沙庫巴曲纈沙坦治療終末期腎病合并心力衰竭患者的療效及安全性

姬利珂，許清玉，崔 艷，羅雨輕，朱瓊杰，郭明好

(新鄉醫學院第一附屬醫院腎內科,河南 衛輝 453100)

腹膜透析作為終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的主要治療方式,逐漸被越來越多的患者采用[1-2]。但腹膜透析患者易出現心力衰竭,且心力衰竭一度成為腹膜透析患者再入院的主要原因之一[3],因此,需及時采取有效措施減少心力衰竭的發生。沙庫巴曲纈沙坦是全球首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)。有研究證實,ARNI可逆轉心力衰竭患者心室重構、改善心力衰竭癥狀、降低患者病死率,且安全性良好[4-6]。有研究報道,相較于血管緊張素轉換酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB),ARNI在降低血壓、保護腎功能等治療中具有一定的優勢[7-8]。盡管目前的研究證明ARNI在心力衰竭的治療中具有重要作用,但這些研究均排除了ESRD患者,主要集中在血液透析患者中,關于ARNI在ESRD腹膜透析合并心力衰竭患者中的應用研究較少。基于此,在本研究探討了沙庫巴曲纈沙坦治療ESRD合并心力衰竭患者的療效和安全性,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年9月至 2021年9月就診于新鄉醫學院第一附屬醫院腎臟病醫院的ESRD合并心力衰竭患者63例為研究對象。病例納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)行持續不臥床腹膜透析≥1個月;(3)根據美國紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)的分級標準,心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級,有典型的心力衰竭癥狀和體征;(4)既往確診高血壓。排除標準:(1)近期發生急性冠脈綜合征或急性心力衰竭;(2)透析不規律、透析導管引流不暢、 透析時間或劑量不足等導致的透析不充分;(3)居家自測血壓偏低,收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≤100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)且舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≤60 mm Hg;(4)已知對沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦過敏;(5)惡性腫瘤或嚴重感染性疾病者;(6)基線血清鉀>5.2 mmol·L-1;(7)依從性差者。根據治療方式將患者分為觀察組(n=32)和對照組(n=31),2組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性(見表1)。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of patients between the two groups

1.2 治療方法

2組患者均接受持續性腹膜透析、慢性心力衰竭的常規治療及其他治療(包括糾正貧血、利尿、降血壓、補鈣、限水、低鹽及優質蛋白飲食等)。在此基礎上,觀察組者給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司,國藥準字HJ20170362),起始劑量 50 mg,口服,每日2次,根據患者血壓每2～4周倍增1次,最高劑量200 mg。對照組患者給予纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司,國藥準字 H20040217)80 mg,口服,每日1次,根據患者血壓調整劑量,最高劑量160 mg。2種藥物以患者可耐受的最大藥物劑量應用12個月。

1.3 觀察指標

(1)心室功能及心室構型指標:治療前后采用彩色多普勒超聲測量患者的心室功能參數[左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室短軸縮短率(left ventricular fraction shortening,LVFS)、每搏輸出量(stroke volume,SV)、左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume,LVEDV)]及心室構型參數[左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter,LVDd)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end diastolic dimension,LVDs)、室間隔厚度(inter ventricular septal thickness,IVS)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPW)]。(2)心功能分級:治療前后采用NYHA分級標準評估2組患者的心功能。(3)SBP、DBP:治療前后測患者SBP和DBP。(4)不良事件:記錄患者治療期間低血壓(SBP<100 mm Hg且DBP<60 mm Hg)、高血鉀(K+≥5.5 mmol·L-1)、肝功能異常丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸氨基轉移酶≥40 U·L-1)、心力衰竭再住院(人次數)等不良事件。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者心室功能、心室構型參數比較

治療前2組患者的心室功能、心室構型參數比較差異均無統計學意義(P>0.05)。對照組各指標治療前后比較差異均無統計學意義(P>0.05);觀察組患者治療后LVEF、LVFS大于治療前,LVDd、LVDs小于治療前,差異有統計學意義(P<0.05);觀察組患者其余指標治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組患者LVDs小于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),2組患者其余指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表2。

2.2 2組患者治療前后心功能分級比較

治療前和治療后2組患者心功能分級比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后心功能分級Ⅳ級患者占比顯著低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05),心功能分級Ⅱ～Ⅲ 級患者占比與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。對照組患者治療前后心功能分級比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表3。

表3 2組患者治療前后心功能分級比較Tab.3 Comparison of cardiac function grade of patients between the two groups before and after treatment 例(%)

2.3 2組患者治療前后血壓比較

治療前2組患者的SBP、DBP比較差異無統計學意義(P>0.05)。對照組患者治療前后SBP、DBP比較差異無統計學意義(P>0.05);觀察組患者治療后SBP、DBP顯著低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組患者的SBP、DBP顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表4。

