經頸內靜脈肝內門腔靜脈分流術治療先天性肝纖維化門脈高壓1 例

尚藝偉，高阿娜，張 娜，李延宏

（西安國際醫學中心醫院消化介入科，陜西 西安 710000）

先天性肝纖維化（Congenital Hepatic Fibrosis，CHF）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，由肝內膽管板畸形（DPM）引起，最終導致肝纖維化、門脈高壓，臨床上極易誤診，肝臟穿刺活檢為CHF 診斷的金標準。本病患者肝功能大多正常或輕度異常，多合并有多囊肝、多囊腎，如后期出現明顯門脈高壓并發癥，經頸內靜脈肝內門腔靜脈分流術優勢明顯，但肝移植是目前已知的唯一治療CHF 的方法。在多囊腎導致的終末期腎衰竭中，肝腎聯合移植也應同時考慮。本文報道了1 例經頸內靜脈肝內門腔靜脈分流術治療先天性肝纖維化門脈高壓病例，以期為本病的治療提供參考。

1 病歷資料

患者高某，女，35 歲，陜西渭南人，2023.01.10 以“間斷嘔血、黑便2 年，再發嘔血1 天”為主訴收入西安國際醫學中心醫院。渭南市第一醫院診斷慢性乙型病毒性肝炎6年余，現口服“富馬酸替諾福韋片1 片/次，1 次/日”抗病毒，自訴6 年前結婚體檢時無乙肝。2021.02 患者無明顯誘因出現嘔血，鮮紅色，量不詳，伴解黑色稀糊便，后就診于西京醫院，診斷為“肝硬化失代償、食管胃底靜脈曲張破裂出血、慢性乙型病毒性肝炎”，給予對癥止血后出院。后再發嘔血、黑便4 次，分別于西京醫院、渭南第一醫院行保守止血治療。2021.11 因嘔血于西京醫院行內鏡下套扎+硬化治療，術后未口服降低門脈壓力藥物。2023.01.09 患者再發嘔血、黑便，家屬代訴約1000 mL，后再次就診于渭南市第一醫院，給予保守止血治療，效果較差，為求進一步治療，就診于我院，經急診以“肝硬化失代償”收入消化介入病區。婚育史、家族史無特殊。輔助檢查：上腹部CT：肝硬化、肝囊腫、多囊腎，脾大、腹腔積液（少量）。入院查體：脈搏135 次/min，呼吸20 次/min，血壓82/51 mmHg，神志清，精神差，貧血貌，無肝病面容，無肝掌、蜘蛛痣，皮膚黏膜無黃染。腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，腹柔軟，上腹部無壓痛，無反跳痛，脾肋下8 cm 可觸及，肝濁音界存在，肝下界肋下3 cm 可觸及，移動性濁音可疑陽性。

入院急查血常規：白細胞計數10.02×109/L，血紅蛋白68.00 g/L；肝功能：總膽紅素23.20 μmoL/L，白蛋白25.70 g/L；傳染病八項：乙型肝炎表面抗原定量測定796.11 IU/mL，乙型肝炎E 抗原定量測定6.65 COI；乙肝病毒DNA 定量：1.87E+04；甲胎蛋白3.71 ng/mL；凝血四項：血漿凝血酶原時間17.60 s，血漿凝血酶原活動度40.30%。入院查胃鏡：食管靜脈曲張（Lemi D0.8 Rf1中度）、胃底靜脈曲張（Lg f D0.5 Rf0 輕度）、內鏡下靜脈曲張套扎+硬化治療術后改變；腹部B 超提示肝硬化，肝囊腫（多發），多囊腎，腹腔積液（少量）；肝纖維化無創檢測：66 kpa。

患者此次再次因消化道出血入院，Child 評分：9分，既往多次反復消化道出血及內鏡下治療病史，脾功能亢進明顯，為預防再發出血，符合行經頸內靜脈肝內門腔靜脈分流術（Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt,TIPS）手術指征，于2023.01.14 行TIPS。術前門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）：23 mmHg，術后3 天行直接門靜脈造影，PPG：11 mmHg。術后病情平穩，復查肝功較前無明顯變化。患者肝纖維化無創檢測數值明顯偏高，腹部B 超、入院前CT 提示肝囊腫多發、多囊腎（圖1、圖2），考慮患者乙肝病史較短，但近1 年反復消化道出血，結合其病史、病歷資料考慮先天性肝纖維化可能。術后再次行肝纖維化無創檢測：61.3 kpa。結合先后兩次肝纖維化無創檢測數值均大于60 kpa，提示肝硬度較大，且增強CT、腹部B 超均提示多囊腎，肝囊腫多發，查體未見明顯肝病面容，TIPS 術中行肝穿刺時肝臟硬度較大，考慮先天性肝纖維化合并乙型病毒性肝炎，后因患者血小板較低，考慮穿刺出血風險較高，又漸近春節家屬要求出院遂未行肝穿刺活檢。1月后于我院住院復查，胃鏡：食管胃底靜脈曲張（Lemi gf D0.5 Rf10 輕度）。TIPS 支架血流通暢。行直接門靜脈造影術見支架擴張良好，術后1 月PPG 為12 mmHg。2023.03.02 行超聲引導下肝穿刺活檢，病理：肝小葉結構紊亂，匯管區纖維組織增生，匯管區異常膽管增生，組織形態提示為肝先天性纖維化，需結合臨床背景考慮先天性肝內膽管擴張癥（Caroli 病）或常染色體顯性/隱性多囊性腎病（ARPKD 和ADPKD）（圖3）。

