無誘因靜脈血栓栓塞癥復發風險預測模型的構建及其效果驗證

李星,李靖,趙瓊,李汝情

(鄭州大學第一附屬醫院 a.教育處;b.乳腺外科;c.甲狀腺外科,河南 鄭州 450052)

無誘因的靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)采用排除性定義,當患者不含暫時性或變應性因素(如手術、創傷、制動、妊娠、服用避孕藥或激素替代療法)時,VTE稱為“無誘因的”[1]。VTE復發是有VTE病史的患者同一或不同部位再次發生肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)或深靜脈血栓形成(deep venous thromboembolism,DVT)[2]。Khan等[3]研究結果顯示,無誘因VTE患者停用抗凝藥物后1 a內累積復發率為10%,2 a內為16%,5 a內為25%,10 a內為36%,其中,4%的復發事件可能造成患者死亡。無誘因VTE復發會增加患者的再入院率和經濟負擔,嚴重影響患者的生活質量[4]。因此,構建無誘因VTE復發風險預測模型,盡早進行高風險人群篩查及干預,對于降低此類患者復發率至關重要。但國內相關研究較少,尚未發現可以指導臨床工作的無誘因VTE復發預測模型。本研究基于國內外相關文獻和國內臨床實際情況,探討無誘因VTE復發的危險因素,建立風險預測模型,以期為無誘因VTE復發的預防和早期干預提供有效的工具。

1 對象及方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年9月至2019年8月于鄭州大學第一附屬醫院就診的無誘因VTE復發和未復發患者各200例作為建模組。(1)納入標準:①研究員在入組時判斷研究對象是否有無誘因VTE病史,依照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[5]及《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[6]確定患者VTE是否復發;②年齡≥18周歲;③首次VTE治療方案為濾器放置術;④出院后遵醫囑口服抗凝藥,且規律復查(根據患者是否遵醫囑來院復查調整用藥以及電話隨訪,來判斷患者是否遵醫囑口服抗凝藥物)。(2)排除標準:①缺乏完整臨床信息資料;②正在使用抗凝藥。選取2019年9月至2020年8月于同一醫院就診的有無誘因VTE病史的患者166例為驗證組。本研究已獲得鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1研究工具

在查閱相關文獻的基礎上[7-11],結合專家建議及臨床實際情況,自行編制無誘因VTE復發危險因素調查表。觀察指標主要包含3個部分,共18項:患者的一般資料(性別、年齡、BMI、抽煙史、飲酒史、患者來源);疾病相關情況(首次VTE類型、家族史、合并血栓后綜合征);實驗室指標(紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數、血漿D-二聚體、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產物)。

1.2.2資料收集方法

研究開始前對調查員進行統一培訓。患者一般資料、疾病相關情況及實驗室指標由調查員查閱電子病歷系統后收集,其中,建模組中復發組患者的實驗室指標以確診為無誘因VTE復發時的檢查指標為準;未復發組患者的實驗室指標在門診復查時收集。驗證組患者的觀察指標為患者來院復查時收集。調查后的資料由專人保管,并對其中5%～10%的數據進行核查,由另一名研究人員進行統計分析[12]。

1.2.3樣本量計算方法

根據Wasson制定臨床預測規則的方法學標準規定[13],在最小的結果類別中,每個研究的預測器至少需要10例患者。本研究共納入18項研究因素,所以本研究模型建立所需的樣本量最少為18×10,需要180例無誘因VTE復發患者;同時,考慮到樣本回收中的流失情況,最終本研究采納復發組與未復發組患者各200例。

1.2.4統計學方法

2 結果

2.1 建模組與驗證組患者一般資料的比較

建模組400例患者與驗證組166例患者疾病相關情況比較結果見表1,兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 建模組與驗證組患者一般資料的比較

2.2 建模組無誘因VTE患者復發的單因素分析

對本研究中的18個因素進行單因素分析,結果得出患者年齡、性別、家族史、抽煙史、首次VTE類型、合并血栓后綜合征、纖維蛋白原降解產物、D-二聚體與無誘因VTE復發有關(P<0.05),見表2。

表2 建模組無誘因VTE復發的單因素分析結果

2.3 無誘因VTE復發風險預測指標的共線性分析

經共線性分析,本研究中所有變量方差膨脹系數<3,可以認為無誘因VTE復發風險預測因素間不存在共線性,納入二元logistic回歸分析中進行分析,具體見表3。

表3 無誘因VTE復發預測有關變量的共線性分析

2.4 建模組無誘因VTE患者復發的二元logistic回歸分析

本研究以無誘因VTE患者是否復發為因變量,將單因素分析中P<0.05的因素作為自變量納入logistic回歸分析,設置α入=0.05,α出=0.10,采用“Forward-LR法”進行回歸分析。年齡、抽煙史及首次VTE類型采用啞變量的方式賦值,其他二分類變量均采用(無=0;有=1)的方式賦值,數值變量采用實際數值計算,見表4。多因素分析結果顯示:首次VTE類型為PTE、首次VTE為DVT與PTE、男性、合并血栓后綜合征、D-二聚體水平5個因素為無誘因VTE復發風險的獨立預測指標,見表5。最終得到回歸方程為LogitP=-4.456+1.005X11+1.081X12+0.896X3+1.469X4+1.385X6,其中X11為首次VTE類型為PTE,X12為首次VTE類型為DVT與PTE,X3為男性,X4為合并血栓后綜合征,X6為D-二聚體。

