囊性纖維化兒童營養狀況與臨床特征和肺功能的相關性分析

李東丹 申月琳 王美辰 楊文利 夏露露 張雨晴 趙順英 閆潔

（國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院 1.臨床營養科；2.呼吸二科，北京 100045）

囊性纖維化（cystic fibrosis, CF）是一種嚴重的、進展性的多系統受累的常染色體隱性遺傳病，由CF跨膜傳導調節蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）缺陷導致。兒童CF 臨床特征主要包括進行性阻塞性肺病、鼻竇炎、胰腺分泌功能不全、營養不良，以及CF相關性肝病、糖尿病等。近幾十年來，由于新生兒篩查的早期診斷、肺部疾病優化治療以及終末期肺病的肺移植等診治方面的不斷進展，CF 患者的生存率已顯著提高［1］。目前國內針對兒童CF 的研究較少，多數樣本量小，且主要側重于呼吸系統疾病治療及影像學特征方面的研究，對營養問題的關注度相對不夠，而營養不良和生長障礙在CF 兒童中十分常見，與疾病進展、發病率和病死率增加等密切相關。因此，鑒于目前國內缺乏CF 患兒營養狀況相關研究及其對疾病發展、預后的重要性，本研究回顧性分析我院收治的CF 患兒的臨床資料，對患兒營養狀態及臨床特征、肺功能等情況進行分析，旨在提高臨床醫師對兒童CF的認識及CF營養管理的重視，以期改善患兒肺功能、生長發育及預后等。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取首都醫科大學附屬北京兒童醫院2016年1月—2023 年6 月確診的52 例CF 患兒為研究對象。CF 診斷標準［2］：（1）存在呼吸、消化、內分泌、生殖系統等1 個或多個特征性表現：（2）具有CF家族史；（3）新生兒篩查試驗陽性；（4）汗液氯離子濃度≥60 mmol/L；（5）CFTR基因存在復合雜合致病突變；（6）汗液氯離子濃度≥30 mmol/L 且CFTR 功能障礙。其中滿足（1）～（3）中至少1條，加上（4）～（6）中至少1 條即可診斷為CF。本研究經我院醫學倫理委員會審批（［2022］-E-152-R）。

1.2 資料收集

收集患兒臨床資料，包括姓名、性別、年齡、體重、身高、母親孕產史、既往史、家族史、體格檢查、臨床表現，以及實驗室檢查、基因檢測、汗液試驗、胰腺影像學、肺功能檢查等結果。

1.3 營養風險篩查

應用改良兒科營養不良評估篩查工具（Screening Tool for Assessment for Malnutrition in Pediatrics, STAMP）進行營養風險篩查，STAMP 總評分為疾病因素、營養攝入情況、生長情況三者之和［3］。STAMP 總評分0～1 分為無/低營養風險，2～3 分為中度營養風險，≥4 分為高度營養風險（表1）。

表1 兒科患者營養異常風險改良STAMP評分表［3］

1.4 營養狀況評價

根據2006 版世界衛生組織兒童及青少年生長發育標準評定［5］，0～5 歲兒童采用WHO Anthro 軟件、＞5 歲兒童采用WHO AnthroPlus 軟件計算年齡別體重指數（body mass index, BMI） 的Z 評分，BMI Z 評分＞-2～-1 為輕度營養不良，＞-3～-2 為中度營養不良，≤-3為重度營養不良［6］，其中＜2歲早產兒采用校正年齡。營養不良發生率=輕度營養不良例數+中度營養不良例數+重度營養不良例數）/總例數。

1.5 營養干預治療

所有患兒在評估營養狀況的基礎上強化營養干預，給予高能量飲食，力求患兒達到每日推薦熱量（正常兒童能量需求的120%～150%）［7］，治療膳食攝入不足者根據情況口服補充腸內營養制劑，臨床疑診胰腺外分泌功能不全的情況下給予診斷性胰酶替代治療，依據兒童CF指南［7］根據年齡個體化給予維生素D、維生素A、維生素E 等脂溶性維生素及鋅制劑補充治療。

1.6 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析。正態分布計量資料以均值±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗。非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson 相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入52例CF患兒，其中男童25例（48%），女童27 例（52%），年齡7 月齡至17 歲，平均（9±4）歲；病程1 個月至12 年，平均（51±37）個月；臨床表現以呼吸系統癥狀為主50 例（96%），消化系統癥狀為主2 例（4%）；同時存在消化及呼吸系統癥狀13例（25%），合并變異性支氣管肺曲霉病16例（31%），合并CF相關肝病9例（17%），合并CF相關糖尿病2例（4%），合并膽石癥1例（2%）。父母為近親結婚2例（4%）。

2.2 營養風險情況

52例CF兒童改良STAMP營養風險篩查結果顯示，高度營養風險者35例（67%），其中4分8例，5分1例，6分20例，8分6例；中度營養風險者17例（33%），均為3分。

