膠質(zhì)肉瘤的臨床特征及隨訪分析：13例病例總結(jié)

李運松 曾茜 穆德勇 唐家澤 龍妮婭 李文衍 馮魯乾 董明昊 出良釗 楊華 劉健

【摘要】目的探討膠質(zhì)肉瘤（GSM）的臨床特征及術(shù)后隨訪情況。方法回顧性分析2012年8月—2020年7月于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科就診并行開顱手術(shù)的13例GSM患者的臨床資料，包括基本臨床特征、術(shù)前影像學(xué)特征及術(shù)后分子病理表現(xiàn)。術(shù)后進(jìn)行隨訪，直至患者死亡。結(jié)果GSM患者共13例，男8例，女5例；年齡 23～70歲，平均51.69歲；大部分患者主訴為頭暈、頭痛，病灶主體位于幕上。術(shù)前核磁共振成像提示主要為團(tuán)塊狀，T1WI 、T2WI大部分為混雜密信號，T1增強提示環(huán)形強化或者不規(guī)則強化。術(shù)后病理診斷示，病灶均含有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成分和肉瘤成分，網(wǎng)織纖維染色為陽性。分子免疫學(xué)提示膠質(zhì)纖維酸性蛋白、波形蛋白、S-100蛋白、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白均為陽性。術(shù)后3例行放療，8例行替莫唑胺化療，隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)5例，其中3例原發(fā)病灶復(fù)發(fā)，1例經(jīng)腦脊液顱外轉(zhuǎn)移，1例患者轉(zhuǎn)移至延髓、第四腦室。總體中位數(shù)生存期9.20個月。結(jié)論GSM罕見，主要依靠病理特征確診，容易復(fù)發(fā)，一般向鄰近腦組織和自然解剖途徑轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。

【關(guān)鍵詞】膠質(zhì)肉瘤；臨床特征；預(yù)后；轉(zhuǎn)移；復(fù)發(fā)

【中圖分類號】R739.41【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B【文章編號】1672-7770（2024）01-0078-05

Clinical features and follow-up analysis of gliosarcoma：a summary of 13 cases LI Yunsong， ZENG Xi， MU Deyong， et al. Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China

Corresponding author： LIU Jian

Abstract： ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and postoperative follow-up of gliosarcoma（GSM）. MethodsThe clinical data of 13 patients with GSM who underwent surgery at the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University from August 2012 to July 2020 were retrospectively analyzed， including basic clinical features， preoperative imaging features， and postoperative molecular pathological findings. Follow-up was performed， until the patient died. Results8 male and 5 female patients with GSM were collected. The average age was 51.69 years old， ranging from 23 to 70 years old. The chief complaints of most patients were dizziness and headache， and the mainly located on the supratentorial region. Preoperative MRI showed that the lesions were mainly lumpy in T1WI and T2WI. T1 enhanced MRI revealed annular enhancement or irregular enhancement. All the pathological diagnosis after operation indicated both glioblastoma components and sarcoma components， and reticulofibers staining was positive， staining by positive cells of glial fibrillary acidic protein， vimentin， S-100 and Olig-2. Postoperative radiotherapy was 3 cases and temozolomide chemotherapy was 8 cases. Postoperative follow-up revealed recurrence in 5 cases， including 3 of primary focus recurrence， 1 of extracranial metastasis via cerebrospinal fluid， and 1 of metastasis to medulla oblongata and the fourth ventricle， with 8.47 months of the overall median survival. ConclusionsGSM，mainly diagnosed by pathological features， was rare and relapsed easily. Generally， GSM transfers to adjacent brain tissues and metastasized natural anatomical pathways， with poor prognosis.

Key words： gliosarcoma; clinical feature; prognosis; metastasis; recurrence

基金項目：貴州省第四批人才基地（黔人領(lǐng)發(fā) ［2013］ 15號）；貴州省科技計劃項目（黔科合2016支撐［2905］）；貴州省衛(wèi)健委科學(xué)技術(shù)項目（gzwkj［2022-090］）；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院博士科研啟動基金項目（gyfybsky-2022-02［J-2022-2］）

作者單位：550004 貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)（李運松，曾茜，穆德勇，唐家澤，出良釗，楊華，劉健）；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（曾茜，唐家澤， 龍妮婭，李文衍，馮魯乾，董明昊，出良釗，楊華）；貴州省人民醫(yī)院（劉健）