表4 入選logistic回歸模型臨床變量賦值方式

表5 無誘因VTE患者復發的多因素logistic回歸分析

2.5 無誘因VTE患者復發風險預測模型的檢驗效能分析

Homser-Lemeshow檢驗分析結果顯示,預測值與觀察值之間差異無統計學意義(χ2=13.813,自由度=8,P=0.087),擬合優度良好,此模型可以準確預測無誘因VTE患者復發的概率。根據模型公式計算各患者無誘因VTE復發的預測概率,以預測概率作為診斷變量,繪制ROC曲線,ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為 0.841,95% CI:0.803～0.880,P<0.001,說明模型鑒別效度良好,可以準確區分出無誘因VTE復發高風險患者。最佳臨界值為0.121 6。

2.6 無誘因VTE患者復發風險預測模型臨床應用的效果分析

選取2019年9月至2020年8月于同一醫院就診的無誘因VTE病史的患者166例為驗證組,兩組一般資料差異無統計學意義(見表1)。依據本模型的最佳截斷值,當預測概率≥0.121 6時,認為患者屬于無誘因VTE復發的高風險人群。本模型預測復發高風險患者有51例,預測復發低風險患者有115例。實際復發患者有42例,其中29例來自預測復發高風險人群;實際未復發患者有124例,其中102例來自預測復發低風險人群。預測結果與實際結果相比,預測模型靈敏度為69.04%,特異度為82.26%,準確度為78.91%。驗證組AUC為0.740(95% CI:0.649～0.830)。

3 討論

3.1 無誘因VTE復發的危險因素分析

3.1.1首次VTE類型與無誘因VTE復發風險相關

本研究根據首次VTE發生部位不同,將首次VTE類型劃分為DVT、PTE、DVT合并PTE 3種。結果顯示,首次VTE類型為PTE或PTE合并DVT的復發風險高于DVT,是無誘因VTE患者復發的獨立預測指標,首次VTE為PTE合并DVT患者(OR=2.947)的復發風險高于首次VTE為PTE的患者(OR=2.733),與部分研究結果[14-15]一致,但二者的作用機制仍需進一步研究,可能與首次VTE發生部位、栓子大小、對血管內皮及靜脈瓣膜的損傷程度、患者預后等因素有關。Barco等[16]將DVT分為遠端DVT和近端DVT,結果表明近端DVT復發率高于遠端DVT。根據本研究結果,首次VTE類型為PTE或DVT合并PTE的患者VTE復發風險較高,醫護人員應在評估患者復發風險和出血風險的前提下調整抗凝方案和治療時長,以預防VTE復發;患者應當遵醫囑復查,積極警惕有無下肢腫脹、發紅、疼痛或不明原因的呼吸困難、胸痛等VTE相關癥狀,若有以上臨床表現,及時來院就診。

3.1.2性別與無誘因VTE患者復發風險相關

本研究結果顯示,性別與無誘因VTE患者復發風險有關(P=0.008),男性高于女性(OR=2.883),與Kearon等[7]研究結果一致。但這種性別差異現在仍無法解釋,可能與無誘因VTE的定義、生活方式等有關,本團隊在選取研究對象時,將妊娠、產褥期、服用激素藥物的女性排除在外,此類人群由于生理或藥物作用,VTE發生率及復發率較高;整體來說,男性吸煙率高于女性,雖然本研究中多因素分析結果顯示吸煙史差異無統計學意義,但長期吸煙者易存在血管內皮功能障礙[17];此外,Kyrle等[14]的研究證實男性患者中PTE和近端DVT發病率高于女性患者,這兩種類型的復發率高于遠端DVT,這可能也是男性患者復發率高于女性患者的原因。因此,即使無法規避性別對疾病復發的影響,但可以關注潛在相關的危險因素,鼓勵患者培養健康的生活方式。

