1b），導致黏連現象發生[19]；高黏度溶液阻止聚合物射流的拉伸，在針尖處的液滴直徑拉大，出現串珠狀纖維現象[20]；同時，導電性極好的甲硝唑，使得噴嘴液體增多，溶劑來不及揮發，導致形成扁平狀纖維絲[21]，5wt% MNZ/PLGA膜黏連現象較為嚴重（圖1d），而3wt%的表現較優。甲硝唑微溶于四氫呋喃中，高濃度的MNZ部分沉淀并以晶體形式位于纖維之間或纖維內部。阻礙了溶劑的揮發而導致黏連。靜電紡絲效果也與紡制環境有關，溫度、濕度均有影響，易產生串珠狀纖維，3wt% MNZ/PLGA膜，串珠纖維較少。后續可通過制備3wt% MNZ/PLGA膜的參數對靜電紡絲機參數調整和控制環境溫度濕度來改善紡絲效果。

3.2 接觸角分析

純PLGA膜與不同載藥量的MNZ/PLGA的接觸角如圖2所示，材料表面的親疏水性可由接觸角來評判[22]。純PLGA的接觸角為（117.8±0.2）°，表現為疏水性，1wt% MNZ/PLGA膜的接觸角為（88.9±0.7）°，3wt% MNZ/PLGA 膜的接觸角為（67.8±0.6）°，5wt% MNZ/PLGA膜的接觸角為（46.9±0.4）°，隨著甲硝唑的水溶液不斷加入，接觸角變小，親水性逐漸增加[23]。構成材料的纖維大分子中親水基團和基團極性對纖維的潤濕性有極大的影響，加入水溶性的甲硝唑藥物，使材料由最初的疏水材料變為親水材料[24]，可通過載藥量有效地調控復合膜的親疏水性。增強納米纖維膜的親水性，有利于細胞的黏附和攀爬，促進細胞增殖。

3.3 紅外測試分析

純PLGA、甲硝唑藥物和3組不同濃度MNZ/PLGA載藥膜FTIR光譜，如圖3所示。在純PLGA的光譜中，在1088 cm-1和1187 cm-1出現了對稱和不對稱的C-O-C的拉伸振動峰，在1755 cm-1出現了C=O的拉伸振動峰，在2942 cm-1和2855 cm-1出現了對稱和不對稱的C-H的拉伸振動峰[25]。在甲硝唑的光譜中，在823 cm-1出現了C-N的拉伸振動峰，在1365 cm-1出現了N=O的拉伸振動峰，在1535 cm-1出現了C=C的拉伸振動峰[26]。在3組不同濃度MNZ/PLGA纖維膜中，主要的功能團特征峰均表現明顯，且隨著甲硝唑濃度不斷增加，甲硝唑的特征峰越來越顯著，這些特征峰沒有發生偏移現象，同時也沒有新的峰產生，說明沒有新的化學鍵產生，表現為物理吸附和嵌合。

3.4 熱重測試分析

樣品質量稱量3次如圖4所示。在誤差允許的范圍內，質量保持一致。純PLGA、3組不同濃度MNZ/PLGA載藥膜和甲硝唑藥物在25～100 ℃范圍內的熱重分析，如圖5所示。PLGA隨著溫度升高逐漸開始熱解[27]，在100 ℃時，熱降解為99.69%，具有良好的熱穩定性。甲硝唑在100 ℃時，熱降解為98.78%，在100 ℃范圍內PLGA的熱穩定性要優于甲硝唑。PLGA的分解溫度與分子量有關[28]。當加入甲硝唑時，隨溫度升高，熱降解度增加，1wt% MNZ/PLGA熱降解為98.81%，3wt% MNZ/PLGA熱降解為99.06%，5wt% MNZ/PLGA熱降解為97.99%。從熱重分析圖可看出，純PLGA、3組不同濃度MNZ/PLGA載藥膜和甲硝唑藥物在100 ℃還保持良好的穩定性，進一步證明復合膜有較好的熱穩定性能。

3.5 拉伸測試分析

純PLGA、3組不同濃度MNZ/PLGA載藥膜的拉伸強度，如圖6所示。純PLGA膜的拉伸強度為4.56 MPa，1wt%，3wt%，5wt% MNZ/PLGA膜的拉伸強度分別為4.29、3.99和3.77 MPa。隨著載藥量逐漸增加，拉伸強度逐步降低，這一趨勢可能是由于甲硝唑在聚合物基體中的團簇存在弱點，在施加應力時容易破裂，從而降低了載藥膜的強度。同時，隨著甲硝唑載藥的增加，載藥膜的低分子量含量增加，導致分子間作用力減弱，拉伸強度降低。另一方面，隨著藥物含量的增加，靜電紡絲的纖維直徑不均勻性也會導致纖維膜受力不均，影響力學性能。

