造血干細胞移植兒童的營養支持進展

張婷 綜述 江米足 審校

（1.浙江大學醫學院附屬兒童醫院臨床營養科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/國家兒童區域醫療中心，浙江杭州 310052；2.浙江大學醫學院附屬兒童醫院消化科和兒童內鏡中心/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/國家兒童區域醫療中心，浙江杭州 310052）

造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是經過放化療或者其他免疫抑制預處理，清除受體體內的腫瘤細胞及異常克隆細胞，然后把自體或者異體造血干細胞移植給受體，使受體重建正常造血或正常免疫功能。10.2%～54%接受HSCT 的患兒存在營養不良［1-4］。移植后早期，因預處理引起的黏膜炎、胃腸道移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）、感染和相關治療等原因，患兒經口進食能力嚴重受損。能量攝入減少，加上治療的分解代謝作用和移植相關的并發癥，患兒營養狀況迅速惡化，這與患兒接受HSCT后總生存率下降和并發癥發生率升高有關［5-7］。對于接受HSCT 的患兒來說，營養支持是一個重要的問題，因為相關循證證據較少。移植后早期的營養支持仍存在一些問題，例如能量和蛋白質需求的確定、中性粒細胞減少飲食（neutropenic diet, ND）、腸內營養（enteral nutrition, EN）和腸外營養（parenteral nutrition, PN）的選擇、谷氨酰胺的應用、維生素和礦物質的補充等，限制了具體營養支持方案的推廣。本文對接受HSCT患兒的營養支持進展進行綜述，旨在為臨床提供指導。

1 能量和蛋白質需求的確定

了解兒童的能量和蛋白質需求對確保給予HSCT 患兒合適的營養支持非常重要。能量需求取決于患兒的營養狀況、年齡和代謝等因素。研究表明HSCT患者的能量需求可以達到預測靜息能量消耗的130%～150%［8］。既往前瞻性多中心研究使用間接測熱法發現HSCT患兒移植后靜息能量消耗下降，移植后14 d降至最低值，30 d恢復至接近基線水平［9］。2022年的前瞻性研究發現，對HSCT患兒采用EN聯合PN支持，提供115%靜息能量消耗和1.5 g/kg蛋白質可以維持患兒的體重［10］。雖然間接測熱法是評估能量需求的金標準，但在臨床實踐中難以常規應用，在無法進行間接測熱法時，可使用能量計算公式，并進行臨床監測，評估潛在的喂養過量或者喂養不足。代謝應激時，蛋白質供應減少會對免疫功能產生負面影響，因此蛋白質需求增加，以減少瘦體重的損失并促進組織修復。美國腸外腸內營養學會（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition） 推 薦 了 兒 童HSCT 期間能量和蛋白質的需求（表1）［11］。此外，應注意營養狀況較差的患兒有再喂養綜合征的風險，營養支持應緩慢推進。

表1 接受HSCT患兒的能量和蛋白質需求

2 營養支持

營養支持的目標是提高治療效果，減少并發癥，優化生存和生活質量。應對HSCT受者在入院時進行營養風險篩查和營養評估，以確定是否存在或者即將發生營養不良，并應定期監測營養狀況。

2.1 膳食支持

2.1.1 口服膳食補充劑 營養支持包括營養咨詢、口服膳食補充劑、EN和PN支持。應鼓勵患兒口服耐受良好的蛋白質及能量豐富的食物和液體。營養師應對每個接受HSCT的患兒進行評估。當飲食攝入量連續3～5 d 小于目標能量的70%～80%時需要考慮引入口服膳食補充劑。選擇制劑種類時應考慮患兒的年齡、制劑味道、營養途徑和數量，以及營養和分解代謝狀態、胃腸道功能、血糖、血脂、全身炎癥、合并癥（肝、腎、胰腺異常等）和社會經濟狀況等因素。當口服攝入量連續2～3 d達目標能量的70%～80%時，可以逐步減少口服膳食補充劑直至其他食物總能量完全達到目標量［8］。

2.1.2 ND 目前關于接受HSCT 患兒是否應采用ND 存在爭議。ND 的概念是基于理論考慮而不是臨床試驗數據，其認為食物含有致病菌，免疫功能低下的患者容易發生食源性感染。但研究顯示ND 并未顯現出改善感染率和總生存率的優勢［12-14］。這可能是因為ND限制了部分食物，影響了腸道微生物群的穩態，而后者與GVHD、血液感染和總生存率有關［15-16］。

Taggart 等［13］研究表明基于食品安全的自由飲食和ND對HSCT患兒移植后100 d內的血流感染發生率、諾如病毒感染率、全腸外營養使用時間、病死率的影響無明顯差異。食品的安全處理包括充分清洗新鮮水果和蔬菜，將生肉與其他食物分開存放，并采用標準化的冷藏，該飲食方案包含的食物種類更多，有助于向正常飲食過渡。歐洲血液和骨髓移植學會（European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT）兒科疾病工作組建議用安全食品處理取代ND［17］。歐洲臨床營養與代謝學會（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPEN）對同種異體移植術后30 d以上成人患者是否采用ND尚無推薦意見，建議采用安全食品處理［18-19］。總之，關于接受HSCT的患兒是否應采用ND目前存在爭議，基于食品安全的自由飲食可能是一個更為合理的選擇。

