達沙替尼聯合化療治療兒童費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病的循證藥學評價

喬巖巖,吳光華,呂萌,海莉麗,張淼,邢亞兵

(鄭州大學附屬兒童醫院 藥學部,河南 鄭州 450018)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童發病率最高的惡性疾病,約占兒童惡性腫瘤的25%[1]。中國兒童腫瘤協作組的研究結果顯示,新診斷ALL兒童的5 a無事件生存率(event free survival,EFS)和總生存率(overall survival,OS)已達到81%和91%[1]。然而,費城染色體陽性(Ph+) (又稱BCR-ABL陽性)ALL兒童的臨床預后極差[2]。大型回顧研究顯示,傳統治療時Ph+ALL兒童的5 a EFS和OS分別為40.3%和48.3%[3],7 a EFS和OS分別僅為32.0%和44.9%[4]。近年來,隨著酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)分子靶向藥物如伊馬替尼、達沙替尼等的上市,該高危亞型患兒的治療方式已徹底改變。達沙替尼作為治療Ph+ALL兒童的靶向藥物,將其納入Ph+ALL兒童人群的一線治療[5]已成為普遍共識。但目前不同臨床研究協作組設計的含達沙替尼化療方案并不統一,且其療效是否優于其他TKIs類藥物尚存爭議。此外,國產達沙替尼在我國尚未批準用于兒童人群及治療Ph+ALL的適應證,如將其常規用于兒童Ph+ALL的治療則面臨超說明書用藥的風險。因此,本研究擬從循證藥學角度對其在Ph+ALL兒童患者中的臨床應用情況進行系統評價,以期為臨床合理用藥提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 藥品說明書查詢

中文藥品說明書來源于藥品包裝、外文說明書通過Daily Med和EMC網站查詢最新修訂版。

1.2 指南與診療規范收集

檢索美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)、醫脈通、UpToDate等網站,收集兒童急性淋巴細胞白血病的診療規范/臨床實踐指南等。

1.3 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、CNKI、VIP、Sino-Med萬方數據庫,檢索時限為2000年1月1日至2023年3月31日。英文檢索詞包括:Philadelphia chromosome positive、acute lymphoblastic leukemia、acute lymphoid leukemia、acute lymphocytic leukemia、Dasatinib、BMS 354825、child、childhood、children、pediatric。中文檢索詞包括:費城染色體、急性淋巴細胞白血病、達沙替尼、兒童。以PubMed為例,其檢索流程為:#1“Dasatinib”[MeSH Terms];#2“Dasatinib”[Title/Abstract];#3“bms354825”[Title/Abstract];#4“Sprycel”[Title/Abstract];#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4;#6“philadelphia chromosome”[MeSH Terms];#7“Ph Chromosome positive”[Title/Abstract];#8“Philadelphia Chromosome positive”[Title/Abstract];#9 #6 OR #7 OR #8;#10“precursor cell lymphoblastic leukemia lymphoma”[MeSH Terms];#11“Acute Lymphoblastic Leukemia”[Title/Abstract];#12“acute lymphocytic leukemia”[Title/Abstract];#13“acute lymphoid leukemia”[Title/Abstract];#14 #10 OR #11 OR #12 OR #13;#15 #5 AND #9 AND #14。

1.4 納入與排除標準

1.4.1疾病(P)

經細胞遺傳學或分子生物學明確診斷為Ph+ALL的0～18歲患者。

1.4.2干預措施(I)

達沙替尼聯合化療。

1.4.3對照(C)

其他TKIs類或無對照單臂研究。

1.4.4結局指標(O)

主要療效指標為達沙替尼聯合強化療方案治療后3 a EFS和OS;次要安全指標為治療相關毒性反應。

1.4.5排除標準

重復發表的文獻;會議摘要(報告臨床研究結果的除外);無法獲取全文的文獻;個案報道,非中文或非英文文獻等。

1.5 文獻篩選和資料提取

由2名研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻、提取數據資料,并交叉核對,如遇分歧,通過討論解決。采用預先制定的資料提取表提取資料,提取的信息包括納入研究基本信息;研究對象基線特征;干預措施;結局指標3 a OS、3 a EFS及不良反應發生情況等。

1.6 納入研究的偏倚風險評價

納入RCT研究采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險工具對文獻偏倚風險評估,納入的非隨機對照(單臂)研究的偏倚風險評價采用MINORS條目偏倚風險評分工具進行評價。

