達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療老年糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰的效果

［收稿日期］2023-01-23;" ［修訂日期］2023-07-17

［基金項目］國家自然科學(xué)基金資助項目（82000417）

［第一作者］洪葉楓（1995-），男，碩士研究生。

［通信作者］張文忠（1980-），男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail：xxmczwz@qdu.edu.cn。

［摘要］" 目的

探討達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對老年糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）病人的臨床療效。

方法" 收集老年HFpEF合并糖尿病病人180例，分別應(yīng)用達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦治療（C組）、沙庫巴曲纈沙坦治療（B組）、常規(guī)心衰治療（對照組，A組），各60例，治療時間6個月。檢測并比較各組治療前后心功能指標(biāo)左室舒張末徑（LVEDD）、左房內(nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張早期二尖瓣血流最大速度/舒張早期二尖瓣環(huán)峰值速度（E/e’）、血壓、N端前體腦利鈉肽（NT-ProBNP）及治療效果。

結(jié)果" 治療前各組基線資料差異無顯著性（Pgt;0.05）。治療后各組血壓、NT-proBNP、LVEDD、LAD、E/e’均較治療前明顯降低（t=5.82～26.31，Plt;0.05）；C組治療后血壓、NT-proBNP下降較A組、B組更明顯（F=11.53、33.14，H=42.48，Plt;0.01），LVEDD、LAD、E/e’下降較A組更明顯（F=10.53～14.07，Plt;0.01），C組LVEDD、LAD、E/e’下降與B組比較差異無顯著性（Pgt;0.05）。C組治療后總體有效率較其他兩組明顯升高（χ2=22.047，Plt;0.05）。隨訪6個月，心血管原因再入院病人C組5例（8.3%），B組8例（13.3%），A組18例（30.0%），B組、C組再入院率較A組明顯降低（χ2=11.446、6.730，Plt;0.05），但B組與C組差異無顯著性（Pgt;0.05）。各組均無明顯藥物不良反應(yīng)。

結(jié)論

達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療老年糖尿病并HFpEF病人短期內(nèi)即可起到降壓、降低 NT-proBNP 水平的作用，二者在改善病人心功能方面發(fā)揮協(xié)同作用，且安全性高。

［關(guān)鍵詞］" 心力衰竭，舒張性；糖尿病，2型；達(dá)格列凈；沙庫巴曲纈沙坦；治療結(jié)果

［中圖分類號］" R541.6

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］" A

［文章編號］" 2096-5532（2024）01-0052-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.010

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］" https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240311.1555.003;2024-03-12" 15：29：39

Efficacy of dapagliflozin combined with sacubitril/valsartan in elderly patients with diabetes mellitus and heart failure with preserved ejection fraction

＼ HONG Yefeng， RUAN Shimiao， GUO Mengqi， LIU Song， ZHANG Wenzhong

＼ （Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigate the clinical efficacy of dapagliflozin combined with sacubitril/valsartan in elderly patients with diabetes mellitus and heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）.

＼ Methods＼ Elderly patients with HFpEF and diabetes mellitus （n=180） were treated for 6 months with dapagliflozin + sacubitril/valsartan （group C， n=60）， sacubitril/valsartan （group B， n=60）， and conventional heart failure therapy （group A， n=60）. The efficacy was compared based on the cardiac function indicators such as left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD）， left atrial diameter （LAD）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， ratio of the early diastolic velocity of mitral inflow to the early diastolic velocity of mitral annular motion （E/e’）， blood pressure， and N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide （NT-ProBNP） before and after treatment.

