非小細胞肺癌免疫治療患者發生靜脈血栓栓塞的影響因素分析

白爽，申興勇，李妮，張晶

1 西安市人民醫院（西安市第四醫院）腫瘤科，西安 710004 2 空軍軍醫大學西京醫院疾病預防控制科，西安 710032

全球范圍內，肺癌是一種發病率和病死率均較高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是起源于呼吸道黏膜、腺體和肺泡上皮最常見的肺癌類型。NSCLC 傳統的治療方法包括手術、化療、放療等[1]，但放化療對患者身體機能的損傷較大。目前新興的免疫療法是通過免疫治療藥物殺傷腫瘤細胞的一種方法，全身不良反應輕微，患者耐受性較好[2]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑通過增強患者自身的免疫反應或通過刺激患者自身的免疫系統，激活效應T 細胞的抗腫瘤活性，以達到抑制或殺滅腫瘤細胞的目的[3]。NSCLC可引起組織內皮層受損，增強患者凝血功能，極易發生靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），且部分晚期長期臥床患者由于缺乏運動也會誘發VTE。同時，活躍的T 細胞和釋放的炎性因子也會攻擊自身組織，誘發自身免疫炎癥反應，對VTE 的發生有促進作用[4]。VTE 作為易發生于下肢的血栓性疾病，早期無明顯癥狀，不易發現，但一旦發生，會嚴重影響患者的生活質量和心理健康，且VTE 患者的預后較差，嚴重時可引起肺栓塞，危及患者的生命安全[5]。本研究探討NSCLC免疫治療患者發生VTE 的影響因素，通過早期識別并及時干預來降低VTE 的發生率，提高患者的生活質量，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2023 年2 月西安市人民醫院（西安市第四醫院）和空軍軍醫大學西京醫院收治的NSCLC 免疫治療患者。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[6]中關于NSCLC 的診斷標準，經病理學檢查確診為NSCLC；②符合《中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南（2015 版）》[7]中關于VTE 的診斷標準；③接受免疫治療；④臨床資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并急慢性感染；③有血栓病史；④生存期＜2 個月。依據納入和排除標準，本研究共納入62 例NSCLC 免疫治療患者，參考《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）》[8]及血清學、凝血功能指標，發生VTE 36 例，未發生VTE 26 例。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 資料收集

收集62 例NSCLC 免疫治療患者的臨床特征，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、合并基礎疾病、吸煙史、飲酒史、血型、病理類型、臨床分期、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分、血脂指標[甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）]、凝血功能指標[凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、血小板]。正常參考值范圍：TG為0.7～1.7 mmol/L，TC 為3.1～5.2 mmol/L，TT 為12～16 s，PT 為9～12 s，APTT 為28～41 s，血小板為（100～300）×109/L，FIB 為2～4 g/L，D-D＜0.5 mg/L。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；NSCLC 免疫治療患者發生VTE的影響因素采用多因素Logistic 回歸分析；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC 免疫治療患者發生VTE 影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，病理類型可能不是NSCLC 免疫治療患者發生VTE 的影響因素（P＞0.05）；性別、年齡、合并基礎疾病、臨床分期、吸煙史、飲酒史、O 型血情況、BMI、ECOG PS 評分、TG水平、TC 水平、TT、PT、APTT、FIB 水平、D-D 水平、血小板計數均可能是NSCLC 免疫治療患者發生VTE 的影響因素（P＜0.05）。（表1）

表1 NSCLC 免疫治療患者發生VTE 影響因素的單因素分析

2.2 NSCLC 免疫治療患者發生VTE 影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的性別、年齡、合并基礎疾病、臨床分期、吸煙史、飲酒史、O 型血情況、BMI、ECOG PS 評分、TG 水平、TC 水平、TT、PT、APTT、FIB 水平、D-D 水平、血小板計數作為自變量，NSCLC 免疫治療患者的VTE 發生情況作為因變量，納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，ECOG PS 評分≥2 分、TG＞1.7 mmol/L、TC＞5.2 mmol/L、D-D≥0.5 mg/L 均是NSCLC 免疫治療患者發生VTE 的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

表2 NSCLC 免疫治療患者發生VTE 影響因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

腫瘤對血管和神經有一定的壓迫作用，NSCLC 患者可能會出現血液循環不暢的情況，會增加凝血風險，在一定程度上增加VTE 的發生風險。研究證實，惡性腫瘤患者中，腫瘤細胞的活躍性能夠刺激患者的凝血系統和纖溶系統，不僅可促進腫瘤細胞侵襲和轉移，還能長期刺激凝血系統導致凝血功能失調，增加患者VTE 的發生風險，嚴重影響患者的生活質量[9]。免疫治療是目前臨床治療NSCLC 的常用治療方法[10]，但免疫系統過度激活，會導致炎癥與凝血反應失去平衡，進一步增加VTE 的發生風險。相關研究表明，腫瘤患者在接受免疫治療后，VTE 的發生率高達25%[11]。本研究結果顯示，NSCLC 免疫治療患者VTE 的發生率為58.06%（36/62），表明NSCLC 免疫治療患者有較高的VTE 發生風險。因此，針對NSCLC 免疫治療后對VTE 預防及診治的相關研究顯得尤為重要，本研究深入探討NSCLC 免疫治療患者發生VTE 的可能危險因素，以期早期預測并指導臨床給予相應的預防性治療，保障患者的生活質量。