通信作者：劉健

膠質(zhì)肉瘤（gliosarcoma，GSM）在病理學(xué)上具備兩個特征，即蘇木素-伊紅染色（hematoxylin eosin，HE）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）陽性的膠質(zhì)瘤區(qū)域，同時又顯示波形蛋白陽性紡錘形細(xì)胞的肉瘤區(qū)域［1］；GSM的發(fā)病機制和轉(zhuǎn)移機制目前并不清楚［2］。GSM在2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中被歸類為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）的一個亞型［3］，但在2021年又不作為獨立亞型［4］，這表明GSM的生物學(xué)特點和分子學(xué)特征研究進(jìn)展不明確。GSM表現(xiàn)出了獨特的病理形態(tài)學(xué)、分子免疫學(xué)和影像學(xué)特征，也對現(xiàn)有的治療手段進(jìn)行了挑戰(zhàn)，并展現(xiàn)出特殊的隨訪特征。本研究總結(jié)了2012年8月—2020年7月于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科就診并行開顱手術(shù)的13例GSM患者的臨床特征及隨訪情況，為GSM的診斷和治療提供相關(guān)臨床證據(jù)，現(xiàn)匯報如下。

1資料與方法

1.1一般資料共納入13例GSM患者，其中男8例，女5例；年齡 23～70歲，平均51.69歲；11例患者表現(xiàn)為頭暈、頭痛，2例患者以局部癲癇發(fā)作為主訴，神經(jīng)查體均無特殊情況。術(shù)后病理診斷均為GSM。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)［2021倫審第（200）號］，隨訪工作均得到患者和家屬的知情同意。

1.2方法歸納GSM患者人口學(xué)信息及臨床表現(xiàn)、診療經(jīng)過及出院生活質(zhì)量，主要包括性別、年齡、主要癥狀和體征、院外診治情況、住院期間手術(shù)效果、術(shù)后恢復(fù)情況、出院后生活情況。

常規(guī)行術(shù)前CT檢查、顱腦MRI，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《腦部影像診斷學(xué)》（2020年版）。釓特酸葡胺注射液15 mL靜脈注射，Philips Achieva 1.5 T核磁共振儀采集T1WI、T2WI、FLAIR、增強、MRS、MRA、MRV序列信號，報告描述病灶部位、大小、形狀、邊界情況、水腫、供血動脈及引流靜脈情況。影像學(xué)診斷結(jié)果均由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射影像科高級職稱醫(yī)師審核。

所有患者皆接受開顱手術(shù)，根據(jù)病灶位置及最大直徑設(shè)計手術(shù)入路，術(shù)后常規(guī)治療。根據(jù)患者意愿決定術(shù)后是否輔助放化療。

所有病理診斷經(jīng)２位高級職稱醫(yī)師診斷，根據(jù)術(shù)中獲取的標(biāo)本進(jìn)行獨立診斷，行常規(guī)HE染色，中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征性分子免疫組化以及網(wǎng)織纖維染色。

1.3隨訪隨訪為貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科專職隨訪人員定期電話隨訪，隨訪結(jié)局為患者死亡。

2結(jié)果

2.1術(shù)前影像學(xué)結(jié)果術(shù)前MRI示，GSM位于顳葉4例，位于額葉3例，位于頂葉3例，位于枕葉2例，位于小腦1例。病灶實性7例，囊性6例；團(tuán)塊狀10例，分葉狀2例，片狀1例。病灶最大橫徑為20～100 mm，平均最大橫徑為54.13 mm。T1WI、T2WI均為混雜信號，F(xiàn)LAIR均有水腫反應(yīng)。中線偏移的8例，無偏移的5例。T1增強信號提示，不規(guī)則強化7例，環(huán)形強化6例，具有腦膜侵襲信號的8例，無腦膜侵襲信號的5例。MRS提示，病灶中心NAA峰降低、Cho峰升高13例，伴隨Cr峰無變化8例，Cr峰降低3例，Cr峰升高2例。MRA提示供，血動脈受壓4例，無受壓跡象的9例。MRV提示，引流靜脈受壓的8例，無受壓信號的5例。見表1。?2.2治療過程8例患者肉眼下全切，5例肉眼下次全切。術(shù)中可見腫瘤呈侵蝕性生長，可累及周圍神經(jīng)、血管、腦膜及顱骨，腫瘤肉眼觀察呈灰白或灰紅色魚肉樣，質(zhì)地較韌，腫瘤血供豐富灰白色，邊界不清，其中2例患者可見灰白色包膜包裹。術(shù)后2例經(jīng)伽瑪?shù)读Ⅲw定向治療聯(lián)合TMZ化療，1例經(jīng)常規(guī)放療聯(lián)合替莫唑胺治療，5例單純服用替莫唑胺行輔助化療。4例術(shù)后未行放化療。見表1。出院時神經(jīng)查體無異常10例，部分肢體活動障礙3例。