＼ Results＼ There were no significant differences between the groups at baseline before treatment （Pgt;0.05）. Blood pressure， NT-pro-

BNP， LVEDD， LAD， and E/e’ were significantly lower after treatment （t=5.82-26.31，Plt;0.05）. Blood pressure and NT-pro-

BNP decreased more significantly in group C than in the other two groups （F=11.53，33.14;H=42.48，Plt;0.01）. LVEDD， LAD， and E/e’ decreased more significantly in group C than in group A （F=10.53-14.07，Plt;0.01）. The decreases in LVEDD， LAD， and E/e’ were not significantly different between groups C and B （Pgt;0.05）， The overall efficiency was significantly higher in group C compared to the other two groups （χ2=22.047，Plt;0.05）. Readmission for cardiovascular reasons at 6 months of follow-up occurred in 5 patients （8.3%） in group C， 8 patients （13.3%） in group B， and 18 patients （30.0%） in group A， with a significantly lower rate of cardiovascular readmission in groups B and C compared to group A （χ2=11.446，6.730;Plt;0.05）. There was no significant difference between groups B and C （Pgt;0.05）. There were no significant adverse reactions in groups.

＼ Conclusion

Dapagliflozin combined with sacubitril/valsartan can rapidly lower blood pressure and NT-proBNP levels in the treatment of elderly patients with diabetes mellitus and HFpEF， and play a synergistic role in improving patients’ cardiac function with a high safety profile.

［Key words］＼ heart failure， diastolic; diabetes mellitus， type 2; dapagliflozin; sacubitril/valsartan; treatment outcome

心力衰竭（HF）病人超過一半為射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF），且其比例繼續(xù)增加［1］。HFpEF病人具有HF的臨床癥狀和體征，但左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常或接近正常，其診斷困難，發(fā)病機(jī)制高度異質(zhì)［2］。與HFpEF相關(guān)的疾病患病率和住院率正在增加，尚無有效治療方法［3］。HFpEF病人中合并糖尿病的比例高且與HFpEF的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)［4］。沙庫巴曲纈沙坦屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，主要作用為抗血管重塑和心肌重構(gòu)［5］。達(dá)格列凈屬于鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2型抑制劑（SGLT2i）類藥物，能夠減少葡萄糖的重新吸收，降低血糖，有助于減輕體質(zhì)量和血壓［6］。最新的HF治療專家共識中指出，SGLT2i和ARNI均為基礎(chǔ)的“新四聯(lián)”規(guī)范化HF治療藥物，在HFpEF病人中也被推薦使用［7-8］。本研究回顧性分析老年HFpEF合并糖尿病病人應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1" 資料與方法

1.1" 研究對象

收集2021年1—12月我院收治老年HFpEF合并糖尿病病人180例，男83例，女97例；年齡65～83歲，平均（72.63±4.36）歲。病人納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②符合《2018年中國心力衰竭與治療指南》HFpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；③2型糖尿病診斷采用《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》標(biāo)準(zhǔn)［10］，病人病程超過3個月且規(guī)律服用降糖藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心臟瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病病人；②合并肝腎功能衰竭病人；③1型糖尿病及酮癥酸中毒病人；④低血壓癥狀或收縮壓lt;12 kPa病人;⑤急性感染性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈炎等疾病病人；⑥嚴(yán)重凝血功能障礙者;⑦嚴(yán)重精神障礙者;⑧對諾欣妥或達(dá)格列凈過敏的病人;⑨過量飲用乙醇或吸毒病人。其中應(yīng)用達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦治療（C組）60例，沙庫巴曲纈沙坦治療（B組）60例，常規(guī)治療60例（對照組，A組）。3組性別、年齡、合并疾病、血壓等指標(biāo)比較差異無顯著性（Pgt;0.05）。見表1。病人臨床資料來源于青島大學(xué)附屬醫(yī)院門診及住院電子病歷系統(tǒng)，病人部分資料通過電話、微信隨訪及門診復(fù)查等方式得到。本文研究已獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2" 治療方法

本文3組均給予基礎(chǔ)治療，包括改善生活方式、積極治療原發(fā)病、抗HF及心室重構(gòu)治療（琥珀酸美托洛爾、厄貝沙坦、螺內(nèi)酯等）、降糖治療（以阿卡波糖、二甲雙胍為主，血糖控制不佳者加用胰島素）。在此基礎(chǔ)上，C組口服沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司）200 mg每天2次+達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司）10 mg每天1次；B組口服沙庫巴曲纈沙坦200 mg每天2次；A組僅給予基礎(chǔ)HF治療。各組治療中不再使用厄貝沙坦等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物。治療時間6個月。