2.3 營養狀況評價

采用BMI Z 評分對52 例患兒的營養狀態進行評定，結果顯示營養正常者18例（35%），營養不良者34例（65%），其中輕度營養不良12例，中度營養不良10例，重度營養不良12例。

2.4 營養相關指標及輔助檢查

52 例CF 患兒血清前白蛋白、白蛋白、總蛋白、尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、血清鉀、血清鈉、脂肪酶、淀粉酶、血紅蛋白、紅細胞計數、淋巴細胞計數等，均出現不同比例的升高和降低（表2）。大便常規示脂肪球陽性8 例（15%）；胰腺超聲示胰腺影像學改變35 例（67%）。36 例年齡＞6 歲CF患兒完成肺功能檢測，肺功能異常者22 例（61%）。

表2 52例CF患兒營養相關指標及輔助檢查結果［例（%）］

2.5 營養干預情況

52 例CF 患兒均給予膳食指導，除1 例肥胖患兒外，其他均給予高熱量治療飲食，其中23 例（45%）飲食干預后能量攝入仍未達標，遂額外補充口服腸內營養制劑（整蛋白高能量密度配方9例，短肽含中鏈甘油三酯高能量密度配方14 例）；36例（69%）臨床疑診胰腺外分泌功能不全，但由于實驗室條件限制未能行胰腺外分泌功能檢測，給予診斷性胰酶替代治療，并同時補充維生素D、維生素A、維生素E 等脂溶性維生素及鋅制劑等治療。

2.6 營養不良組與營養正常組的臨床特征比較

與營養正常組患兒比較，營養不良組患兒病程更長，合并消化系統癥狀比例更高，血清白蛋白水平更低（P＜0.05）。兩組患兒性別、年齡、血清總蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、汗液氯離子濃度、住院次數、曲霉菌感染方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 營養不良組與營養正常組患兒的臨床特征分析

2.7 營養不良組與營養正常組的肺功能比較

營養不良組患兒第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second, FEV1）占預測值百分比（FEV1%pred）、第1 秒用力呼氣量/用力肺活量（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity, FEV1/FVC）、用力呼出25%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 25% of forced vital capacity exhaled, FEF25） 占 預 計 值 百 分 比（FEF25%pred）、用力呼出50%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 50% of forced vital capacity exhaled, FEF50）占預測值百分比（FEF50%pred）、用力呼出75%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 75% of forced vital capacity exhaled, FEF75）占預測值百分比（FEF75%pred）、最大呼氣中期流量（maximal mid-expiratory flow, MMEF）占預測值百分比（MMEF%pred）均低于營養正常組（P＜0.05）。兩組患兒用力肺活量（forced vital capacity, FVC）占預測值百分比（FVC%pred）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow, PEF） 占 預 測 值 百 分 比（PEF% pred）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 營養不良組與營養正常組的肺功能比較 （± s）

表4 營養不良組與營養正常組的肺功能比較 （± s）

注：［FVC%pred］用力肺活量占預測值百分比；［FEV1%pred］第1 秒用力呼氣量占預測值百分比；［FEV1/FVC］第1 秒用力呼氣量/用力肺活量；［PEF%pred］呼氣流量峰值占預測值百分比；［FEF25%pred］用力呼出25%肺活量的呼氣流量占預測值百分比；［FEF50%pred］用力呼出50%肺活量的呼氣流量占預測值百分比；［FEF75%pred］用力呼出75%肺活量的呼氣流量占預測值百分比；［MMEF%pred］最大呼氣中期流量占預測值百分比。

P值0.060 0.011 0.003 0.112 0.038 0.015 0.009 0.010項目FVC%pred FEV1%pred FEV1/FVC PEF%pred FEF25%pred FEF50%pred FEF75%pred MMEF%pred營養正常組(n=14)95±18 89±21 94±6 80±21 76±23 66±25 49±26 61±27營養不良組(n=22)83±16 69±16 83±12 66±17 57±19 44±21 27±14 37±19 t值-1.882-2.548-2.953-1.590-2.077-2.434-2.596-2.564

2.8 CF患兒營養不良嚴重程度與肺功能相關性

將BMI Z評分與肺功能指標進行相關性分析，結果顯示CF患兒BMI Z評分與FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF25%pred、 FEF50%pred、 FEF75%pred、 MMEF%pred均呈顯著正相關（P＜0.05），見圖1。

圖1 CF患兒BMI Z評分與肺功能指標相關性分析 ［BMI］體重指數；［FEV1%pred］第1秒用力呼氣量占預測值百分比；［FEV1/FVC］第1 秒用力呼氣量/用力肺活量；［FEF25%pred］用力呼出25%肺活量的呼氣流量占預測值百分比；［FEF50%pred］用力呼出50%肺活量的呼氣流量占預測值百分比；［FEF75%pred］用力呼出75%肺活量的呼氣流量占預測值百分比；［MMEF%pred］最大呼氣中期流量占預測值百分比。

