免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果△

雷彬花，田春桃，蘇靜

三門(mén)峽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 三門(mén)峽 472000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要發(fā)病類(lèi)型[1]，其在中國(guó)乃至全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率均較高，嚴(yán)重影響居民的整體健康水平[2]。NSCLC 早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，這無(wú)疑增加了治療難度，對(duì)患者的預(yù)后及生活質(zhì)量均有不利影響[3]。

隨著近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，多種治療方法及藥物被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于臨床，患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[4]，如免疫治療、靶向治療逐漸應(yīng)用于各種腫瘤的治療中，并取得了一定進(jìn)展[5]。研究顯示，腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲主要依賴(lài)于新生血管生成，這引起了抗血管生成干預(yù)方向的廣泛研究[6]。抗血管生成藥物貝伐珠單抗靶向治療晚期NSCLC 有一定的效果，但單一抗血管生成藥物對(duì)患者預(yù)后的改善效果不佳，因此，常需與其他方法聯(lián)合治療。免疫治療是目前研究的熱點(diǎn)之一，且隨著多種免疫治療相關(guān)藥物的研發(fā)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑成了免疫治療中應(yīng)用較為廣泛的方法之一[7]。免疫治療的作用機(jī)制與腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)狀態(tài)有關(guān)，免疫治療藥物能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)，還能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)[8]。目前，提高NSCLC 的治療效果，改善患者的預(yù)后是亟待解決的問(wèn)題。鑒于此，本研究探討免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物對(duì)晚期NSCLC 患者臨床療效、免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年6 月至2023 年3 月三門(mén)峽市中心醫(yī)院收治的晚期NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2023 版）》[9]中關(guān)于晚期NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18 歲；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分為0～2 分；④臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并免疫、血液或急性感染性疾病；③合并精神疾病；④未完成治療；⑤臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入82 例晚期NSCLC 患者，依據(jù)治療方法的不同分為觀察組（n=49）和對(duì)照組（n=33），對(duì)照組患者接受抗血管生成藥物貝伐珠單抗治療，觀察組患者接受免疫治療聯(lián)合貝伐珠單抗治療。觀察組中，男21 例，女28 例；年齡44～75 歲，平均（61.56±11.78）歲；平均體重指數(shù)（22.31±1.69）kg/m2；吸煙27 例；高血壓12 例；TNM分期：Ⅲb 期29 例，Ⅳ期20 例。對(duì)照組中，男17例，女16 例；年齡42～76 歲，平均（62.10±12.16）歲；平均體重指數(shù)（22.40±1.72）kg/m2；吸煙18 例；高血壓8 例；TNM 分期：Ⅲb 期19 例，Ⅳ期14 例。兩組患者性別、年齡和體重指數(shù)等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)三門(mén)峽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)[（2023）醫(yī)倫審第10 號(hào)]。

1.2 治療方法

兩組患者均接受紫杉醇+順鉑/卡鉑化療：第1天，紫杉醇135～175 mg/m2靜脈滴注；順鉑75 mg/m2靜脈滴注，或卡鉑（曲線(xiàn)下面積=5～6）靜脈滴注，21天為1 個(gè)周期，共治療3 個(gè)周期。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予抗血管生成藥物治療，第1 天，貝伐珠單抗7.5～15.0 mg/kg 靜脈滴注，21 天為1 個(gè)周期，共治療3 個(gè)周期。觀察組患者在此基礎(chǔ)上給予免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療，貝伐珠單抗用法劑量與對(duì)照組相同，免疫治療藥物為卡瑞利珠單抗，200 mg 靜脈滴注，每3 周1 次，21 天為1 個(gè)周期，共治療3 個(gè)周期。兩組患者均有不良反應(yīng)事件發(fā)生，但整體情況可控。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)《實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[10]評(píng)估兩組患者的臨床療效，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者的T 淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+，計(jì)算CD4+/CD8+。③治療前后，比較兩組患者的炎性因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。④治療前后，采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[11]評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，總分100 分，評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越好。⑤比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損傷、發(fā)熱、肺部感染等，接受免疫治療的觀察組患者還可能發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，依據(jù)《中國(guó)消化道腫瘤免疫治療不良反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)（2023 年版）》[12]進(jìn)行評(píng)估，包括免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為34.69%（17/49），高于對(duì)照組患者的12.12%（4/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.274，P=0.022）；觀察組患者的疾病控制率為87.76%（43/49），高于對(duì)照組患者的66.67%（22/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.336，P=0.021）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.3 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-6 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TNF-α、IL-6 水平均低于本組治療前，觀察組患者TNF-α、IL-6 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者炎性因子水平的比較

2.4 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的KPS 評(píng)分均高于本組治療前，觀察組患者KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者KPS 評(píng)分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者KPS 評(píng)分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別觀察組（n=49）對(duì)照組（n=33）t值P值治療前61.11±8.46 62.85±8.79 0.899 0.371治療后75.63±9.25*70.36±10.31*2.416 0.018