1.3" 檢測指標(biāo)

1.3.1" 血清及心功能指標(biāo)檢測" 采集病人靜脈血，檢測血清中N端前體腦利鈉肽（NT-ProBNP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及血肌酐（Scr）的濃度。應(yīng)用心臟彩超檢測病人左室舒張末徑（LVEDD）、左房內(nèi)徑（LAD）、LVEF、左心室舒張早期二尖瓣血流最大速度/舒張早期二尖瓣環(huán)峰值速度（E/e’）。血壓測量采用魚躍電子血壓計，晨測病人坐位血壓2次，取平均值。

1.3.2療效觀察" 治療結(jié)束后，根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級進(jìn)行療效判定。顯效：心功能改善大于2級，胸悶、氣短等癥狀基本消失，日常生活能夠自理；有效：心功能改善大于1級，胸悶、氣短等癥狀明顯改善，可在他人協(xié)助下完成大多數(shù)日常活動；無效：治療后病人各項癥狀與體征均無明顯改善甚至惡化。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3" 藥物不良反應(yīng)及心血管再入院率" 治療期間觀察病人有無肌肉酸痛、心肌酶譜異常、肝功能轉(zhuǎn)氨酶≥正常值3倍等藥物不良反應(yīng)以及病人因為HF原因再入院及死亡情況。

1.4" 統(tǒng)計學(xué)處理

采用IBM SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的定量資料以±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較使用LSD法。非正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）形式表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗；多組間數(shù)據(jù)比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，數(shù)據(jù)間的比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，兩兩比較采用Log-rank檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)" 果

2.1" 各組治療前后血壓水平比較

治療前各組收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）差異無顯著性（Pgt;0.05）。與治療前比較，治療后3組SBP、DBP均明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.56～26.31，Plt;0.01）。治療后各組間SBP、DBP及治療前后其差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=11.53～33.14，Plt;0.01），C組SBP、DBP及治療前后差值與其他兩組比較差異有顯著性（Plt;0.01）。見表2。

2.2" 各組治療前后NT-proBNP水平比較

各組治療前NT-proBNP差異無顯著性（Pgt;0.05）。與治療前比較，治療后3組NT-proBNP均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-6.74～-6.33，Plt;0.01）。治療后各組間NT-proBNP及治療前后其差值比較，差異有顯著性（H=42.48、37.11，Plt;0.01），C組的NT-proBNP及治療前后差值與其他兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.3" 各組治療前后心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)比較

治療前各組LVEDD、LAD、E/e’差異無顯著性（Pgt;0.05）。與治療前比較，治療后3組LVEDD、LAD、E/e’均明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.82～18.74，Plt;0.01）。治療后3組的LVEDD、LAD、E/e’及治療前后差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=10.53～14.07，H=33.65～57.61，Plt;0.01）；兩兩比較顯示，C組與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.01）。見表4。

2.4" 各組治療后臨床總有效率比較

本文3組治療后總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=22.047，Plt;0.01）；兩兩比較結(jié)果顯示，C組總有效率較A組、B組增高（χ2=20.833、5.926，Plt;0.05）。見表5。

2.5" 各組藥物不良反應(yīng)及心血管再入院率比較3組治療過程中無明顯藥物不良反應(yīng)，無低血壓、低血糖癥狀。治療6個月后各組心血管再入院率分別為：C組5例（8.3%），B組8例（13.3%），A組18例（30.0%）。C組和B組心血管再入院率較A組明顯降低（χ2=11.446、6.730，Plt;0.05），C組與B組差異無顯著性（Pgt;0.05）。各組不同時間累計心血管再入院率見圖1。