1.7 統計分析

采用Stata 16.0軟件進行單組率的meta分析。納入研究結果間的異質性用I2值衡量,根據I2值大小選擇不同的效應模型進行定量分析,若I2≤25%且P>0.10,則認為各研究結果間不存在異質性,選擇固定效應模型進行meta分析;若研究結果間存在異質性(I2>25%且P<0.10),則選擇隨機效應模型進行meta分析。對于存在明顯臨床異質性的研究結果采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢得到文獻186篇,剔除重復文獻51篇;閱讀文獻題目及摘要進行初篩,剔除與研究無關文獻121篇,主要包括會議摘要、個案報道、綜述及注冊臨床試驗研究等;通過閱讀全文復篩及對大型臨床試驗研究的會議摘要數據提取,最終5個研究納入分析,分別為COG AALL0622研究[6]、COG AALL1122研究[6](數據來源ClinicalTrials)、CCCG-ALL2015隨機臨床試驗研究[7-9]文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 藥品說明書調研情況

檢索國家藥品監督管理局網站,獲取1條藥品說明書信息;Daily Med數據庫獲取2條藥品標簽信息;EMC數據庫共檢索18條藥品標簽信息,其中17條為薄膜包衣片劑,1條為口服混懸劑;共收集4份達沙替尼生產廠家藥品標簽信息(表1)。

表1 藥品說明書調研情況

2.3 權威指南與診療規范收集結果

通過系統檢索,共收集到3篇[11-13]有關兒童ALL的臨床實踐指南/診療規范,納入的3篇臨床實踐指南/診療規范基本信息見表2。

表2 權威指南及診療規范調研情況及GRADE證據質量評價

2.4 納入文獻特征

經逐層文獻篩選,最終5項研究[6-10]納入分析。納入臨床研究的主要文獻特征見表3。

表3 納入研究主要特征匯總

2.5 納入研究的偏倚風險評價

納入的1項RCT研究的偏倚風險評價結果如表4所示。納入的非隨機研究MINORS條目偏倚風險評價結果見表5。

表4 納入RCT的偏倚風險評價結果

表5 納入非隨機研究的MINORS 條目偏倚風險評價結果

2.6 meta分析結果

2.6.1有效性

4個研究[6-8,10]涉及289例兒童Ph+ALL患者接受了達沙替尼聯合化療,并報告了患兒的無事件生存率和總生存率數據。隨機效應模型的單臂meta分析結果顯示,達沙替尼聯合化療的Ph+ALL患兒的3 a EFS為76.28%(95% CI:69.08～84.22),3 a OS為90.80%(95% CI:87.10～94.65)。2項研究[6,13]報告的5 a EFS為56.72%(95% CI:49.42～65.10),5 a OS為83.95%(95% CI:78.33～89.99)。納入研究的數據合并結果見森林圖2、3。

圖2 達沙替尼聯合化療治療兒童Ph+ ALL的3 a EFS和OS數據合并結果

圖3 達沙替尼聯合化療治療兒童Ph+ ALL的5 a EFS和OS數據合并結果

2.6.2安全性

5個研究[6-10]均報告了達沙替尼聯合化療的嚴重不良反應/事件發生情況,各研究報告的達沙替尼聯合化療后藥物不良反應/事件的發生率見表6。從納入研究報道的不良反應/事件發生率可以看出,不同研究報告的情況存在明顯差別,其中3級以上的嚴重感染和消化系統出血及血膽紅素水平增高為所有研究報道的不良反應/事件。

表6 納入研究報告的達沙替尼常見嚴重不良反應/事件發生情況

3 討論

達沙替尼作為第2代廣譜的酪氨酸激酶抑制劑,于2012年在我國上市,其可有效逆轉白血病患者對伊馬替尼的耐藥或不耐受,近年來越來越多的臨床研究和循證醫學證據支持其可安全有效地用于兒童Ph+ALL患者的治療。本研究藥品說明書調研發現,國外說明書已批準其用于1歲及以上兒童Ph+ALL治療,但國產藥品說明書修訂日期仍停滯于2013年,未批準其用于Ph+ALL兒童患者的治療。目前已發表的基于國產-原研達沙替尼治療慢性髓細胞白血病患者的有效性對比研究顯示,國產達沙替尼與原研藥在療效和安全性方面類似[12]。基于藥物經濟學的成本-效果[14-15]考慮,目前臨床上已廣泛使用國產達沙替尼治療兒童Ph+ALL。鑒于國內藥品說明書信息更新的滯后,使用國產藥品屬于超說明書適應證和超說明批準人群范圍外用藥,會給臨床醫生帶來一定的法律風險;超說明書用藥還可能超出醫保報銷限定,從而給患者家庭帶來沉重的經濟負擔。因此,推動基于已有循證證據支持的藥品說明書修訂工作[16]是本研究的主要著力點和出發點,也是開展本研究的現實意義。

