長鏈非編碼RNA調節自噬在心肌缺血再灌注損傷中的研究進展

冉黔松　周厚榮

【摘要】缺血性心臟病嚴重危害人類身體健康，心肌缺血再灌注損傷（MIRI）是其最常見的一種病理生理損害，如何預防或減輕其損害已成為關鍵問題。以往的研究結果表明，細胞氧化誘導、炎癥反應、細胞凋亡和自噬對MIRI的發病和病理生理過程有重要影響。自噬在其中起關鍵作用，適度的自噬有助于維持心臟的正常功能。長鏈非編碼RNA能通過調控自噬參與MIRI進程，其異常表達及功能受到更多關注，但目前具體作用機制仍不明確，臨床應用局限。因此通過綜述長鏈非編碼RNA調節自噬在MIRI中的研究進展，對改善MIRI治療策略、發現新的治療靶點來保護心肌提供一定的理論基礎。

【關鍵詞】長鏈非編碼RNA；自噬；心肌缺血再灌注損傷；心肌損傷

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.011

Long Non-Coding RNA Regulating Autophagy in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury

RAN Qiansong1，ZHOU Hourong2

（1.Guizhou Medical University，Guiyang 550001，Guizhou，China；2.Department of General Medicine，Peoples Hospital Affiliated to Guizhou Medical University，Guiyang 550002，Guizhou，China）

【Abstract】Ischemic heart disease seriously endangers human health.Myocardial ischemia-reperfusion injury（MIRI） is the most common pathophysiological damage.How to prevent or reduce its damage has become a key issue.Previous research results have shown that cellular oxidative induction，inflammation，apoptosis and autophagy have an important impact on the pathogenesis and pathophysiological process of MIRI.Autophagy plays a key role，and moderate autophagy helps maintain the normal function of the heart.Long noncoding RNA can participate in the MIRI by regulating autophagy，and its abnormal expression and function have attracted more attention.However，the specific mechanism of action is still unclear and its clinical application is limited.Therefore，by reviewing the research progress of long non-coding RNA regulating autophagy in MIRI，it provides a certain theoretical basis for improving MIRI treatment strategies and discovering new therapeutic targets to protect myocardium.

【Keywords】Long non-coding RNA；Autophagy；Myocardial ischemia-reperfusion injury；Myocardial injury

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是導致成人死亡和殘疾的主要原因，其中缺血性心臟病為主要類型之一，表現為冠狀動脈血流中斷和心肌供氧需求失衡，心肌血流灌注減少，心肌細胞能量代謝紊亂，最終導致心肌損傷、心臟功能下降，嚴重危害人類生命健康［1-2］。臨床上通過經皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術和藥物溶栓治療，能改善缺血心肌的血液循環，提高心肌細胞存活率，但再灌注期間可能會誘發心肌損傷進一步加重，導致心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI），最終導致死亡率增加［3］。因此，如何減輕MIRI成為治療CVD亟需解決的問題之一。研究表明，自噬是細胞的一種分解代謝過程，可維持細胞的穩態和存活，可修復受損的心肌細胞。長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在MIRI中的表達明顯失調，其分子調控與自噬密切相關，在MIRI的發病機制和病理生理中發揮重要作用［4-5］。現總結并討論自噬在MIRI中的作用機制以及lncRNA調節自噬對MIRI的作用，以期對MIRI的分子靶向治療提供參考。

1 自噬概念

1963年，Christian de Duve把生物細胞中包裹細胞質和細胞器的膜泡現象定義為自噬，直到1993年，Ohsumi和Tsukada首次在酵母中發現自噬相關基因（autophagy-related gene，ATG）［6-7］。自此，人類對自噬的研究逐漸展開。自噬是一種依賴溶酶體消除衰老、受損蛋白質和細胞器的方式，缺氧、能量消耗、內質網應激等方式可誘發，在生理和病理條件下對維持細胞穩態有至關重要的作用［8］。根據底物進入溶酶體的方式不同，至少存在三種類型的自噬：微自噬、分子伴侶介導的自噬、巨自噬。微自噬是一種非選擇性溶酶體降解的過程，溶酶體直接吞噬胞漿內的內容物；分子伴侶介導的自噬是選擇性溶酶體降解的過程，主要針對蛋白質進行降解；而巨自噬是真核細胞轉化、利用和降解受損蛋白質和細胞器的主要機制（本文描述為巨自噬）［9-10］。自噬作為一種重要的分解代謝過程，對維持細胞穩定是一種動態平衡過程。

