過渡期生長激素缺乏癥的管理

成勝權

（空軍軍醫大學西京醫院兒科，陜西西安 710032）

生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency,GHD）是指因垂體前葉嗜酸性細胞分泌的生長激素（growth hormone, GH）缺乏或者生物效應不足所引起的生長障礙［1］。在過渡期發生或由兒童期完全性GHD 延續而來仍持續存在的稱為過渡期生長激素缺乏癥（transition growth hormone deficiency,TGHD），大多數TGHD 由兒童期GHD 延續而來，部分TGHD 是由于下丘腦和/或垂體結構破壞或功能損害，導致在達到終身高后才出現GHD 的癥狀和表現［2］。過渡期定義為從青春期后期線性生長結束（生長速率＜1.5～2.0 cm/年）到完全成熟為成年個體之間的階段，此階段歷時6～7年［2］。

GHD 患兒確診后通常需要接受重組人生長激素（recombinant human growth hormone, rhGH） 治療，以改善生長障礙和因GH 缺乏導致的代謝異常。臨床實際工作中，GHD患兒達到成年身高后，在兒科內分泌科醫生的建議下絕大多數會停止rhGH 治療，有時會延遲3～4 年，直到成人內分泌科醫生對患者進行重新檢測［3］。但超過1/4的患兒在線性生長完成后存在持續性GHD［4］，若過渡期存在持續性GHD 的患兒沒有繼續接受rhGH 治療，可能導致過渡期或成人期出現多種并發癥［2］。因此，有必要在過渡期復查GH分泌水平，及時確定是否存在TGHD 以及評估rhGH 治療需求。明確TGHD管理的重要性以及規范化TGHD患者的診治和管理，有望改善患者的生存現狀。

1 TGHD管理具有重要的臨床意義

從生長發育角度來看，過渡期仍存在剩余身高增長空間，且體細胞發育（骨骼和瘦體重）仍在繼續，該時期也是獲得骨量的關鍵時期［5］。若TGHD 患者未及時恢復或持續rhGH 治療，可能會導致過渡期或成人期面臨心血管疾病風險增加、骨質疏松及其他代謝并發癥、生活質量下降等一系列問題［2，6］。據多項研究報道，TGHD 患者中斷rhGH 替代治療可能導致：（1）脂質代謝惡化，且rhGH 治療中斷的時間越長，脂質代謝的惡化程度越深［7］；（2）內臟脂肪增加、瘦體重減少（尤其在持續GH 缺乏的患者中）［8］；（3）腰椎和股骨頸骨密度（bone mineral density, BMD） 降低，與rhGH 治療的中斷時間高度相關［9］。但是，過渡期rhGH 治療中斷對葡萄糖代謝的影響尚存在爭議，有研究認為中斷rhGH 治療后糖代謝改善（胰島素敏感性增加），也有研究認為會導致糖代謝惡化（胰島素抵抗增加）［10-11］。

重視TGHD 臨床管理，對GHD 持續存在的患者繼續使用rhGH 治療，或有望改善上述問題。綜合現有證據發現，過渡期接受rhGH 治療對于體成分和骨骼的改善較為明確。回顧性觀察性研究［12］結果表明，過渡期繼續rhGH 治療的患者體成分顯著改善（脂肪率下降5.2%、瘦體重增加12.1%），且骨量顯著增加（腰椎BMD 增加6.9%、腰椎和股骨頸的BMD Z 評分分別升高0.33 和0.27）。在生活質量方面，雖然過渡期rhGH 治療對生活質量的影響不如成人期那么明確，但仍然支持rhGH 治療能有效改善過渡期生活質量［10］。而對于糖脂代謝，目前尚無足夠的證據表明恢復與未恢復rhGH 治療的患者間存在實質性差異［10-11］。

基于以上，我們認為過渡期長期中斷rhGH 治療對整個機體健康具有長遠的不利影響，即使后期重新啟動rhGH 治療，短時間內不足以恢復長期中斷rhGH 治療造成的各項參數的改變［7］。因此，重視和關注TGHD 的診治具有至關重要的臨床意義，旨在為有持續GH缺乏風險的患者提供全面的身體成熟、代謝控制和生活質量的改善［13］。

