高危兒神經發(fā)育障礙預防性早期干預研究進展

農紹漢 余衛(wèi)紅 李翠紅 綜述 周曉光 審校

（1.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學科學院新生兒科，廣東廣州 510080；2.中山大學附屬第八醫(yī)院新生兒科，廣東深圳 518033；3.云南省文山壯族苗族自治州人民醫(yī)院新生兒科，云南文山 663000）

隨著新生兒救治技術的進步和兒童神經發(fā)育障礙（neurodevelopmental disorder, NDD）診斷水平的提高，早產兒和先天性心臟病等高危兒成活率升高，腦性癱瘓等嚴重神經系統(tǒng)并發(fā)癥減少，但高危兒NDD 卻逐年增加［1-2］；全球約3%的兒童、5%～10%的高危兒（包括7%的早產兒）發(fā)生不同程度的NDD，導致患兒認知、運動、社會適應能力、行為等各種問題，已成為影響全球兒童健康的重大公共衛(wèi)生問題［1，3-4］。這在中低收入國家尤其嚴重［5］，印度甚至有高達9%的兒童受到影響［6］；其中早產兒、先天性心臟病和中重度黃疸患兒尤為多見［1-2，4，7-8］。我國存活高危兒中5%～10%發(fā)生腦損傷，可見認知、運動、視聽覺功能、心理行為等方面的異常或障礙，并可能延續(xù)至學齡期和青春期［9］。在高收入國家，早期干預提前及預防性早期干預（preventive early intervention strategy, PEIS）技術悄然興起［10-11］，其高危兒NDD和腦性癱瘓發(fā)生率明顯降低［5］。而在國內，臨床醫(yī)生對PEIS 技術尚缺乏認識。為此，本文就高危兒PEIS 技術進行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對高危兒NDD的干預水平。

1 高危兒危險因素

（1）孕前母親因素［9，12］：母親年齡＞40 歲或＜16 歲；患糖尿病、感染或慢性心肺疾病；吸煙、吸毒、酗酒；母親為Rh 陰性血型；既往有死胎、死產等病史。

（2）胎兒期因素［9］：孕母有早期先兆流產、妊娠期高血壓綜合征、孕期貧血、孕期感染病史，接觸放射線、有害化學物質或藥物史；胎兒有宮內窘迫、宮內發(fā)育遲緩；胎盤、臍帶和羊水發(fā)生異常等。

（3）分娩期因素［9］：窒息、臍帶繞頸、難產、手術產、急產、產程延長；分娩過程中使用鎮(zhèn)靜或止痛藥物。

（4）新生兒期因素［8-10］：多胎兒、早產兒、低出生體重兒、小于胎齡兒、過期產兒、巨大兒；患新生兒疾病，如先天性畸形、腦損傷、中重度黃疸、神經系統(tǒng)感染等；行為評定異常等。

（5）嬰幼兒期因素［9，11］：顱內感染、顱內出血、反復或長期感染、出現(xiàn)發(fā)育異常的早期信號。

高危兒是已發(fā)生或可能發(fā)生器官功能損害的一類新生兒或嬰幼兒總稱［13］，即具有以上一種或多種危險因素的新生兒或嬰幼兒，或需要入住新生兒科的新生兒。

2 高危兒的潛在風險

5%～10%的高危兒可發(fā)生NDD，包括智力發(fā)育障礙、發(fā)育性言語或語言障礙、孤獨癥譜系障礙、發(fā)育性學習障礙、注意缺陷多動障礙、抽動障礙等［3，6，9］，需要特別注意的是高危兒危險因素不同，潛在風險也不同；而相同的高危兒，在不同發(fā)育時期，也有不同的潛在風險。因此，不同高危兒，以及不同發(fā)育時期，干預重點有所不同。