表4 2組患者治療前后血壓比較Tab.4 Comparison of blood pressure of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2組患者不良事件發生情況比較

隨訪期間,對照組患者發生高血鉀1例、肝功能異常2例、心力衰竭再住院4例,不良反應發生率為22.58%(7/31);觀察組患者發生低血壓1例、高血鉀3例、肝功能異常3例、心力衰竭再住院7例,不良反應發生率為43.75%(14/32);2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=3.175,P>0.05)。

3 討論

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是臨床常見的一類疾病,根據2012年流行病學調查顯示,我國成年人群中CKD的患病率為10.8%[9],而ESRD是各種慢性腎臟病的終末階段,是由多種原因引起的腎臟功能和結構障礙,最終導致內分泌功能失調引起機體的一系列自體中毒癥狀[10]。ESRD其具有并發癥多、預后差、病死率高等特點。目前,透析是ESRD的主要治療手段,有研究表明腹膜透析較血液透析對機體血流動力學影響更小,有利于保護殘余腎功能,并發癥少,具有更高的使用安全性[11]。心血管疾病是CKD患者的主要并發癥和最常見的死亡原因,主要表現為冠狀動脈性疾病和心力衰竭,尤其是進入ESRD階段,因心血管疾病導致的病死率進一步增高,占ESRD死因的50%以上[12],需及時采取有效方法治療。

沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲和纈沙坦按摩爾比1：1組成的單一共晶體。纈沙坦具有抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用,沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶從而調節利鈉肽系統,能有效降低利鈉肽的降解,增強利鈉肽水平,二者共同作用可擴張血管、降低心臟負荷及抑制心肌肥厚,有效改善心室重構[13]。目前沙庫巴曲纈沙坦已被國內外多家指南作為治療心力衰竭的Ⅰ類推薦藥物[14]。心室重構是心力衰竭進展過程中的重要環節,并且與預后密切相關[15],而逆轉心室重構可能從根本上阻斷心力衰竭的進展、改善心力衰竭結局。因此《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》明確指出:逆轉心室重構是心力衰竭治療的目標之一[14]。同時有學者報道ESRD患者左心室存在不同程度的重構及功能減退[10]。目前,ARNI已被多項研究證實能夠改善心力衰竭患者左心功能、阻礙心室重構[5,16],在血液透析患者中有個別研究[17],但在腹膜透析患者中尚缺乏研究資料,其療效和安全性尚未可知。本研究結果顯示,觀察組患者在應用沙庫巴曲纈沙坦12個月后,LVEF、LVFS顯著升高,LVDs、LVDd顯著下降,且治療后觀察組LVDs顯著小于對照組,提示沙庫巴曲纈沙坦可改善心室功能,逆轉心室肥厚,但觀察組其余指標與對照組比較差異無統計學意義,這可能與本研究樣本量小、隨訪時間短有關。

目前,大多數臨床試驗研究重點為降低心力衰竭患者心血管事件發生率和病死率,然而,心力衰竭患者也會因為運動能力的嚴重下降,影響生活質量。有研究認為,還應將改善心力衰竭患者的臨床癥狀和生活質量作為研究目標[18]。有研究表明,沙庫巴曲纈沙坦對于改善HF患者癥狀是有益的[4,19],但臨床證據有限。在本研究中,觀察組治療后心功能Ⅳ級患者比例較治療前顯著降低,提示沙庫巴曲纈沙坦可以提高患者心功能分級,改善心力衰竭癥狀。

ESRD患者的高血壓患病率高,治療率也高,但高血壓控制達標率低[20]。ARNI可以通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統,增強利鈉肽系統雙通道來發揮強效降壓作用。目前研究表明,沙庫巴曲纈沙坦降壓效果明顯優于ACEI/ARB藥物,有助于幫助ESRD合并高血壓患者降壓達標[21-22]。在本研究中,觀察組治療后SBP、DBP顯著低于治療前,且顯著低于對照組。提示,沙庫巴曲纈沙坦鈉片可降低ESRD合并心力衰竭患者血壓。在本研究隨訪過程中,2組患者不良事件發生情況相比差異無統計學意義,提示沙庫巴曲纈沙坦安全性良好。

4 結論

相較于纈沙坦,沙庫巴曲纈沙坦可以更有效改善ESRD合并心力衰竭患者的心室功能,逆轉心室重構,提高心功能分級,降低血壓,且安全性良好。但本研究為非隨機對照的小樣本量研究,結論具有一定的局限性,且缺乏長期隨訪數據,因此該研究結論仍需要多中心、大樣本量、長期的前瞻性隨機對照試驗進行驗證。