本研究單因素分析結果顯示，性別、年齡、合并基礎疾病、臨床分期、吸煙史、飲酒史、O 型血情況、BMI、ECOG PS 評分均可能是NSCLC 免疫治療患者發生VTE 的影響因素（P＜0.05），其中男性、年齡≥60 歲、合并基礎疾病、有吸煙史、有飲酒史、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期、非O 型血、BMI≥25 kg/m2、ECOG PS 評分≥2 分均可能會增加VTE 的發生風險。分析原因為，有吸煙、飲酒史多為男性患者，而吸煙會提高血液中炎性因子水平，導致內皮細胞損傷，而當內皮細胞受損時，血小板和其他凝血因子容易在受損部位聚集，從而增加血栓形成風險。同時，過量飲酒會對機體帶來不好的影響，酒精還會直接影響血小板功能，因此，過度吸煙和飲酒會促進VTE 的形成。年齡≥60 歲的患者，身體已發生不可逆轉的老化和退化，機體的新陳代謝降低、血液流速下降，因此也是VTE 的高發人群。BMI≥25 kg/m2提示患者體內脂肪含量高，且缺乏運動，血液循環可能不暢，從而增加VTE 的發生風險。O 型血的人血液中凝血因子較其他血型患者相對較少，因此，非O 型血患者的凝血功能較好，更易發生VTE。臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期表明患者腫瘤已進展至局部晚期，患者的身體機能較差，各臟器功能均有不同程度的損害，血液循環與凝血系統均可能被破壞，增加了NSCLC患者VTE的發生風險。

本研究結果顯示，ECOG PS 評分、TG 水平、TC 水平、TT、PT、APTT、FIB 水平、D-D 水平、血小板計數均可能是NSCLC 免疫治療患者VTE 發生的影響因素（P＜0.05），多因素Logistic 回歸分析顯示，ECOG PS 評分≥2 分、TG＞1.7 mmol/L、TC＞5.2 mmol/L、D-D≥0.5 mg/L 均是NSCLC 免疫治療患者發生VTE 的獨立危險因素（P＜0.05）。TC、TG 水平高于正常參考值范圍，提示患者的血脂超過了正常水平，可能會導致凝血過程加速，使凝血指標升高，并逐漸演變為VTE。D-D 水平高于正常范圍，說明凝血與抗凝之間的平衡被打破，血小板活性增加，導致血液凝固性增加，從而增加VTE的發生風險[12]。D-D 水平升高還可以直接反映纖維蛋白溶解的活躍程度，患者的體內繼發性纖溶過程處于亢進狀態，容易導致血栓形成，因此，其水平升高可作為VTE 發生的有效預測指標，幫助醫師篩選VTE 高風險患者[13]。當ECOG PS 評分≥2 分時，患者的體力狀況較差，多處于長期臥床狀態，無法自主活動肢體，加之腫瘤壓迫，可導致血管管腔狹窄，血液流速降低，靜脈血流流速降低而凝滯風險增加，促進了VTE 的形成[14]。通過對上述危險因素進行早期預防和干預，可以有效降低VTE 的發生風險，并提供VTE 的預防策略。

預防VTE 形成的針對性措施具體包括以下幾個方面：①高危人群的篩查和評估，對于手術后、嚴重創傷以及腫瘤患者等高危群體，應該定期檢測D-D、TC、TG 等相關指標，并密切監測凝血功能指標，如PT、APTT、血小板、FIB，以及早發現可能存在的風險因素，及時給予針對性干預措施[15]。②生活方式干預，健康的生活習慣，如戒煙、戒酒、保持適當的體重和進行適量的運動對預防VTE 的發生至關重要，特別是對于那些高齡、高BMI 及有吸煙和飲酒史的患者，應更加重視生活方式的改變，以降低VTE 的發生風險。針對上述高風險患者，醫師可能會采取抗凝治療以預防VTE 的發生，主要根據患者的具體情況，選擇合適的抗凝藥物，如肝素、華法林等。此外，對于臥床或長期久坐的患者，彈力襪也是一種有效的預防措施，有助于促進下肢血液循環，降低VTE 的發生風險。③定期進行VTE 風險評估，以早期發現VTE 高風險患者，并根據評估結果調整治療方案。④加強患者教育，提高患者對VTE 的認知，從而早發現、早治療，可有效降低VTE 發生率。

綜上所述，NSCLC 免疫治療患者VTE 的發生風險較高，ECOG PS 評分≥2 分、TG＞1.7 mmol/L、TC＞5.2 mmol/L、D-D≥0.5 mg/L 均是NSCLC 免疫治療患者發生VTE的獨立危險因素。因此，治療過程中應重視對VTE發生風險的評估，動態監測血脂及凝血功能指標，及時對存在VTE發生風險的患者進行影像學檢查，給予針對性的干預或治療措施，以降低VTE的發生率，提高患者的生活質量。