2.3病理學(xué)與分子免疫學(xué)特征13例GSM標(biāo)本HE染色提示細(xì)胞呈多形性，伴隨著血管增生、出血及壞死，網(wǎng)染陽性。分子免疫組化陽性結(jié)果提示，GFAP（13/13），Vim（13/13），S-100（8/13），EMA（3/13），PR（1/13），P53（7/13），Olig-2（11/13），IDH1（5/13），MGMT（9/13），Ki-67指數(shù)10%～80%，平均34%。見表2。

2.4隨訪結(jié)果隨訪方式為電話及門診復(fù)診隨訪，最后一次隨訪時間為2021年11月。隨訪時間為 1～59個月，13例患者皆死亡。術(shù)后隨訪明確復(fù)發(fā)5例，轉(zhuǎn)移2例，其中1例原發(fā)右側(cè)頂枕葉GSM術(shù)后14個月轉(zhuǎn)移至小腦，術(shù)后16個月經(jīng)腦脊液顱外轉(zhuǎn)移至C7-T2、L1-S2脊髓內(nèi)（圖1）。1例小腦GSM患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)，術(shù)后22個月轉(zhuǎn)移至延髓、第四腦室，總體中位數(shù)生存時間為9.20個月。典型病例影像學(xué)及病理見圖2。

3討論

GSM發(fā)病率占GBM的1.5%～8%之間，占所有顱內(nèi)腫瘤的0.48%～0.76%。GSM發(fā)病年齡4～84 歲，中位年齡52歲，男、女比例為（1.4～1.8）∶1［5］。而本研究的GSM患者平均發(fā)病年齡51.69歲，與既往基本類似。GSM分為原發(fā)性與繼發(fā)性，原發(fā)性膠質(zhì)肉瘤（primary gliosarcoma，PGS）被定義為無顱內(nèi)腫瘤病史的患者的新發(fā)腫瘤；繼發(fā)性膠質(zhì)肉瘤（secondary gliosarcoma，SGS）是根據(jù)以往診斷和治療顱內(nèi)腫瘤后再次通過組織病理學(xué)診斷確定的［6］。本研究13例患者中，12例患者屬于PGS，1例繼發(fā)于GBM。術(shù)前影像學(xué)資料提示，GSM主要呈囊實性團(tuán)塊狀表現(xiàn)；增強MRI提示病灶為不規(guī)則強化或者環(huán)形強化，且部分病灶表現(xiàn)出腦膜侵襲信號。MRS提示GSM病灶中心神經(jīng)元功能減退，但結(jié)合13例GSM患者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)查體，GSM術(shù)前臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)與一般膠質(zhì)瘤相比無特殊之處。

既往相關(guān)分子生物學(xué)研究表明，GSM中神經(jīng)膠質(zhì)與肉瘤這兩種組織成分在分化之前是單克隆起源的，這種分化是基于一種共同的體細(xì)胞［7］，這種體細(xì)胞分化成不同的兩種成分是基于包括腫瘤抑制因子TP53和PTEN基因所改變。在GSM分子生物學(xué)研究中提示，大多數(shù)GSM的PIK3/Akt（PTEN，PI3K）和RAS/MAPK（NF1）信號通路發(fā)生了體細(xì)胞性改變，這些信號通路對腫瘤生長至關(guān)重要［8-9］；盡管本研究沒有探討相關(guān)基因的突變情況，但是分子免疫學(xué)結(jié)果提示，GSM的主要特征性分子有GFAP、Vim、S-100、Olig-2；這提示GSM依舊是基于神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和肉瘤細(xì)胞的成分特點，具有一定的特征性。與GBM相比，GSM的O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）啟動子甲基化的頻率更低。本研究中有9例GSM患者M(jìn)GMT陽性，大部分患者服用TMZ治療后效果依舊不好，這提示化療需要同時兼顧GBM成分和肉瘤成分的可能。同時，也有報道IDH、TERT、PDG、FRA和NFKB1A也參與氧化脫羧、維持端粒、刺激蛋白酪氨酸激酶和腫瘤抑制、細(xì)胞信號和各種其他細(xì)胞過程［10］；本研究也提示IDH1在GSM中具有一定的陽性比例。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1可能是GSM治療的新靶點［11］。在2020年提出的靶向治療主要包括貝伐單抗（bevacizumab，BEV）靶向治療、抗表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）及靶向于PTPRZ1-MET融合基因治療IDH突變型、BRAFV600激酶抑制劑、抗血管酪氨酸激酶抑制劑治療；當(dāng)然，VEGFR、PDGFR、FGFR等靶點的抑制劑瑞戈非尼有望成為靶向治療性新方案［12-13］。