2 自噬的啟動機制

目前為止，發現了至少40個關鍵的ATG，Beclin-1（ATG6）是自噬啟動過程中重要的調節因子，在自噬的膜泡運輸重組中發揮重要作用，Beclin-1能調節激酶活性，提高自噬水平，啟動自噬過程［11］。p62是選擇性自噬重要的接頭蛋白，在選擇性自噬與泛素化信號轉導之間起作用，與泛素化蛋白聚集體結合并與ATG8結合，使吞噬細胞能吞噬細胞溶質成分，最終減少自噬小體數量［12］。

自噬參與許多疾病的發生，在MIRI的不同階段涉及不同的過程。自噬機制的激活受兩種中樞調節劑，即哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）調節。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過調節自噬上游信號激活自噬，與一定數量的伴侶蛋白結合形成mTORC-1和mTORC-2兩種不同的復合體，mTORC-1能抑制自噬反應的啟動，導致ATG13和ULK1 （ATG1）的失活，使啟動失敗［13］。AMPK作為心肌缺血中重要的自噬啟動因子，當心肌缺血時心肌細胞的供血減少，ATP生成低，導致供血和能量需求失衡，AMPK被較低的ATP水平激活后，可直接磷酸化并激活ULK1［13］，從而在心肌缺血過程中啟動自噬，保護心肌細胞免受缺血導致的損傷。

3 自噬在MIRI中的作用機制

自噬在MIRI發生過程中發揮“雙刃劍”作用，受多種因素的調控。一方面，心肌缺血時，適當激活自噬對細胞存活和心臟功能維持至關重要；另一方面，心肌再灌注過程中，自噬高度激活，且伴隨自噬小體清除不足，自噬過度增加，細胞進行性死亡，從而導致心臟功能惡化［14］。有研究［15］表明，在MIRI中，心肌細胞自噬過程作為一種應激反應機制，上調可導致再灌注期間自噬小體溶酶體融合關鍵蛋白——溶酶體相關膜蛋白2水平迅速下降、Beclin-1上調、活性氧產生和線粒體通透性增加，從而導致心肌細胞死亡。通過恢復溶酶體相關膜蛋白2水平和部分降低Beclin-1水平可減輕缺氧/復氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）損傷誘導的細胞死亡。MIRI期間心臟自噬小體數量增加，缺血誘導的自噬增強導致損傷進一步加重。

4 自噬參與MIRI相關通路

4.1 PI3K/Akt/mTOR通路

人參皂苷Rb1對心血管系統有保護作用，研究［16］發現加入3-MA（一種自噬抑制劑）處理后可增強人參皂苷Rb1在H/R損傷期間對H9c2心肌細胞的保護作用，后續發現人參皂苷Rb1通過PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制心肌細胞自噬，可作為MIRI的保護劑。金合歡素是中草藥酸棗仁的有效成分，已被證明具有保護MIRI的作用。金合歡素誘導的自噬標志物（包括LC3Ⅱ、Beclin-1和p62）呈劑量依賴性增加，可通過促進自噬來保護H9c2心肌細胞免受H/R損傷，由于PI3K/Akt/mTOR信號通路激活，參與了對心肌細胞的保護，從而抑制細胞代謝，促進細胞增殖［17］。

4.2 AMPK/mTOR通路

蟲草素是從傳統中藥蟲草中提取出的一種核苷類抗生素，具有抗炎、抗氧化和抑制細胞分化等心血管保護作用。Xu等［18］研究結果顯示，蟲草素可顯著減少細胞凋亡，縮小梗死面積，改善小鼠的MIRI，同時增強自噬作用。進一步研究發現蟲草素是通過AMPK/mTOR信號通路增強自噬，發揮心肌保護作用。京尼平苷是從中藥梔子花中提取的，具有廣泛的藥理作用。研究［19］提示京尼平苷對MIRI有保護作用，在MIRI模型中，京尼平苷干預降低了Beclin-1水平并參與抑制自噬，這可能是激活AMPK/mTOR信號通路的結果。