3" 討" 論

糖尿病為危害老年人健康的主要原因之一，其合并HF的風(fēng)險較高，使得病人死亡率增加而且預(yù)后惡化［11］。伴有糖尿病的HFpEF病人的特點是LVDD障礙、左心室腔減小伴充盈壓升高以及冠狀微血管功能障礙［12］。糖尿病使病人心臟暴露在富含脂肪酸和細(xì)胞因子的高糖血癥環(huán)境中［4］，并且高糖血癥會導(dǎo)致心肌功能障礙［13］。此外，糖尿病所引發(fā)的代謝變化、炎癥反應(yīng)、纖維化和心肌僵硬，均為HFpEF的表型［14］。糖尿病所導(dǎo)致的代謝異常與高糖血癥、促炎反應(yīng)和脂肪毒性也在HFpEF的發(fā)展中發(fā)揮重要作用［15］。

本文研究結(jié)果顯示，經(jīng)過6個月的治療，達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦組治療總體有效率高于其他兩組，病人的臨床癥狀減輕。達(dá)格列凈可以起到良好的抗炎效果，與沙庫巴曲纈沙坦協(xié)同進(jìn)一步拮抗交感系統(tǒng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)，減輕病人的癥狀，病人的生活質(zhì)量隨之提高。

高血壓為最重要和最常見的HFpEF病因，控制血壓可改善病人的預(yù)后［8］。沙庫巴曲纈沙坦可以減少血管收縮和醛固酮的產(chǎn)生，起到降壓的作用［5］。既往研究顯示，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑同樣也可以起到降血壓的作用［16］。本文研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦組病人治療后SBP和DBP較治療前明顯下降，且其下降程度較其他兩組更加顯著，表明達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療可以更加有效地控制病人的血壓，

起到保護(hù)心血管作用［17］。

NT-proBNP是目前應(yīng)用最為廣泛的HF標(biāo)記物［18］，其升高提示病人HF負(fù)荷較重、預(yù)后不佳［19］。有研究使用沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF病人，治療12周時病人NT-proBNP的降幅比使用纈沙坦治療的HFpEF病人更大［20］。本文達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦組病人治療后NT-proBNP較沙庫巴曲纈沙坦組下降更明顯，提示達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療具有協(xié)同作用。

LVEDD、LAD為心臟超聲檢查中的常規(guī)指標(biāo)，在一定程度上提示病人心臟的形態(tài)和重構(gòu)情況；E/e’值是評估心臟舒張功能的可靠指標(biāo)，可較好地反映左心室的充盈壓［9］。本文研究結(jié)果顯示，治療后達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦組LVEDD、LAD、E/e’較對照組下降明顯，但與沙庫巴曲纈沙坦組比較下降值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示達(dá)格列凈治療早期即可發(fā)揮降壓功效，達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療對心臟重構(gòu)和功能的影響還需進(jìn)一步長期隨訪。

達(dá)格列凈治療可以改善糖尿病病人的心血管和腎臟結(jié)局，包括因HF而導(dǎo)致的住院［21］。本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦治療組和沙庫巴曲纈沙坦治療組病人的心血管再入院風(fēng)險均較對照組降低，說明沙庫巴曲纈沙坦的應(yīng)用可以使病人的HF狀態(tài)趨于穩(wěn)定。雖然達(dá)格列凈+沙庫巴曲纈沙坦組病人心血管再入院率較沙庫巴曲纈沙坦組有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是由于本研究納入人群數(shù)量較少和隨訪時間有限造成，還需進(jìn)一步擴(kuò)大納入人群數(shù)量和延長隨訪時間。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療老年糖尿病合并HFpEF病人，短期內(nèi)即可起到降壓、降低NT-proBNP水平的作用，兩種藥物在改善病人心功能方面發(fā)揮協(xié)同作用，且安全性高。老年糖尿病合并HFpEF病人可選擇應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。由于本研究是回顧性研究，達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦在臨床使用中納入樣本數(shù)量、隨訪時間有限，需大樣本多中心、高質(zhì)量、長期隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實二者聯(lián)合應(yīng)用在抗心肌重構(gòu)方面的有效性。

［參考文獻(xiàn)］

［1］GROENEWEGEN A， RUTTEN F H， MOSTERD A， et al. Epidemiology of heart failure［J］. European Journal of Heart Failure， 2020， 22（8）：1342-1356.