2 TGHD 診療管理，嚴格把控“識別-評估-治療-監測”各個環節

2.1 識別TGHD高風險人群

有研究統計，20%～87%的GHD患兒在進入過渡期或成人期時的GH分泌趨于正常［5］；另一項研究中納入的GHD 患兒在過渡期同樣未觀察到需要rhGH治療的臨床特征［14］。這些研究結果提示，臨床中并非所有GHD患兒過渡期均需要接受rhGH治療。為避免rhGH 的過度治療，建議在縱向生長（生長速率＜1.5～2.0 cm/年，女童骨齡14～15 歲、男童骨齡16～17歲）完成后重新檢測以確認TGHD診斷［15］。TGHD診斷的第一步是識別TGHD高風險人群，依據每個患者的臨床情況進行風險分層，當臨床懷疑存在TGHD 臨床特征時，再進行GH 激發試驗［5，14，16］。

我國《過渡期生長激素缺乏癥診斷及治療專家共識》［2］（以下簡稱“國內共識”）和美國《成人和從兒科向成人過渡患者生長激素缺乏癥的管理指南》［17］（以下簡稱“國外指南”） 建議：（1）在兒童期孤立性生長激素缺乏癥（isolated growth hormone deficiency, IGHD）患者中，血清胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）＜0 標準差（standard deviation, SD）的患者，應在完成縱向生長后進行1 種或2 種GH 激發試驗；血清IGF-1≥0 SD的患者，很可能GH激發試驗結果正常，此類患者無需進行GH 激發試驗和rhGH 治療，可排除TGHD。（2）依據垂體激素缺乏的種類，伴有0～2種垂體激素缺乏，同時IGF-1＜0 SD的患者，需進行1種GH激發試驗；伴有≥3種垂體激素缺乏，同時IGF-1＜-2 SD 的患者，無需進行GH激發試驗即可診斷TGHD，直接接受rhGH 治療。（3）對于高度懷疑TGHD的患者，包括影像學證實鞍區和/或鞍上區先天性結構異常、器質性下丘腦-垂體疾病、直接影響下丘腦-垂體的手術或大劑量放療以及基因突變導致的GH分泌功能異常，同樣無需進行GH 激發試驗即可診斷TGHD，直接接受rhGH治療。

在上述幾類患者中，尤其需要重視IGHD患兒的重新檢測。探索特發性和IGHD患兒（沒有多種激素缺乏和/或影像學重大改變）過渡期GH分泌的研究顯示，在過渡期復查GH激發試驗，僅16.13%的患兒表現出持續GH 缺乏，其余患兒的GH 分泌完全恢復正常［16］。該研究指出，應對特發性和IGHD患兒進行早期復查，即達到最終身高和/或成年青春期階段之前，以避免rhGH過度治療。

2.2 TGHD評估首選胰島素耐量試驗

對于TGHD 高風險人群，需再次進行GH 激發試驗，以重新評估GH 分泌水平。考慮到rhGH 對IGF-1的影響，國內共識和國外指南建議在重新評估之前需停用rhGH 1～3 個月［2，17］。并且有研究提出，停用rhGH 治療的時間間隔最遲不應超過6 個月［10］。此外，對于臨床高度懷疑TGHD 的患者，也需要考慮長時間停用rhGH產生的不良后果［2］。

選擇GH激發試驗時，應首選胰島素耐量試驗（insulin tolerance test, ITT），建議采用GH 峰值5 μg/L作為診斷切值［18］。臨床中ITT檢測期間需密切監測患者的血糖，若血糖降至1.9 mmol/L 以下，應終止測試；同時該試驗禁用于存在心腦血管疾病及癲癇發作風險的患者［2，17］。當患者存在ITT禁忌證或不可進行ITT試驗時，可用胰高血糖素試驗和醋酸馬西瑞林激發試驗代替。胰高血糖素試驗禁忌證相對較少［5］，選擇該試驗時，對于正常體重［體重指數（body mass index, BMI）＜25 kg/m2］或者超重（BMI：25～30 kg/m2）的臨床高度懷疑者，可將GH 切值定為3 μg/L；對于超重（BMI：25～30 kg/m2）或者肥胖（BMI＞30 kg/m2）的臨床非高度懷疑者，可采用較低的GH 切值，即1 μg/L［5，17］。若選擇醋酸馬西瑞林激發試驗，美國食品藥品監督管理局建議的GH 切值為2.8 μg/L。此外，歐洲內分泌協會還推薦使用GH釋放激素與精氨酸復合試驗結合以代替ITT，意大利醫療機構建議該試驗的GH 切值為19 μg/L［10］，但不同研究的切值差異較大（5.6～20.3 μg/L），且在青少年和成人中尚未建立基于BMI的明確GH切值［2，17］。需要注意的是，單一精氨酸試驗的敏感性和特異性在TGHD患者中較低，因此不推薦作為常規TGHD診斷試驗。另外，兒童GHD診斷中常用的可樂定、左旋多巴等激發試驗在TGHD中的診斷效率和精確度更低，同樣不推薦作為TGHD的診斷試驗［2］。