4.3 SIRT3通路

SIRT3是組蛋白脫乙酰酶蛋白家族中功能最為廣泛的通路，有報道［20］稱西格列汀顯著減輕H/R損傷誘導的心肌細胞自噬過度活化，并伴有SIRT3的上調，H/R損傷誘導的自噬和心肌細胞損傷的保護效應由于SIRT3的敲低而作用降低。表明西格列汀通過介導SIRT3和自噬改善H/R損傷誘導的心肌細胞損傷［20］。BaP是研究最廣泛的多環芳烴且與CVD有關。Huang等［21］發現BaP通過芳香烴受體激活p53-BNIP3途徑以減少自噬小體的清除，揭示了參與自噬調節的p53-BNIP3途徑是BaP誘導的MIRI的潛在治療靶點。

4.4 BNIP3通路

BNIP3是一種促凋亡蛋白，屬于Bcl2家族成員，據報道［14］可能在自噬-溶酶體融合的調節中發揮重要作用。BNIP3是缺氧誘導因子-1α的靶分子，可在缺氧或缺血條件下誘導表達，Zhang等［22］證明H9c2心肌細胞在H/R環境中，缺氧誘導因子-1α可同步調節BNIP3通路，增加BNIP3的表達，從而增強H9c2心肌細胞的自噬能力，減輕MIRI。

5 lncRNA與自噬信號通路在MIRI中的關系

5.1 lncRNA概念與作用

lncRNA是非編碼RNA的一類，其長度＞200個核苷酸，存在于細胞核中且不能被翻譯為蛋白質，按照lncRNA與轉錄組的位置可將其分為正義鏈lncRNA、反義鏈 lncRNA、雙向lncRNA、基因間lncRNA、內含子lncRNA［23］。

lncRNA參與生物的細胞功能、生長發育和疾病發生發展等過程，在生理和病理條件下發揮重要作用。與編碼蛋白質的

信使RNA（messenger RNA，mRNA）相比，lncRNA最重要的特征是它的序列、功能、結構具有高度保守性且在體內的表達量低，但其組織特異性高，在基因的轉錄和轉錄后發揮作用，可調控細胞周期、影響細胞分化并作為疾病的診斷標志物等，其在基因組中的轉錄位置決定其作用機制和相關功能［24］。lncRNA還可和蛋白質、DNA和RNA等細胞內的大分子相互作用，參與廣泛的生物過程，在

微RNA（microRNA，miRNA）的穩定性、翻譯、miRNA和RNA結合蛋白的結合以及可用性等方面也發揮作用，從而影響其定位和活性［25］。

5.2 lncRNA調節自噬對MIRI的作用

lncRNA和自噬之間的關系已被證明參與疾病的進展，并可能參與許多疾病的預防，lncRNA作為 miRNA的前體或宿主，通過競爭性結合或海綿效應直接/間接影響miRNA［26］。一些實驗已證明lncRNA通過miRNA調節自噬信號通路，從而影響MIRI的發生發展。

5.2.1 lncRNA過表達促進自噬保護MIRI

lncRNA功能失調是MIRI的關鍵因素，而自噬維持細胞內環境穩定。姜酚是生姜的核心成分，對CVD有緩解作用。通過構建H/R模型發現，姜酚作用與lncRNA調節密切相關，通過上調lncRNA H19可促進自噬而減少心肌細胞損傷，lncRNA H19的過度表達通過下調miR-143來增加ATG7的表達，因此lncRNA H19-miR-143-ATG7調節軸可促進自噬并保護MIRI［4］。內質網應激是MIRI的發病機制之一。Li等［27］在H9c2心肌細胞中發現，lncRNA識別拮抗非蛋白編碼 （lncRNA Dancr）過度表達會抑制細胞凋亡并增強細胞自噬，通過lncRNA Dancr-miR-6324保護心肌細胞免受內質網應激損傷，進而恢復受損心肌。因此，lncRNA功能失調與自噬調節MIRI密切相關。