3.6 生物相容性分析

純PLGA、3組不同濃度MNZ/PLGA載藥膜的細胞增殖，如圖7所示。細胞增殖是評價材料對細胞刺激的一個效果，也是材料對細胞影響最直觀的表現。細胞增殖充分表明了材料對細胞的一個毒性強弱。PLGA具有良好的生物相容性。從圖中可看出1wt% MNZ/PLGA對細胞增殖起到一個促進作用，低濃度的MNZ在一定程度上促進細胞增殖，隨著含量增加，促進作用減弱，1wt%、3wt%、5wt% MNZ/PLGA膜有較好的生物相容性。

3.7 藥物釋放分析

樣品質量稱量3次如圖8所示。在誤差允許的范圍內，質量保持一致。3組MNZ/PLGA載藥膜的釋放藥物曲線如圖9所示。3組載藥膜的藥物釋放行為可分為最初的快速釋放和隨后的緩慢釋放兩個階段。1 h時，1wt%、3wt%和5wt% MNZ/PLGA復合膜，甲硝唑釋放率分別為7.94%、43.62%和59.47%；3 h后，甲硝唑的累積釋放率分別為27.06%、66.12%和68.60%；6 h時，甲硝唑的累計釋放率分別為47.68%、76.81%和82.03%；之后進入緩釋階段，24 h時，甲硝唑的累計釋放率分別為70.01%、85.25%和86.93%，實際載藥量分別為0.63、1.42和2.01 mg。

藥物從納米纖維中最初表現為快速釋放，這是由于靜電紡絲過程中電動勢較大，甲硝唑分子傾向于向纖維表面移動[6]，當復合膜進入緩沖液，在纖維和水之間的界面處藥物暴發釋放，導致緩沖液中甲硝唑濃度急劇升高[29]。隨著時間延長，載藥膜中的甲硝唑繼續從膜內向膜外擴散[30]。同時，隨著載藥膜中的纖維降解，甲硝唑緩慢釋放到緩沖液中。1wt% MNZ/PLGA在前1 h釋放較弱，在1 h到6 h逐步提高釋放效率，而載藥3wt%和5wt%釋放接近。在釋放時呈良好的線性關系，隨著載藥量不斷增加，3wt%和5wt% MNZ/PLGA釋放效率相當，最后趨于平緩，達到85%以上。5wt% MNZ/PLGA載藥膜，在藥物釋放過程中，膜的穩定性較差且隨藥量增加易增加不良反應的風險。綜合評估，可選用3wt% MNZ/PLGA膜。

4 結論

本研究采用靜電紡絲技術制備MNZ/PLGA納米纖維膜，隨著甲硝唑含量的增加，纖維絲直徑逐漸增大，但是黏連程度也會增加，材料由疏水變成親水膜，甲硝唑在PLGA中，以物理嵌合方式復合，表現出較好的熱穩定性。隨著MNZ含量增加，力學性能逐漸降低；結合生物相容性和藥物釋放持續性和穩定性，可選用3wt% MNZ/PLGA膜。

參 考 文 獻

Ren B， Lu J， Li M， et al. Anti-inflammatory effect of IL-1ra-loaded dextran/PLGA microspheres on Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-stimulated macrophages in vitro and in vivo in a rat model of periodontitis[J]. Biomed Pharmacother， 2021， 134： 111171.

Ma Y， Song J， Almassri H N S， et al. Minocycline-loaded PLGA electrospun membrane prevents alveolar bone loss in experimental peridontitis[J]. Drug Deliv， 2020， 27（1）： 151-160.

Zeng W Y， Ning Y， Huang X， et al. Advanced technologies in periodontal tissue regeneration based on stem cells： Current status and future perspectives[J]. J Dent Sci， 2021， 16（1）： 501-507.

Chen H， Zhang Y， Yu T， et al. Nano-based drug delivery systems for periodontal tissue regeneration[J]. Pharmaceutics， 2022， 14（10）： 2250.

Almajhdi F N， Fouad H， Khalil K A， et al. In-vitro anticancer and antimicrobial activities of PLGA/silver nanofiber composites prepared by electrospinning[J]. J Mater Sci Mater M， 2014， 25（4）： 1045-1053.

Stankovi? A， Sezen M， Milenkovi? M， et al. PLGA/Nano-ZnO composite particles for use in biomedical applications： Preparation， characterization， and antimicrobial activity[J]. J Nanomater， 2016， 2016： 1-10.

Sheng L， Zhang Z， Zhang Y， et al. A novel \"hot spring\"-mimetic hydrogel with excellent angiogenic properties for chronic wound healing[J]. Biomaterials， 2021， 264： 120414.

Reise M， Wyrwa R， Muller U， et al. Release of metronidazole from electrospun poly（L-lactide-co-D/L-lactide） fibers for local periodontitis treatment[J]. Dent Mater， 2012， 28（2）： 179-188.

Li Y， Na R， Wang X， et al. Fabrication of antimicrobial peptide-loaded PLGA/chitosan composite microspheres for long-acting bacterial resistance[J]. Molecules， 2017， 22（10）： 1637.