圖1：肝左葉、尾狀葉增生，脾大，肝多發囊腫

圖2：多囊腎圖2：多囊腎

圖3：肝小葉結構紊亂，匯管區纖維組織增生，匯管區異常膽管增生

2 討論

先天性肝纖維化（Congenital Hepatic Fibrosis，CHF）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，由肝內膽管板畸形（DPM）引起，最終導致肝纖維化、門脈高壓。該病由布里斯托在1856 年首次報道，1961 年Kerr 等人描述了CHF 的各種臨床表現[1]，主要有門脈高壓癥、膽管炎、混合型和潛伏型四種臨床形式[2-3]。CHF 是“纖維多囊性疾病”中的一種，也包括Caroli 病、常染色體隱性和顯性遺傳多囊腎病（ARPKD 和ADPKD）等多種導致肝內膽管擴張及門靜脈纖維化的疾病[4]。目前未檢索到慢性乙型病毒性肝炎合并先天性肝纖維化病例的報道。CHF的發病機制目前研究主要是PKHD1 基因突變的結果，它編碼一種蛋白質——纖維蛋白溶蛋白/多導蛋白（FC/PD）。FC/PD 基因突變導致導管板形成畸形和纖維化，特別是在新生兒中非常明顯，導致在子宮內發育中的胎兒膽道發育異常伴膽管擴張及膽周纖維化及囊性腎[5]。一項包括51 例成人和60 例兒童CHF 患者的研究報道：兒童期確診CHF 者肝脾腫大更明顯，腎囊腫和肝囊腫相對少見，而成年期確診肝腎囊腫更多見[6]。肝臟腫瘤的發病率也會增加，尤其是膽管癌[7]。

先天性肝纖維化、Caroli 病和Caroli 綜合征是同一種疾病的不同階段，肝纖維化病變常限于匯管區，很少累及肝細胞，因此肝功能常正常，而其合并的門靜脈高壓是膽管上皮細胞受損后門靜脈周圍纖維化所致，因此與常見的肝病導致門脈高壓表現不符[5]。膽管炎型堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉移酶（GGT）明顯升高。Child-Pugh A 級及B 級患者所占比例為93.6%，Child-Pugh C級患者所占比例僅為6.4%。膽管炎型或門脈高壓型合并膽管感染患者表現反復間斷性發熱、右上腹痛、腹脹等[2]。腎功能異常與廣泛的囊性腎病有關，甚至可能發展為終末期腎功能衰竭，進一步進展需要肝腎移植[2,8]。超聲檢查通常是首選方法，它能夠檢測到膽管和肝實質的改變，以及腎臟的改變，最常見的表現是左側和尾狀肝段肥大、右側肝段萎縮、脾腫大、肝內和肝外膽管擴張，伴有囊性和實性病變（再生結節）、門靜脈周圍增厚、肝囊腫和腎囊腫。CT 通過精確的體積測量和肝血管成像，能夠更好地描述肝臟的大體形態，以及顯示膽管樹的變化。CHF 影像可以提示診斷，但任何單一表現都不能診斷該病，如果肝腎多發囊樣灶與門靜脈高壓征象同時出現且缺乏肝炎或肝硬化臨床病史，應該考慮CHF，但肝活檢仍是金標準[2,8-9]。病理表現主要為：（1）纖維間隔內可見膽管板發育畸形（囊狀或擴張），是先天性肝纖維化特有的病理特征。（2）中央靜脈仍位于肝小葉的中央，肝小葉結構完整，一般無肝細胞結節再生，不形成典型的假小葉結構，是與肝硬化的主要區別。（3）膽管板發育畸形均圍繞門脈周圍分布且以肝門區顯著，未成熟胚胎膽管的持續存在會刺激門靜脈區域的纖維組織過度增生，為發生門靜脈高壓的基礎[2,6,10]。雖然分子基因檢測最近可用于確認ARPKD/CHF，但是由于PKHD1 基因的龐大和復雜性，診斷仍較困難。

CHF 的治療方向是支持性治療和緩解并發癥，在膽管炎和混合型臨床病例中，需要用抗生素。目前還沒有能夠有效逆轉肝臟病變的藥物，基因治療或干細胞移植可能有效，但目前還沒有實驗數據，仍然是一個有希望的方向。門脈高壓并發癥的常見治療方法是曲張靜脈栓塞和內鏡結扎治療，分流術適用于不能使用硬化劑治療或反復出血和等待肝移植的患者，由于CHF 患者肝功能大多正常，因此術后肝性腦病發生率很低，并且創傷小，止血迅速，還可同時行肝穿刺活檢，能夠明顯提高患者的生活質量，可作為外科手術的首選治療方法。肝移植是目前已知的唯一能夠治療CHF 的方法，對于降門脈壓力包括內科保守治療、經頸靜脈門體分流及脾切聯合斷流術控制不佳的CHF 患者，應盡早行肝移植術，預后較好。在Caroli 綜合征中，彌漫性膽管炎的頻繁復發也是移植的適應證[3,11]，針對多囊腎導致的終末期腎衰竭，肝腎聯合移植也應同時考慮。拉瓦特等人證明早期肝移植是最佳預后的預測因素，如果出現嚴重并發癥預后很難預測，可考慮早期肝移植[4]。

在本研究報道的病例中，一種或多種肝臟疾病可能與CHF 共存，尤其是成年患者更容易患上其他慢性肝病。這些共病可能使臨床診斷產生困惑及遺漏。因此，詳細的家庭調查、病史問詢、尋找肝外證據、影像資料和肝臟活組織檢查對于確定CHF 及鑒別診斷至關重要。成年人如果有基礎肝病，如乙肝、自身免疫性肝病、脂肪肝等，但影像學檢查提示有多囊肝、多囊腎，且實驗室指標與疾病進程不相符，應考慮合并其他疾病，并盡早進行肝活檢。