3 討論

CF是位于7號染色體CFTR基因突變引起的單基因遺傳病，根據缺陷類型分為6 類，Ⅰ～Ⅲ類突變通常導致嚴重的多系統器官受累［8］。CF 的多系統器官受累常對患兒的營養狀況產生不良影響。目前評估CF 兒童營養狀態應用最廣泛的指標是BMI Z 評分及身高別體重（weight for length, WFL）的Z評分。研究顯示BMI Z評分可能比WFL Z評分更適于評估及發現CF 患兒營養不良狀態［9］。本研究采用BMI Z 評分對CF 患兒營養狀況進行評估，營養不良發生率為65%。Dhochak 等［10］研究顯示CF兒童營養不良的發生率以及隨訪1年和2年的發生率分別為65.5%、54.1%和57.3%。另一項研究顯示嬰兒CF 中重度營養不良發生率高達89%，病死率達37%［11］。美國有報道CF患兒營養不良多為1歲以下和10歲以上兒童，除早期發育遲緩，青春期也常對CF 兒童成長造成“第二次打擊”［12］。因此，應尤其重視CF 嬰兒期、青春期及診斷初期的營養篩查評估。CF 患兒通過生命早期及整個兒童期和青春期的積極營養干預實現WFL 和BMI 大于第50 百分位數，可以防止疾病進展，提高患兒生存率［13］。

本研究發現營養不良在CF 患兒中十分普遍，有研究顯示CF患兒營養不良風險與年齡呈正相關，年齡越大風險越高，女童更加明顯［14］。而本研究結果顯示，營養不良患兒病程更長、合并消化系統癥狀比例更高，而與營養正常患兒在年齡及性別上無顯著差異。存在消化系統癥狀的患兒更容易發生營養不良，可能由于這些患兒大都合并胰腺外分泌功能不全，是CF 患兒營養不良的一個重要促成因素。因此，應更加關注胰腺外分泌功能不全患兒的營養問題，注意在高能量飲食的基礎上，同時給予胰酶替代療法和脂溶性維生素補充等。

CF患者的營養狀況與不良臨床結局顯著相關。CF 肺部疾病進展及肺功能可能是患者生存率的最重要預測因子［15］。本研究顯示營養不良CF 患兒FEV1%pred、FEV1/FVC 明顯低于營養正常患兒，且其與營養不良嚴重程度呈顯著正相關。CF 基金會數據也表明，BMI百分位數高的兒童具有更好的肺功能，青春期BMI 快速下降是肺功能下降的預測因素之一，并與病死率增加有關［16］。Sanders等［17］研究顯示WFL 及BMI 高于第50 百分位數的CF 患兒具有更好的FEV1%pred，2 歲之前WFL 高于第50百分位數患兒6歲時的FEV1%pred更高，早期營養干預可能影響最終的肺健康。Ashkenazi等［18］研究顯示CF 兒童期營養狀況與成年期FEV1呈正相關，10 歲時BMI 評分低于-0.75 是成年期肺移植的危險因素。另外，研究顯示6歲前生長曲線參數一直高于第50 百分位數，其FEV1%pred 表現最高，低于第50 百分位數患兒FEV1%pred 比前者降低近10%［19］，因此，推薦遵循CF營養指南建議的生長發育軌跡，持續保持CF患兒BMI在第50百分位數以上仍是重要營養干預目標，盡可能避免經歷追趕線性生長。

CF 患者反復肺部感染及肺功能下降可導致營養狀況惡化，營養不良也會導致肺部問題加劇。積極的營養干預可以減少肺部感染的頻率及肺功能改善。一項研究顯示營養不良的CF 患者肺功能明顯降低，BMI Z 評分改善后患者FEV1%pred 由89.28%±33.08% 增 加 至103.43%±43.58%［20］。Libeert等［21］研究顯示給予腸內營養治療后CF患者的BMI Z評分明顯改善，肺功能下降有所減少。另一研究顯示CF 患者腸內營養治療1 年內肺功能顯著提高，并與肺功能長期穩定有關［22］。因此，對于CF 患兒應積極開展以維持良好的營養和保護肺功能為營養目標的治療。但在胰腺功能充足的CF患者中，隨著BMI 的增加，FEV1%pred 的增益較小，而超重/肥胖則可能與較低的肺功能有關［23］。

本研究也存在明顯不足，雖然對52例CF患兒均給予了膳食指導，但未能對患兒進行長期營養狀態及肺功能監測及隨訪，如果能在給予飲食營養干預后，對患兒進行定期的營養狀況及肺功能監測，并根據患兒營養狀態的改善情況，進一步分析與肺功能相關性將更加有意義，為彌補缺陷，希望今后可以開展前瞻性研究來進一步完善。

總之，CF 兒童營養不良發生率較高，營養狀況不佳與肺功能下降密切相關。兒童專科醫生在實際臨床工作中，應密切監測CF兒童的營養狀況，積極營養干預改善患兒預后。

作者貢獻聲明：李東丹負責研究設計及實施；申月琳負責分析/解釋數據；王美辰負責統計分析；楊文利、夏露露負責采集數據；張雨晴參與研究實施；趙順英、閆潔負責對文章的知識性內容作批評性審閱。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。