5.2.2 lncRNA過表達促進自噬加重MIRI

lncRNA通過促進自噬相關蛋白和自噬信號通路導致心肌細胞自噬增加，將進一步加重MIRI。lncRNA心臟肥大相關因子（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）是心臟疾病的重要調節因子。Mo等［28］在體內和體外MIRI模型中發現，lncRNA CHRF下調miR-182-5p，而ATG7的mRNA和蛋白表達由于miR-182-5p的下調而增加。抑制lncRNA CHRF會導致自噬水平降低，而過表達lncRNA CHRF將導致自噬增加。因此，lncRNA CHRF-miR-182-5p-ATG7軸調節自噬加重心肌損傷。lncRNA轉移相關肺腺癌轉錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1） 控制關鍵的生物學過程，在各種器官缺血再灌注損傷的進展中發現了lncRNA MALAT1的異常表達 。Wang等［29］研究顯示，過表達lncRNA MALAT1通過lncRNA MALAT1-miR-20b-Beclin-1調節軸的表達，增加細胞自噬，導致心肌損傷加重。

5.2.3 lncRNA過表達抑制自噬保護MIRI

lncRNA過表達對于MIRI是一把“雙刃劍”，即可以促進自噬，也能抑制自噬。p53是一種腫瘤抑制蛋白，與自噬關系密切；心肌素是一種核蛋白，也是一種轉錄輔助激活因子，在平滑肌和心肌中特異性表達，心肌素與p53結合對維持心臟功能具有重要作用。lncRNA心臟自噬抑制因子（cardiac autophagy inhibitory factor，CAIF）直接與p53蛋白結合，阻斷p53介導的心肌素轉錄，降低心肌素表達，通過lncRNA CAIF-p53/肌鈣蛋白調節抑制自噬減輕MIRI［30］。尿路上皮癌相關基因1（urothelial carcinoma-associated 1，UCA1）為膀胱移行細胞癌的生物標志物，在人類疾病中起重要作用。Chen等［31］發現lncRNA UCA1能抑制miR-128的表達，使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ降低、Beclin-1表達下調抑制自噬進程，而熱激蛋白（heat shock protein，HSP）70通過抑制MIRI過程中的自噬來保護心肌細胞，從而成為缺血性心臟病新的保護性生物標志物［32］，miR-128能靶向調節HSP70的表達，可通過lncRNA UCA1-miR-128-Beclin-1軸調節自噬減少心臟凋亡，進一步減輕心臟損傷。

本文通過綜述lncRNA調控自噬參與MIRI的分子機制，為MIRI的靶向治療提供新思路，其具體信號通路見表1。

6 總結與展望

近年來缺血性心臟病的發病率及死亡率逐年升高，雖然通過再灌注治療獲得良好的療效，但同時也會引發惡性心律失常、心肌梗死、心功能不全等不良后果［48］。心肌梗死后最重要的治療是及時再灌注，限制梗死面積，挽救缺血心肌。目前，臨床上仍缺乏針對MIRI的有效防治措施，本文通過總結lncRNA調控自噬參與MIRI的發生發展，尋找減輕MIRI的干預靶點，對以后探索其保護機制具有重要的指導意義。

lncRNA與MIRI密切相關，參與了MIRI的病理生理過程，但目前仍未完全闡明其機制。一方面，lncRNA的生物學研究仍面臨著許多挑戰，如動物模型不能正確地模擬人類的心臟疾病，選擇合適的動物和尋找有效的方法建立模型對研究人類疾病具有重要價值。而且關于lncRNA的動物實驗結果還需臨床進一步的驗證。另一方面，由于lncRNA具有較高組織特異性且保守性較差，

迫切需尋找有效地靶向lncRNA的工具。通常自噬參與MIRI的大部分研究多針對單一的信號通路，而在MIRI發生發展的各個環節中是涉及多條信號途徑共同完成調控，因此對多條信號通路之間的交互作用仍需深入探索，為探索MIRI的有效干預提供更多的靶點和更直接的依據。

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收稿日期：2023-07-19

基金項目：貴州省科技廳科技項目（黔科合支撐[2022]一般195）

通信作者：周厚榮，E-mail：zhr1974@163.com