3 高危兒干預現(xiàn)狀

在做好標準化診療與技術技能基礎上，強調豐富環(huán)境刺激、 親子互動以及早期反復訓練［6，9，14-16］。

3.1 高危兒家庭管理和門診隨訪

一般而言，高危兒家長依從性不高，門診隨訪完成率僅為65%［17］，對高危兒NDD 的早期診斷與早期干預造成嚴重影響，因此，為生長發(fā)育異常的高危兒提供以家庭為中心的早期干預，可能是對醫(yī)學治療必要而有益的補充［13］，內容包括對高危兒父母進行嬰幼兒養(yǎng)育科普及對高危兒進行早期養(yǎng)育干預等。Valadez等［18］對高危兒進行早期養(yǎng)育干預研究，發(fā)現(xiàn)家庭參與的，尤其是母親進行的干預，可以增加患兒大腦頂葉、扣帶回和海馬區(qū)的腦電活動度，提示社會認知能力發(fā)育更好，后期社會心理行為障礙風險較低。Sgandurra 等［19］的研究結果顯示，對腦損傷患兒生后第1年進行經專家指導和培訓后的臨床醫(yī)生遠程管理的父母家庭式干預，能夠顯著降低患兒的神經發(fā)育遲緩和腦性癱瘓的發(fā)生率。而Kohli-Lynch等［20］認為個體化家庭回訪與基于社區(qū)的同伴支持團體的結合式干預，可能是早期干預的最佳策略。近年來，國內Hei 等［21］也進行了類似探討，認為家庭結合式護理合理、可行，目前很多醫(yī)院已初步開展高危兒家庭管理，并已取得了一定的效果。

3.2 早期診斷，早期治療

國外多采用以下早期診斷與治療策略［15］：（1）利用現(xiàn)有預測工具對高危兒腦損傷進行預測；（2）對相關腦損傷后誘導腦神經可塑性的臨床前期和臨床證據(jù)進行概述；（3）干預記錄和評估：包括可誘導腦神經可塑性的培訓式干預方法、非誘導腦神經可塑性的康復干預、互補與替代方法，以及新生兒重癥監(jiān)護病房和社區(qū)的豐富環(huán)境刺激和親子互動干預。盡管如此，高危兒早期干預也常常是開始于癥狀出現(xiàn)前的新生兒期，對有發(fā)育障礙的小兒，專業(yè)干預一般始于生后3 個月［20］，失去了最有效的頭1～3個月黃金干預時間。而國內多根據(jù)隨訪發(fā)現(xiàn)的早期癥狀或危險信號，以及發(fā)育里程碑進行早期診斷和早期治療，此時多數(shù)患兒已是3～6 月齡之后［9，16］，失去了最有效的頭3～6個月黃金干預時間，以家庭為中心的早期干預可能是國內必要而有益的補充［13］。

3.3 康復訓練

臨床上主要對大運動、精細運動和語言異常進行糾正訓練，容易忽略對認知、社會適應能力及心理行為異常的糾正與訓練，并且在患兒的生長發(fā)育過程中，沒有同時進行全面訓練，對異常進行糾正后，又不斷出現(xiàn)新的異常［9，14-16］。

4 PEIS

4.1 PEIS的醫(yī)學基礎

新生兒出生時神經細胞數(shù)目已與成人相近，均為1 000億左右，突觸形成初具規(guī)模，具備一定的視覺、聽覺、觸覺、嗅覺、味覺能力和一定的行為反饋能力［22-26］；而相關醫(yī)學的發(fā)展，包括新生兒保健學，以及多學科團隊的配合等，已使PEIS技術具有很大的可操作性。

4.2 PEIS的必要性

新生兒出生時所形成的突觸及連接稀少，但在生后1～3個月，新生兒大腦重量、表面積，以及突觸形成速度達高峰［26］，并受社會交往的調節(jié)［27］。對成人腦卒中的研究表明，腦損傷后越早治療，效果越好［28］。早產可引起富俱樂部系數(shù)組織和額葉-旁邊緣系統(tǒng)/邊緣系統(tǒng)的結構連接損害［29］。此外，早產兒前額葉眶回等大腦的結構與功能連接與患兒的體格發(fā)育及胎齡呈正相關［30］。多項研究顯示，胎齡越小，NDD 發(fā)生率越高［24-25，31-32］。因此，對早產兒開展PEIS尤為必要。

4.3 PEIS的開始時機

大量的研究結果表明，兒童神經發(fā)育可能有5個關鍵時期［26-27，30，33-34］：（1）妊娠3～6 個月，大腦結構性發(fā)育初步完成；（2）妊娠24～40周，腦白質各種細胞，以及丘腦、大腦皮層和基底核等關鍵神經元結構迅速發(fā)育［24-25］，到出生時神經細胞數(shù)目與成人相近，均為1 000億左右；（3）出生后0～10 個月，大腦的結構與功能快速發(fā)育，神經突觸飛速形成，具有極好的神經可塑性；至6月齡，大腦重量700 g，大部分神經元分化完成；至1 歲，大腦重量900 g，大部分小腦神經元也分化完成；此階段是早期干預的黃金時期，也是為兒童終身發(fā)展打基礎的最佳時期；（4）1～3歲，大腦重量逐漸超過1 100 g，為常規(guī)早教時期或常規(guī)早期干預時期；（5）3～6 歲，仍有10%～20%的大腦潛能可供開發(fā)，是大腦發(fā)育的最后一個黃金期，為常規(guī)的學前教育。