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者各不良反應(yīng)及總發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

雖然隨著人們生活水平和對(duì)疾病認(rèn)知水平的提高，定期體檢者不斷增多，但確診時(shí)已進(jìn)展至晚期的NSCLC 的患者比例仍較高[13]。由于長(zhǎng)期炎性浸潤(rùn)、放射性物質(zhì)、油煙等，正常肺細(xì)胞易惡化為腫瘤細(xì)胞，且隨著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，腫瘤逐漸進(jìn)展。早期NSCLC 可進(jìn)行手術(shù)切除，輔以術(shù)后化療，患者的預(yù)后較好[14]。但晚期NSCLC 患者由于發(fā)現(xiàn)時(shí)間較晚，腫瘤病灶較大，預(yù)后往往較差，轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于早期肺癌患者[15]，且其治療難度也明顯增加，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間是晚期NSCLC 治療的重要目標(biāo)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，免疫治療、抗血管生成藥物逐漸在臨床獲得了良好的治療效果[16]。本研究探討免疫治療藥物聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗治療晚期NSCLC 患者的療效，結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率、KPS 評(píng)分均高于對(duì)照組。這主要是因?yàn)椋律苌墒悄[瘤生長(zhǎng)的重要誘因之一，貝伐珠單抗作為抗血管生成的代表藥物在晚期NSCLC 的治療中具有重要作用。貝伐珠單抗通過(guò)與游離的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，使其無(wú)法與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合，從而無(wú)法激活下游血管生成相關(guān)信號(hào)通路，有效抑制了新生血管生成，可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。免疫治療藥物通過(guò)與程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）結(jié)合，抑制PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程，促進(jìn)免疫細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。二者聯(lián)合應(yīng)用可提高臨床治療效果，抑制疾病進(jìn)展，從而提高患者的生活質(zhì)量。錢(qián)磊和馮繼鋒[18]研究顯示，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物對(duì)晚期NSCLC 的治療效果較好。免疫治療藥物、貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用雖然效果顯著，但均可能產(chǎn)生一定程度的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗主要引起胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝損傷，免疫治療主要引起免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎等，但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況均無(wú)明顯差異。

T 淋巴細(xì)胞亞群在腫瘤治療中有重要作用。CD3+位于T 淋巴細(xì)胞表面，在多種免疫相關(guān)疾病及腫瘤疾病中異常表達(dá)。CD4+T 淋巴細(xì)胞可激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)B 細(xì)胞增殖，產(chǎn)生特異性抗體，激活機(jī)體的體液免疫，具有消滅腫瘤細(xì)胞的作用。CD8+T 淋巴細(xì)胞可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制CD4+T細(xì)胞的生成，抑制機(jī)體免疫應(yīng)答[19]。CD8+T 細(xì)胞水平升高有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及遷移。正常情況下，機(jī)體CD4+/CD8+處于一種穩(wěn)態(tài)平衡的狀態(tài)，可維持機(jī)體正常的免疫功能，若CD4+/CD8+下降，機(jī)體免疫功能可能存在一定程度的減退，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷能力變?nèi)酰鹈庖咭种芠20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析原因?yàn)椋琕EGF可通過(guò)抑制效應(yīng)T 細(xì)胞的增殖和樹(shù)突狀細(xì)胞活化，抑制機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。研究顯示，晚期NSCLC 患者VEGF 水平較高，其可刺激新生血管生成，造成缺氧的腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞分泌，進(jìn)一步抑制機(jī)體正常的免疫應(yīng)答[21]。貝伐珠單抗通過(guò)抑制VEGF 的表達(dá)，減輕VEGF 對(duì)效應(yīng)T 細(xì)胞的抑制作用及對(duì)CD8+T 細(xì)胞的激活作用，從而激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，抑制TNF-α、IL-6 的分泌，從而減輕機(jī)體過(guò)度激活的炎癥反應(yīng)。免疫治療藥物能夠抑制PD-1/PD-L1 通路活性，阻斷細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）與CD80 結(jié)合，從而促進(jìn)CD4+的分泌，抑制CD8+的分泌，維持機(jī)體CD4+/CD8+平衡，可減輕免疫抑制及炎癥反應(yīng)，激活機(jī)體的免疫功能。張扣東等[22]研究也顯示，免疫治療藥物卡瑞利珠單抗能夠提高晚期NSCLC 患者的免疫功能，與本研究結(jié)果一致。由此可見(jiàn)，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療可協(xié)同改善機(jī)體的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

綜上所述，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗治療晚期NSCLC 的效果較好，改善機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，安全性相對(duì)較高。但本研究納入的樣本量較少，對(duì)于藥物的療效及安全性還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。