TKIs類藥物的出現徹底改變了Ph+ALL的治療方式,BCR-ABLl蛋白調控的下游通路與細胞存活、增殖、分化、周期、凋亡以及白血病干細胞的微環境有關。與其他BCR-ABL抑制劑相比,達沙替尼對BCR-ABLl的抑制作用更強,是伊馬替尼的325倍,尼洛替尼的16倍,且對伊馬替尼耐藥的絕大多數突變(T315I除外)均有活性。國外研究提示達沙替尼60 mg·m-2·d-1可以獲得與伊馬替尼300 mg·m-2·d-1相當的效果[17],而我國的一項20家醫院參與的隨機對照研究[7]結果表明,達沙替尼80 mg·m-2·d-1的強化化療效果顯著優于300 mg·m-2的甲磺酸伊馬替尼。但隨著隨訪時間的延長,受試者的EFS和OS與歷史對照組伊馬替尼比較[7],差異無統計學意義。因此,國產達沙替尼80 mg·m-2·d-1的化療效果是否優于伊馬替尼300 mg·m-2·d-1,仍需設計良好的大型隨機對照試驗去驗證。

在歐洲15個中心開展的CA180-018研究是首個評價達沙替尼在兒科復發/難治性白血病人群中開展的Ⅰ期劑量探索性臨床試驗,研究評價了兒科患者的達沙替尼劑量從60～120 mg·m-2劑量遞增時的有效性和安全性。結果表明,達沙替尼在兒科患者的安全性和有效性優于成年患者,其最常見的非血液毒性的3～4級不良事件為惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐,4級速發型變態反應和3級消化道出血是其劑量限制性毒性。

本研究采用循證藥學的方法,系統評價了達沙替尼聯合化療用于Ph+ALL兒童患者治療的有效性和安全性。本研究結果具有以下局限性:(1)兒童Ph+ALL為相對少見的ALL亞型,納入研究樣本量普遍較少,直接合并研究結果可能會產生小樣本偏倚;(2)本研究納入的個別數據文獻并未直接報告,作者根據文獻提供的原始數據進行數據挖掘計算得到,可能存在一定的偏差;(3)納入研究報告的不良反應數據相差顯著,可能與納入研究的治療方案或人種、地域等諸多因素有關,本文未進行深入探索;(4)文獻報道,達沙替尼治療Ph+ALL時,其臨床效果可能與BCR-ABL的轉錄本類型有關,通常攜帶p210轉錄本可能預示臨床結局不良,本研究未進行相應亞組分析;(5)本研究納入臨床研究數目較少,且多數研究為單臂臨床研究,對合并研究結果的影響程度仍需進一步探索。

4 結論及展望

達沙替尼聯合化療治療兒童Ph+ALL在國內屬于超說明書用藥,結合當前的循證藥學證據,建議相關部門應積極完善藥品說明書修訂和增補兒童用藥信息。至于國產達沙替尼聯合治療方案是否能帶來顯著臨床獲益,仍需大規模的真實世界數據和更長的隨訪時間來確證。

目前,隨著對ALL基因分型及免疫表型的深入研究[18],ALL的治療方式已從傳統的化學治療手段轉向聯合免疫治療、針對特異突變基因的藥物靶向治療、單克隆抗體治療等[19]多種前沿治療。新的治療手段尤其是基于危險度分層的精準藥物治療手段可能為ALL兒童的長期生存帶來巨大獲益,但新的藥物療法所帶來的潛在風險甚至危及生命的并發癥,遠期的毒副作用以及昂貴的治療費用等問題都需要高度重視。臨床醫生和藥師應密切關注兒童ALL的最新藥物治療進展,并運用循證藥學、藥物經濟學、藥物基因組學及TDM等多方面的專業知識為臨床醫生提供精準、專業、可信賴的高質量藥學服務。