3.1.3合并血栓后綜合征與無誘因VTE患者復發風險相關

血栓后綜合征是指血栓在深靜脈管腔中機化導致管腔閉塞,引起血液回流障礙,隨著病程演進,深靜脈再通后破壞靜脈瓣膜,出現下肢深靜脈血液倒流,常表現為任一下肢發紅、腫脹、疼痛、色素沉著、淺靜脈曲張[18-19]。Rodger等[20]研究表明,合并血栓后綜合征患者的復發風險是未合并血栓后綜合征患者的3.04倍,與本研究結果一致。合并血栓后綜合征意味著患者自身靜脈瓣膜功能不全,血液倒流會增加遠端靜脈壓,加上活動受限,靜脈血流較常人更易出現瘀滯狀態,復發風險高于未合并血栓后綜合征的患者(OR=4.345),OR值顯著高于其他危險因素,說明合并血栓后綜合征是無誘因VTE復發的最重要影響因素,但目前關于無誘因VTE復發的癥狀學研究較少,有待深入研究。因此,合并血栓后綜合征的無誘因VTE患者應積極入院治療,根據血栓后綜合征嚴重程度采取不同的治療方案,延緩疾病進程,減輕對靜脈瓣膜的損害程度。在日常生活中,患者應做好患肢的清潔保暖,休息時抬高患肢,適度運動,增加血管壁的彈性。

3.1.4D-二聚體水平與無誘因VTE患者復發風險相關

血漿D-二聚體是交聯纖維蛋白在纖溶系統作用下產生的可溶性降解產物,其對無誘因VTE的預測價值在國內外均得到廣泛驗證。Steinbrecher等[21]研究表明,停用口服抗凝藥后,D-二聚體水平異常升高應警惕無誘因VTE復發的可能,本研究結果也同樣顯示,D-二聚體水平與無誘因VTE復發風險相關(OR=3.770),其OR值僅次于合并血栓后綜合征,說明D-二聚體水平是無誘因VTE復發的重要影響因素。這與其生成和作用機制有關[22],由于其極高的敏感性,D-二聚體檢測結果顯示陰性時可用于VTE的排除診斷。Palareti等[23]認為采用D-二聚體評估有助于臨床醫生評估無誘因VTE患者復發風險,并決定是否延長或停止抗凝治療。王勇等[24]研究結果表明出院前D-二聚體水平異常升高是急性PTE患者VTE復發的獨立預測因素(HR=4.10,95% CI:1.61～10.39,P<0.05)。因此,醫護人員應關注血漿D-二聚體水平在無誘因VTE復發中的預測價值,但同時也需要明確D-二聚體升高也常見于孕婦、老年人群中,對VTE診斷缺乏準確性,在臨床實際應用中應結合臨床經驗,做好鑒別診斷,指導患者調整抗凝方案。

3.2 無誘因VTE復發風險預測模型的預測效果較為理想

本研究采用Hosmer-Lemeshow檢驗預測模型的擬合優度,結果顯示,此模型的擬合優度良好(P>0.05)。采用ROC曲線檢驗模型的鑒別效度,AUC取值范圍在0～1,越接近1表示模型區分度越好;AUC≥0.90,表示模型區分度極好;0.70 ≤AUC<0.90時,表示模型鑒別效度較好,預測結果可以接受;0.50≤AUC<0.70時,鑒別效度較低;AUC=0.5表示跟隨機猜測一樣,此模型無預測價值;AUC<0.5時,預測事件與實際事件發生情況相反[25-26]。本研究建模組AUC為0.841,提示本模型對預測無誘因VTE患者是否復發具有較好的效果。在外部驗證中,預測模型AUC為0.740(95% CI:0.649～0.830),靈敏度為69.04%,特異度為82.26%,準確度為78.91%,表示該模型實際應用的預測能力和準確性良好。

3.3 無誘因VTE復發風險預測模型對護理工作的啟示

本研究發現首次VTE類型、性別、是否合并血栓后綜合征、D-二聚體水平是無誘因VTE復發風險的影響因素,臨床工作中,護理人員要加強對合并以上危險因素患者的關注,將干預節點前移,可以利用本研究建立的模型對無誘因VTE患者進行定期評估,識別高風險人群并給予個體化的預防措施,以降低無誘因VTE患者的復發率。當預測概率≥0.121 6時,提示患者為無誘因VTE復發的高風險人群,應遵醫囑維持抗凝治療,關注出血風險,必要時建議進一步行影像學檢查,明確診斷;對于評分接近臨界值的患者,應縮短復查時間,增加評估次數,做好疾病復發的篩查工作;對于低風險人群,可以遵醫囑停止抗凝治療,并繼續動態評估患者的VTE復發風險,減輕經濟負擔,提高醫療資源利用率。

3.4 局限性和展望

在研究方法上,本研究采用回顧性病例對照研究,由于病歷資料不完整,可能在資料收集過程中存在一定的信息偏倚;此外,由于本研究為單一中心研究,模型的預測性能和臨床使用效果仍需在多中心、大樣本人群中進一步驗證。下一步的研究方向是將此預測模型運用于臨床實際中,并希望與其他醫療單位合作,進一步調整模型的數值,優化模型計算方式,不斷完善模型內容及性能,使該預測模型更加適用于臨床。

4 小結

本研究發現,首次VTE類型為PTE或PTE合并DVT、男性、合并血栓后綜合征、D-二聚體水平等因素可增加無誘因VTE患者復發率。本研究構建的預測模型通過外部驗證,結果表示預測能力和準確性較好,有助于幫助醫護人員對復發高風險人群進行篩查和早期干預,降低疾病復發率。