除了GH 激發試驗外，腦垂體磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是診斷永久性GHD 的另一種有效工具。然而，并非所有初次診斷時檢測到神經放射學異常都表明存在永久性GHD，如垂體發育不全和異位垂體后葉［5］。

2.3 TGHD 確診后及時恢復rhGH 治療，起始劑量與劑量調整注重個體化

一經確診為TGHD，應考慮立即開始rhGH 治療或將兒童期GHD 治療劑量逐漸過渡到成人期。過渡期接受rhGH 替代治療的目的是維持激素替代治療的連續性并預防健康問題［19］。在應用rhGH治療TGHD 患者時，宜從小劑量開始，采用個性化、漸進化的藥物調整方案。國內共識和國外指南建議［2，17］：（1）由兒童GHD 延續而來的TGHD，考慮到此類患者可能對較高的劑量更具耐受性，rhGH 起始劑量可采用原使用劑量的50%；（2）過渡期始發的TGHD，建議rhGH 的起始劑量為0.4～0.5 mg/d；（3）對于已診斷肥胖癥、糖尿病或糖代謝異常的TGHD 患者，為避免糖代謝紊亂，建議rhGH的初始劑量為0.1～0.2 mg/d；（4）如同時存在其他多種激素缺乏，在使用rhGH 前需進行規范的糖皮質激素、甲狀腺激素等替代治療。

TGHD 患者起始rhGH 治療后，需逐漸調整劑量直至IGF-1 水平正常化。因此，血清IGF-1 水平可視為rhGH劑量調整的生物標志物［20］。建議劑量調整階段，每1～2 個月監測1 次IGF-1 水平，按照0.1～0.2 mg/d 的劑量調整，直至IGF-1 水平達到同年齡同性別的正常范圍且不超過正常上限（即0～2 SD），同時關注患者的臨床癥狀改善情況和不良反應。達到維持劑量后，保持每隔3～6 個月監測1次IGF-1 水平［2，17］。除IGF-1 水平外，TGHD 患者的rhGH 治療劑量還受多種因素影響。例如，與青春期男童相比，青春期女童需給予更大的rhGH 用量；肥胖患者應給予小劑量rhGH 治療，以提高其胰島素敏感性；TGHD伴有其他垂體激素缺乏的患者，通常面臨rhGH 與腎上腺皮質激素、甲狀腺素、性激素等藥物的聯合治療，在rhGH 治療前后，應對其他垂體激素水平進行定期監測，以及時調整rhGH 或其他藥物的劑量［2］。臨床中需嚴格評估以上指標，制定rhGH最佳治療方案。

通常情況下，TGHD 患者應持續rhGH 治療至成人期，再重新評估診斷成人GHD，以決定是否繼續rhGH 治療；如患者因個人原因決定停藥，需在停藥6個月后隨訪觀察是否出現TGHD的臨床癥狀［2］。需要注意的是，臨床中如果TGHD 患者rhGH 治療12～18 個月后仍沒有主觀或客觀獲益，內分泌科醫生可與患者討論是否中斷rhGH治療［5］。

2.4 重視TGHD臨床監測

意大利GHD 管理共識［21］中指出，無論GHD病因如何，建議對垂體功能進行長期監測，以預防其他垂體激素缺乏的發展。多種垂體激素缺乏更可能發生于嚴重器質性IGHD患者，尤其是具有顱內腫瘤史、垂體發育先天異常或影響下丘腦-垂體軸發育和/或功能的基因突變的患者，這些患者需重視垂體功能的長期監測。此外，TGHD患者在接受rhGH 治療期間，應注意監測臨床癥狀的改善情況，同時為避免可能與rhGH 治療相關的不良事件的發生，還需監測身高/體重等基本情況、甲狀腺功能、空腹血糖/空腹血脂等代謝參數、心臟超聲/頸動脈內膜中層厚度等心血管事件風險以及BMD等參數，具體可參見我國國內共識［2］。