［2］SENNI M， PAULUS W J， GAVAZZI A， et al. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction： the importance of targeted therapies for heart failure phenotypes［J］. European Heart Journal， 2014，35（40）：2797-2815.

［3］PONIKOWSKI P， VOORS A A， ANKER S D， et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure： the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology （ESC）Developed with the special contribution of the Heart Failure Association （HFA） of the ESC［J］. European Heart Journal， 2016，37（27）：2129-2200.

［4］MCHUGH K， DEVORE A D， WU J J， et al. Heart failure with preserved ejection fraction and diabetes［J］. Journal of the American College of Cardiology， 2019，73（5）：602-611.

［5］HUBERS S A， BROWN N J. Combined angiotensin receptor antagonism and neprilysin inhibition［J］. Circulation， 2016，133（11）：1115-1124.

［6］BAILEY C J. Renal glucose reabsorption inhibitors to treat diabetes［J］. Trends in Pharmacological Sciences， 2011，32（2）：63-71.

［7］葛均波，霍勇，楊杰孚，等.慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識［J］.中國循環(huán)雜志，2022，37（8）：769-781.

［8］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018［J］.中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

［9］中華醫(yī)學(xué)會超聲醫(yī)學(xué)分會超聲心動圖學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管分會超聲心動圖專業(yè)委員會.超聲心動圖評估心臟收縮和舒張功能臨床應(yīng)用指南［J］.中華超聲影像學(xué)雜志，2020，29（6）：461-477.

［10］中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2021，41（5）：482-548.

［11］COSENTINO F， GRANT P J， ABOYANS V， et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD［J］. Euro-

pean Heart Journal， 2020，41（2）：255-323.

［12］PAULUS W J， DAL CANTO E. Distinct myocardial targets for diabetes therapy in heart failure with preserved or reduced ejection fraction［J］. JACC： Heart Failure， 2018，6（1）：1-7.

［13］MEZA C A， LA FAVOR J D， KIM D H， et al. Endothelial dysfunction： is there a hyperglycemia-induced imbalance of NOX and NOS？［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2019， 20（15）：3775.

［14］ELSANHOURY A， NELKI V， KELLE S， et al. Epicardial fat expansion in diabetic and obese patients with heart failure and preserved ejection fraction-a specific HFpEF phenotype［J］. Frontiers in Cardiovascular Medicine， 2021，8：720690.

［15］BORLAUG B A. The pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction［J］. Nature Reviews Cardiology， 2014，11（9）：507-515.

［16］WEBER M A， MANSFIELD T A， CAIN V A， et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihyperten-

sive therapy： a randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 study［J］. The Lancet Diabetes amp; Endocrinology， 2016，4（3）：211-220.

［17］SALAM A， ATKINS E， SUNDSTRM J， et al. Effects of blood pressure lowering on cardiovascular events， in the context of regression to the mean： a systematic review of rando-

mized trials［J］. Journal of Hypertension， 2019，37（1）：16-23.

［18］HAMAGAWA K， KUBO T， NISHIMURA K， et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a useful marker to identify latent heart failure patients in older adults in a rural outpatient clinic［J］. Geriatrics amp; Gerontology International， 2017，17（10）：1648-1653.

［19］ANAND I S， RECTOR T S， CLELAND J G， et al. Prognostic value of baseline plasma amino-terminal pro-brain nat-

riuretic peptide and its interactions with irbesartan treatment effects in patients with heart failure and preserved ejection fraction： findings from the I-PRESERVE trial［J］. Circulation Heart Failure， 2011，4（5）：569-577.

［20］SOLOMON S D， ZILE M， PIESKE B， et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction： a phase 2 double-blind randomised controlled trial［J］. Lancet， 2012，380（9851）：1387-1395.

［21］COWIE M R， FISHER M. SGLT2 inhibitors： mechanisms of cardiovascular benefit beyond glycaemic control［J］. Nature Reviews Cardiology， 2020，17（12）：761-772.

（本文編輯" 黃建鄉(xiāng)）