歷史隊列研究顯示，不治療患者中位總生存期（overall survive，OS）只有4個月，聯(lián)合治療的預(yù)后中位總生存期為6.6～18.5個月。一項基于498例原發(fā)性GSM患者的研究顯示，中位疾病特異性生存期（disease specific survival，DSS）為12.0個月，術(shù)后0.5年、1年和3年DSS率分別為71.4%、46.4%和9.8%；平均OS為12.0個月（范圍為1.0～137個月）［14］。張國濱等［15］在單中心回顧性分析188例GSM患者，患者中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為8個月（3～18個月），中位OS為15個月（4～28個月）。經(jīng)回顧性分析，年齡、腫瘤切除程度以及術(shù)后輔助放化療均是影響患者OS和PFS的獨立影響因素。Hong等［16］在通過分析PGS與SGS患者的文獻(xiàn)中指出，與SGS患者相比，PGS患者的預(yù)后更好，同時在接受放療加輔助化療患者的OS延長。本研究中，隨訪發(fā)現(xiàn)大部分接受術(shù)后放療或化療的患者，OS基本較長，特別是聯(lián)合伽瑪?shù)痘蛘叱Ｒ?guī)放射治療的患者，這提示放射治療可能對于延長GSM患者的OS具有一定的作用。Gerges［17］等通過回顧138篇相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，多項研究結(jié)果提示治療方案是影響生存期的重要因素，手術(shù)切除后接受放化療有明顯生存優(yōu)勢。

GSM是顱內(nèi)腫瘤中發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移率最高的腫瘤，文獻(xiàn)報道約11%的GSM發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移，占全部轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)瘤的1/3以上［6］。既往報道復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位包括顱骨、相鄰頭皮組織、咀嚼肌間隙、肺、肝、淋巴結(jié)、骨、眼眶和咀嚼肌及其他部位［18-19］。相關(guān)研究表明，由于患者顱內(nèi)環(huán)境固有物理屏障，如硬腦膜、血腦屏障和有限的體循環(huán)通路在一定程度上阻礙了GSM的顱轉(zhuǎn)移。本研究存在1例患者經(jīng)腦脊液顱外轉(zhuǎn)移至脊髓，1例患者轉(zhuǎn)移至延髓、第四腦室，有文獻(xiàn)也曾報道脊髓轉(zhuǎn)移［20］，提示GSM可通過腦脊液途徑等自然解剖途徑向顱外轉(zhuǎn)移至脊髓。GSM影像學(xué)提示8例侵襲腦膜的高信號，說明GSM與GBM相比，與硬腦膜關(guān)系更緊密，GSM更容易向顱外轉(zhuǎn)移；可能是由于腫瘤的侵蝕性生長及其本身與硬腦膜關(guān)系緊密，更容易突破這層物理屏障后向顱外轉(zhuǎn)移。從某種程度上說，顱外轉(zhuǎn)移傾向、放射學(xué)特征和GBM比更差的預(yù)后，表明GSM可能是一種獨特的臨床病理實體［10］。但本研究樣本量太少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究量。

綜上所述，GSM的臨床表現(xiàn)及術(shù)前影像學(xué)無特征性，比較罕見，預(yù)后極差，容易侵犯腦膜并發(fā)生轉(zhuǎn)移，確診有賴于病理學(xué)和分子免疫學(xué)檢測。手術(shù)、放射治療可能延長患者OS。

利益沖突：?所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻(xiàn)］

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（收稿2022-09-17修回2022-11-05）