Zhao P， Chen W， Feng Z， et al. Electrospun nanofibers for periodontal treatment： A recent progress[J]. Int J Nanomed， 2022， 17： 4137-4162.

Xu X， Ren S， Li L， et al. Biodegradable engineered fiber scaffolds fabricated by electrospinning for periodontal tissue regeneration[J]. J Biomater Appl， 2021， 36（1）： 55-75.

Qian Y， Zhou X， Zhang F， et al. Triple PLGA/PCL scaffold modification including silver impregnation， collagen coating， and electrospinning significantly improve biocompatibility， antimicrobial， and osteogenic properties for orofacial tissue regeneration[J]. ACS Appl Mater Inter， 2019， 11（41）： 37381-37396.

Arasoglu T， Derman S， Mansuroglu B， et al. Synthesis， characterization and antibacterial activity of juglone encapsulated PLGA nanoparticles[J]. J Appl Microbiol， 2017， 123（6）： 1407-1419.

Dannelley J F， Martin E M， Chaaban H， et al. Review of metronidazole dosing in preterm neonates[J]. Am J Perinat， 2017， 34（9）： 833-838.

Soto-Quintero A， González-Alva P， Covelo A， et al. Study of the in vitro degradation and characterization of the HaCat keratinocytes adherence on electrospun scaffolds based polyvinyl alcohol/sodium alginate[J]. J Appl Polym Sci， 2022， 139 （39）： e52775.

He P， Zhong Q， Ge Y， et al. Dual drug loaded coaxial electrospun PLGA/PVP fiber for guided tissue regeneration under control of infection[J]. Mat Sci Eng C-Mater， 2018， 90： 549-556.

Kumar G， Chaudhary K， Mogha N K， et al. Extended release of metronidazole drug using chitosan/graphene oxide bionanocomposite beads as the drug carrier[J]. ACS omega， 2021， 6（31）： 20433-20444.

Yang S， Han X， Jia Y， et al. Hydroxypropyltrimethyl ammonium chloride chitosan functionalized-PLGA electrospun fibrous membranes as antibacterial wound dressing： In vitro and in vivo evaluation[J]. Polymers， 2017， 9（12）： 697.

Mirzaeei S， Mansurian M， Asare-Addo K， et al. Metronidazole and amoxicillin-loaded PLGA and PCL nanofibers as potential drug delivery systems for the treatment of periodontitis： In vitro and in vivo evaluations[J]. Biomedicines， 2021， 9（8）： 975.

Peng Y， Ma Y， Bao Y， et al. Electrospun PLGA/SF/artemisinin composite nanofibrous membranes for wound dressing[J]. Int J Biol Macromol， 2021， 183： 68-78.

Eren Boncu T， Ozdemir N， Uskudar Guclu A， et al. Electrospinning of linezolid loaded PLGA nanofibers： Effect of solvents on its spinnability， drug delivery， mechanical properties， and antibacterial activities[J]. Drug Dev Ind Pharm， 2020， 46（1）： 109-121.

Scavone M， Armentano I， Fortunati E， et al. Antimicrobial properties and cytocompatibility of PLGA/ag nanocomposites[J]. Materials， 2016， 9（1）： 37.

Khan G， Patel R R， Yadav S K， et al. Development， optimization and evaluation of tinidazole functionalized electrospun poly（ε-caprolactone） nanofiber membranes for the treatment of periodontitis[J]. RSC Adv， 2016， 6（102）： 100214-100229.

Zhang L， Wang Z， Xiao Y， et al. Electrospun PEGylated PLGA nanofibers for drug encapsulation and release[J]. Mat Sci Eng C-Mater， 2018， 91： 255-262.

Liu P， Chen N， Yan L， et al. Preparation， characterisation and in vitro and in vivo evaluation of CD44-targeted chondroitin sulphate-conjugated doxorubicin PLGA nanoparticles[J]. Carbohyd Polym， 2019， 213： 17-26.

Prabhakaran M P， Zamani M， Felice B， et al. Electrospraying technique for the fabrication of metronidazole contained PLGA particles and their release profile[J]. Mat Sci Eng C-Mater， 2015， 56： 66-73.

Lu B， Lv X， Le Y， et al. Chitosan-modified PLGA nanoparticles for control-released drug delivery[J]. Polymers， 2019， 11（2）： 304.

Madani F， Esnaashari S S， Bergonzi M C， et al. Paclitaxel/methotrexate co-loaded PLGA nanoparticles in glioblastoma treatment： Formulation development and in vitro antitumor activity evaluation[J]. Life Sci， 2020， 256： 117943.

Acharya G， Shin C S， Vedantham K， et al. A study of drug release from homogeneous PLGA microstructures[J]. J Control Release， 2010， 146（2）： 201-206.

Liu H J， Chu H C， Lin L H， et al. Preparation and drug release of aspirin-loaded PLGA-PEG-PLGA/montmorillonite microparticles[J]. Int J Polym Mater Po， 2014， 64（1）： 7-14.