3 TGHD管理的挑戰與思考

3.1 改善醫患對TGHD 的認知不足，促進醫患合作

TGHD管理的主要挑戰之一是兒科內分泌醫生或成人內分泌科醫生對于GHD 患兒過渡期繼續接受rhGH 治療的認知存在不足。大多數醫生僅較為片面地了解rhGH 治療的促線性生長作用，尚不清楚在縱向生長完成后繼續接受rhGH 治療的重要性，以及對TGHD 治療不當可能導致的潛在問題［22］。此外，患兒及其家屬或護理者也缺乏相應的疾病認知。建議醫療機構針對醫護人員（包括兒科和成人內分科醫生）制定疾病教育培訓計劃，同時，通過口頭教育或教育單頁等形式向患兒和家屬傳遞相關疾病知識，包括過渡期管理以及持續rhGH 治療的重要性等內容，從而最大程度地改善TGHD認知，減少rhGH治療中斷［2，23-24］。

另一個主要挑戰是以患兒為中心的醫患溝通。一方面，既往長期的rhGH 注射會導致患兒的依從性下降［25］，研究顯示，接受rhGH 治療的GHD 兒童中不依從率為7%～71%，關鍵原因包括缺乏對疾病和治療的認識與理解、醫護人員與患者的關系等［26］。另一方面，患兒從兒科轉至成人內分泌科將脫離熟悉的醫生和環境，可能產生恐懼和擔憂等心理問題。應對這些問題，首先可以借助問卷等輔助工具，以幫助醫生了解患者對治療的接受情況、過渡期認知情況、心理情況等，促進醫生與患者/家屬之間的溝通［24，27］。國外最新研究探索了一項名為TUITEK患者支持計劃對患者依從性的改善情況，該計劃將培訓與問卷相結合，其結果顯示67.5%的患者依從性顯著改善［28］。此外，兒科內分泌醫生也可對患兒進行心理疏導，并與成人內分泌科醫生一起參與患兒的診治和管理，進而促進過渡［24］。臨床工作中，為確保患者的順利過渡，過渡規劃可從13～14 歲甚至確診時即可開始［27，29］。

3.2 探索TGHD預測標志物和更精準的診斷切值

考慮到多數患者重新進行GH激發試驗時結果正常，若存在可識別高度懷疑TGHD患者的生物標志物，將減少不必要的GH激發試驗。一項回顧性單中心研究探索了持續性GHD 的預測指標，結果顯示，GHD診斷時身高＜-3標準偏差評分和MRI垂體區域異常的患者患持續性GHD 的風險分別增加7.7 倍、10.6 倍，這些因素可用于預測成年身高達到后的持續性GHD［4］。未來可開展更多的研究探索用于識別高度懷疑TGHD的生物標志物，或構建預測模型。對于GH 激發試驗，更精準的GH 切值有助于改善TGHD診斷。在上述的TGHD評估方法中已提到目前廣泛認可的GH切值，部分試驗基于BMI 分層提出了不同的GH 切值，提高了診斷的精確性。未來的真實世界研究評估還可基于腦垂體MRI外觀、基線IGF-1和已存在的多種垂體激素缺乏，以衡量這些因素對診斷TGHD 的準確性和rhGH治療反應的影響［30］。

3.3 為綜合改善TGHD 管理，建議構建我國過渡期管理平臺并積極開展臨床研究

目前，國外多國已構建了過渡期管理平臺或覆蓋過渡期的rhGH 治療登記平臺，如英國Ready Steady Go 平臺、美國Got Transition 平臺和德國INSIGHTS-GHT平臺等，通過這些平臺可獲取問卷和過渡期工具包，以了解患者的準備情況、傳遞疾病知識、促進GHD 患者的平穩過渡［24，30-31］。我國也在積極建設此類平臺，期待符合我國國情的相關平臺能快速建成，以促進內分泌科醫生、患者和家屬對于TGHD疾病管理的深入理解，改善臨床管理。此外，迄今為止關于TGHD的文獻報道仍然較少。盡管國外已建立了多個rhGH 治療數據庫，如輝瑞國際生長數據庫、澳大利亞和新西蘭生長數據庫等，但這些數據庫僅提供了較少的過渡期數據，未注重過渡期治療情況。結合以上，我們認為應進一步開展臨床研究，包括臨床試驗、健康經濟學和療效研究，以增加支持長期接受rhGH治療獲益的證據。

綜上，目前國內醫療服務提供者對于TGHD的管理尚處于初級探索階段，缺乏規范有效的管理模式和方案。國內TGHD共識的發表對TGHD診療進行了部分標準化和規范化，但臨床實踐時仍需醫生與患兒共同努力，制定相對個體化的治療方案，促進患兒與成人內分泌科醫生間的無縫對接。未來還應繼續開發臨床隨機雙盲對照研究和高質量Meta 分析，為TGHD 的診療提供更多的循證證據，完善規范化管理。