以卡瑞利珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效

李瑞華，韓正全

蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004

食管癌是中國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌的發(fā)病率和病死率均呈逐漸上升趨勢，分別居第七位和第六位[1]，已嚴(yán)重危害人們的身體健康。亞洲是食管癌的高發(fā)地區(qū)，以鱗狀細(xì)胞癌較為常見，而北美和西歐則以腺癌較為常見[2-3]。食管癌危險(xiǎn)因素主要為吸煙和進(jìn)食辛辣、硬質(zhì)食物等，男性發(fā)病率和病死率均明顯高于女性[4]。早期食管癌的治療方式以手術(shù)為主，但對于晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌患者，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已失去手術(shù)機(jī)會，目前晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的治療方式為以鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類、鉑類聯(lián)合紫杉醇類為主的化療[5]。然而隨著化療不良反應(yīng)和耐藥性的增加，其結(jié)果并不理想[6]，晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌患者的5 年生存率僅為5%左右[7]。因此，對于既往一線化療失敗的患者，需要去探索新的治療策略。近年來，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑在肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等腫瘤中顯示出明顯的抗腫瘤活性[8-10]，并且在晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌中也發(fā)揮著顯著的抗腫瘤作用[11]。ATTRACTION-3是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于比較納武利尤單抗與單純化療治療既往化療失敗的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的療效，結(jié)果顯示，納武利尤單抗組患者的中位總生存期（overall survival，OS）為9.2 個(gè)月，長于單純化療組患者的2.9 個(gè)月，且不良反應(yīng)可耐受[11]。在一項(xiàng)帕博利珠單抗對比單純化療的KEYNOTE-181 研究中，帕博利珠單抗組患者的中位OS 為9.3 個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為21.5%，而單純化療組患者的中位OS為6.7 個(gè)月，ORR 僅為6.1%[12]。隨后，研究者對參加KEYNOTE-181 研究的亞洲食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組患者的中位OS 為10.0 個(gè)月，ORR 為17.1%[13]。基于以上研究成果，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗和納武利尤單抗作為晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的二線治療。除以上兩個(gè)進(jìn)口的PD-1 抑制劑之外，中國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑信迪利單抗、替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗等也取得了一定的療效。ESCORT 研究評估了卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床療效，結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗組患者的中位OS 長于單純化療組（8.3個(gè)月vs6.2 個(gè)月）[14]。另一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)ORIENT-2 研究比較了信迪利單抗與化療治療既往一線治療進(jìn)展的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的療效，結(jié)果顯示，接受信迪利單抗治療的患者中位OS 得到顯著改善（7.2 個(gè)月vs6.2 個(gè)月），且信迪利單抗組患者治療相關(guān)的3～5 級不良事件發(fā)生率較低[15]。RATIONALE-302 研究顯示，替雷利珠單抗單藥二線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的ORR 為20.3%，對照組患者的ORR 為9.8%，替雷利珠單抗組患者的中位OS 較對照組患者延長了2.3 個(gè)月[16]。以上研究均表明與單純化療相比，PD-1 抑制劑二線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效優(yōu)于化療。近幾年，臨床上常采用免疫聯(lián)合治療策略來提高晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床療效。本研究探討以卡瑞利珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療策略治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床療效，以供臨床參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年7 月至2023 年1 月就診于蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為食管鱗狀細(xì)胞癌；②美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分為0～1 分；③既往接受一線化療后失敗；④生存時(shí)間＞3 個(gè)月；⑤心、肝、腎等器官能夠耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往使用過PD-1/PD-L1 抑制劑；②患有嚴(yán)重的免疫性疾病；③合并其他腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入48 例晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，按治療方法的不同分為對照組12 例和觀察組36 例。對照組患者給予卡瑞利珠單抗治療，觀察組患者給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或靶向治療，其中卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療29 例，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療7 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)過蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（2023YJS272）。

表1 兩組患者的臨床特征[n（%）]*

1.2 治療方法

對照組12 例患者接受卡瑞利珠單抗治療，每3 周1 次，每次200 mg，21 天為1 個(gè)治療周期；觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療或靶向治療，其中卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組共有29 例患者，化療藥物為鉑類/紫杉醇類/氟尿嘧啶類/雷替曲塞等，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組共有7 例患者，阿帕替尼250 mg 口服，每天1 次，21 天為1 個(gè)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①療效：經(jīng)過2 個(gè)周期的治療后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[17]評價(jià)兩組患者的臨床療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng)發(fā)生情況：采用通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 版[18]進(jìn)行評價(jià)，共分為Ⅰ級（輕度，無需治療）、Ⅱ級（中度，需要侵入性治療）、Ⅲ級（嚴(yán)重或具重要醫(yī)學(xué)意義但不會立即危及生命）、Ⅳ級（危及生命，需要緊急治療）、Ⅴ級（因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡）。③生存情況：隨訪并記錄兩組患者的生存情況。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從用藥開始至首次發(fā)現(xiàn)PD或因任何原因死亡的時(shí)間，OS 定義為用藥開始至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為2023 年1 月15 日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

治療后，觀察組患者ORR 為30.56%（11/36），與對照組的8.33%（1/12）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者DCR 為72.22%（26/36），高于對照組的33.33%（4/12），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。此外，針對觀察組患者進(jìn)行了亞組分析，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組患者的ORR 為14.29%（1/7），DCR 為71.43%（5/7），與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的34.48%（10/29）、72.41%（21/29）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表2 觀察組和對照組患者的療效[n（%）]*