Kovacs-Balint 等［27］利用恒河猴進行實驗發(fā)現(xiàn)，在出生后2周大腦主要視覺區(qū)已有非常明顯的功能連接，但高階視覺和注意力區(qū)域的功能連接較弱，在生后3個月內，大腦功能連接迅速增加，提示這個階段的嬰兒在進行選擇性重塑，并可能受社會交往的調節(jié)。對高危兒進行早期養(yǎng)育干預，可增加大腦頂葉、扣帶回和海馬區(qū)的腦電活動度，社會認知能力發(fā)育更好，后期社會心理行為障礙風險較低［18］。而對早產兒進行PEIS，可獲得較好的治療效果，尤其是家庭社會風險較低的早產兒干預效果更好［10］。對有孤獨癥家族風險的嬰兒，進行父母介導的預防性社會交往干預，可降低其孤獨癥前驅癥狀的嚴重程度，提高其3歲時的專注力和交往能力［11］。在高收入國家，高危兒早期干預開始于癥狀出現(xiàn)前的新生兒期，而對有發(fā)育障礙的兒童，專業(yè)干預一般始于3 月齡［20］。1997 年美國克林頓政府在“國情咨文”中明確提出“美國教育十點行動計劃”，其中“從頭腦啟動計劃”，就是從生命第一天開始的嬰兒教育計劃［35］。從2014 年開始，世界各國陸續(xù)開展腦計劃研究，而隨著對大腦結構、功能和發(fā)育模式的不斷深入研究［33-34］，新的嬰兒教育理念與模式在逐漸形成。為此，對高危兒也應該在病因解除和病情穩(wěn)定后即開始針對其高危因素進行有目的的PEIS，并根據(jù)具體情況，在不同發(fā)育時期，進行個體化和以家庭為中心的分級干預。

4.4 PEIS的方法

神經科學和社會科學研究表明，在人生的最初3年，利用豐富環(huán)境進行多感官刺激喚醒嬰幼兒大腦潛能極為重要［15-16］。Kovacs-Balint 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，在出生后2周大腦主要視覺區(qū)已有非常明顯的功能連接，但高階視覺和注意力區(qū)域的功能連接較弱，提示新生兒出生后不久即可進行特別設計的視覺訓練，以促進大腦的功能連接。Lordier等［36］發(fā)現(xiàn)，在新生兒重癥監(jiān)護病房中對早產兒和足月兒進行音樂刺激，可以誘導其大腦的功能連接。Kadlaskar等［37］發(fā)現(xiàn)，對有孤獨癥譜系障礙高風險的嬰兒進行多模式干預（撫觸+語言）比單純撫觸干預效果更佳。然而，若在圍產期發(fā)育過程中存在不良精神刺激，可誘發(fā)額葉皮層突觸功能與可塑性的活動依賴性基因表達，導致患兒后期的認知和情感障礙［38］，提示當患兒處于不同的精神狀態(tài)時，應進行不同的訓練。

干預模式不同，效果也不同。早期養(yǎng)育干預，可增加高危兒大腦頂葉、扣帶回和海馬區(qū)的腦電活動度，提高其社會認知能力，降低其后期社會心理行為障礙風險［18］。研究證明，父母和照護者的早期養(yǎng)育干預可有效改善高危兒NDD 預后［39］；而8月齡和12月齡時運動發(fā)育較差的高危兒，到3歲時其認知和語言功能也較差［40］。Sgandurra 等［19］發(fā)現(xiàn)對腦損傷患兒生后第1年進行經專家指導和培訓后的臨床醫(yī)生遠程管理的父母家庭式干預尤為重要；Kohli-Lynch 等［20］認為個體化家庭回訪與基于社區(qū)的同伴支持團體的結合式干預效果更佳。結合我國的實際情況，我們認為醫(yī)院-社區(qū)-家庭結合的線上線下一體化服務模式值得進一步探討。

運動可能會影響生長激素水平的分泌，考慮到兒童生長激素分泌規(guī)律，有學者認為，每天進行2 次干預訓練，每次20～30 min，不超過40 min最為合理［16］。

綜上所述，在高危兒病因解除和病情穩(wěn)定后，即應開始針對其高危因素進行有目的的PEIS，并根據(jù)具體情況，進行個體化和以家庭為中心的分級干預，并及時進行早期診斷、早期治療，以及與康復治療及目標導向的強化訓練。

作者貢獻聲明：農紹漢負責文章的撰寫與修改；余衛(wèi)紅、李翠紅參與文章的構思與設計，負責參考文獻的整理；周曉光負責審校論文。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。