表3 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組和卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的療效[n（%）]

2.2 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，觀察組患者中位PFS 長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.9 個(gè)月vs5.3 個(gè)月，P=0.019）（圖1）；觀察組患者中位OS 長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.5 個(gè)月vs8.2 個(gè)月，P=0.023）（圖2）。

圖1 對照組（n=12）和觀察組（n=36）患者的PFS曲線

圖2 對照組（n=12）和觀察組（n=36）患者的OS曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌患者病死率高，預(yù)后差，單純化療已不能滿足患者的需要。近年來，免疫治療在臨床治療上占據(jù)著重要地位，目前，已有研究證實(shí)單藥PD-1 抑制劑在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中的療效，但單藥PD-1 抑制劑二線治療晚期食管癌的ORR 僅為20%左右[11,14]。在抗血管生成治療方面，一些針對血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在食管鱗狀細(xì)胞癌患者的治療中顯示出一定的抗腫瘤活性[19-20]。一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼對比安慰劑二線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床研究結(jié)果顯示，安羅替尼組患者的ORR 為7%，中位PFS 為3.0個(gè)月，安慰劑組患者的PFS 為1.4 個(gè)月[21]，表明單藥免疫治療或者靶向治療的臨床療效有限。近年來，免疫聯(lián)合治療已成為多種腫瘤治療方案的重要組成部分。現(xiàn)已有許多研究證實(shí)免疫治療聯(lián)合化療可提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的抗腫瘤作用[22]。化療殺傷腫瘤的作用機(jī)制除利用細(xì)胞毒性殺傷作用之外，還可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫T 淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答[23]，通過誘導(dǎo)凋亡的腫瘤細(xì)胞釋放免疫刺激分子，增加腫瘤抗原的釋放[24-25]。免疫治療聯(lián)合化療可促進(jìn)免疫T 細(xì)胞的活化和增殖從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[26]，為PD-1 抑制劑聯(lián)合化療二線治療晚期食管癌在臨床上的應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。ESCORT-1st 是一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療與化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌的研究，觀察組和對照組患者的ORR 分別為72.1%和62.1%，觀察組患者中位PFS 較對照組患者延長了1.3 個(gè)月（6.9 個(gè)月vs5.6 個(gè)月）[27]。在近年的KEYNOTE-590、CheckMate 648、JUPITER-06、RATIONALE-306、ORIENT-15 等相關(guān)研究中進(jìn)一步證實(shí)了PD-1 抑制劑聯(lián)合化療在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中的療效[28-32]。有研究者發(fā)現(xiàn)，免疫治療聯(lián)合靶向治療具有協(xié)同作用，抗血管生成藥物能改變腫瘤血管的微環(huán)境，增加CD8+T 細(xì)胞的浸潤，減少腫瘤中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的募集。在肺癌的小鼠模型中，將低劑量的抗血管生成藥物阿帕替尼與抗PD-L1 聯(lián)合使用可顯著延緩腫瘤生長，延長腫瘤患者的生存期[33]。同時(shí)，免疫治療聯(lián)合靶向治療在晚期食管癌中的療效也得到了證實(shí)。一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的療效，共納入了30例患者，聯(lián)合治療組患者的DCR 達(dá)到了96.7%，ORR 為80.0%，中位PFS 為6.85 個(gè)月，中位OS 為19.43 個(gè)月[34]，此項(xiàng)研究為免疫治療聯(lián)合靶向治療一線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌提供了新方向。但目前關(guān)于PD-1 單抗聯(lián)合治療對比PD-1 單藥二線治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床研究較為罕見，在本研究中，觀察組選擇卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或聯(lián)合阿帕替尼靶向治療，對照組患者采用單藥卡瑞利珠單抗治療，在48 例患者中，共有12 例患者達(dá)到了PR，18 例患者達(dá)到了SD，觀察組患者的ORR 較對照組患者提高了22.23%（30.56%vs8.33%），DCR 較對照組提高了38.89%（72.22%vs33.33%）。觀察組患者的中位PFS 為7.9 個(gè)月，中位OS 為10.5 個(gè)月；對照組患者的中位OS 為8.2 個(gè)月，PFS 為5.3 個(gè)月。在本研究中，主要的Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生、甲狀腺功能減退、白細(xì)胞減少等。兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究由于樣本量較少，數(shù)據(jù)有限，因此需大型的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步去探索相關(guān)的預(yù)后。由于免疫治療只對部分患者有效，因此，目前要想進(jìn)一步使免疫聯(lián)合治療更具有針對性，利用免疫預(yù)測標(biāo)志物篩選出優(yōu)勢人群至關(guān)重要。目前PD-L1 的表達(dá)較為可靠，是較為常用的免疫預(yù)測標(biāo)志物，大多數(shù)研究認(rèn)為，PD-L1 的表達(dá)與預(yù)后相關(guān)[35]。CheckMate 648 和KEYNOTE-181 研究中，PD-L1 高表達(dá)患者會顯示出持久的獲益。但在JUPITER-06、ORIENT-15、ESCORT-1st 研究中，免疫聯(lián)合治療效果與PD-L1 的表達(dá)水平高低無明顯相關(guān)性。因此，未來仍需更多的試驗(yàn)去研究PD-L1 表達(dá)與免疫聯(lián)合治療療效的關(guān)系[36]。