2.2 EN支持

HSCT 患兒由于免疫抑制和黏膜損傷，常合并感染，尤其是細菌性血流感染。中心靜脈導管相關感染和細菌從腸道轉移至血流是HSCT患兒細菌感染的兩個主要來源［20］。研究表明，與PN支持相比，EN 支持可以降低HSCT 患兒血流感染的風險［21］，這可能是因為兒童HSCT后腸道微生物群受到破壞［16，22］。PN支持可導致致病菌增加，有益菌減少，增加感染風險［23］。而EN支持的患兒在接受HSCT 后30 d，腸道菌群結構和功能迅速恢復，從而降低全身感染風險［15，24］，其機制可能是EN支持時腸道中存在更多的營養物質，通過腸道微生物群產生短鏈脂肪酸，增加跨膜結合蛋白的表達和IgA的產生，糾正腸道菌群失調，保持腸道屏障功能和緊密連接，減少腸道細菌易位的發生［25-27］。此外，EN 支持對急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease, aGVHD） 有潛在益處，與aGVHD 的發生率降低有關，同時也利于血小板植入［28-31］。然而，關于EN和PN在HSCT兒童中性粒細胞植入、口腔黏膜炎發生率、住院時間的影響，研究結果并不一致，不能得出確定結論［21，28-29，32］。

EBMT 和ESPEN 提供的國際指南均推薦EN 作為接受同種異體HSCT成人患者的首選營養支持方案［18，20］。在兒童HSCT 患者中，EN 也已被證明是可行和安全的一線治療方案［28，33］。然而，管飼治療在臨床中并沒有得到推廣，主要因為在嚴重的口腔黏膜炎、胃腸道受損、血小板降低及凝血功能異常等情況下，侵入性的管飼操作有一定風險，另外由于HSCT患兒常有中心靜脈置管，家長傾向于選擇PN而不愿接受管飼。

巴西兒童HSCT營養共識中建議出現以下情況時需要考慮管飼或造口喂養：無法經口喂養（1級和2 級的口腔黏膜炎）；食物攝入不足（經口攝入量低于需求量的70%～80%持續3～5 d，或已經存在營養不良的患兒食物攝入量低于基礎能量需求）；存在高度營養不良風險，預期移植后可能出現嚴重營養不良或者不能經口進食［8］。延遲營養治療可能由于血小板減少、凝血功能異常等導致難以置入喂養管，因此應掌握管飼適應證，并和家長進行良好溝通，對于高風險患兒提前預置喂養管，從而使患兒受益于早期管飼，減少PN使用。何時脫離EN必須考慮疾病治療階段、是否存在GVHD、臨床癥狀和當前營養狀況。當連續2～3 d口服攝入量達到目標能量的70%～80%時，可以開始逐漸減停EN［8］。

2.3 PN支持

2021 年ESPEN 腫瘤患者營養實踐指南建議對于HSCT 成人患者如果口服營養不足，建議首選EN 而非PN，除非有嚴重的黏膜炎、難治性嘔吐、腸梗阻、嚴重吸收不良、長期腹瀉或有癥狀的胃腸道GVHD［18］。巴西兒童HSCT營養共識建議對于HSCT 兒童患者，如果胃腸道完全或部分不可用，或出現嚴重血小板減少經輸注血小板仍不能改善，或考慮到營養狀況和預計移植時間，在5 d內難以通過EN 達到營養需求時需給予PN［8］。雖然PN 可幫助糾正蛋白質-能量營養不良、恢復免疫功能，增強抗腫瘤治療的耐受性，但全腸外營養患兒出現肝竇阻塞綜合征和aGVHD的比例更高［31］。應嚴格把握PN適應證，避免不必要的使用。

HSCT 患兒移植后6 個月內常出現甘油三酯、總膽固醇水平升高及高密度脂蛋白水平降低［34］。而HSCT患兒常用藥物如環孢素、皮質類固醇、他克莫司和西羅莫司均能導致甘油三酯升高。所以，在PN液中選擇合適的脂肪乳劑非常重要。含有魚油的脂質乳劑比傳統的純豆油乳劑具有一定優勢，包含較低的ω-6和較高的ω-3多不飽和脂肪酸、較高的α-生育酚及較低的植物甾醇含量。研究表明，HSCT 患兒短期使用不同的脂肪乳劑不會引起顯著的炎癥變化，當PN 使用超過21 d 時，含有魚油的脂肪乳劑則有助于調節炎癥反應［35-37］。因此，長期使用PN時，推薦選擇含魚油的脂肪乳劑。

3 谷氨酰胺的應用

谷氨酰胺是腸黏膜細胞和免疫細胞的主要能量來源，被認為是上皮修復的保護劑。HSCT 患者的血漿谷氨酰胺從預處理至移植后第7 天顯著下降，在21 d 時恢復至預處理水平［38］。理論上口服或者靜脈補充谷氨酰胺可以預防黏膜炎，但其在HSCT患兒中的應用存在爭議。

既往一項研究提示口服谷氨酰胺可減輕HSCT患兒口腔黏膜炎嚴重程度［39］，成人患者的研究也支持該結論［40］。但一項前瞻性隨機雙盲對照研究顯示靜脈補充谷氨酰胺未降低HSCT患兒的口腔和腸道黏膜炎發生率和嚴重程度［41］。韓國一項納入91例成人患者的回顧性研究評估含谷氨酰胺的PN對HSCT患者臨床結局的影響，結果表明，谷氨酰胺組與無谷氨酰胺組相比，臨床感染率和100 d病死率均較低［42］。由于缺乏一致的臨床證據，癌癥支持療法多國學會和國際口腔腫瘤學會于2020 年發布的腫瘤治療繼發黏膜炎管理的臨床實踐指南中不建議在HSCT患者中靜脈注射谷氨酰胺預防口腔黏膜炎［43］。2021 年ESPEN 腫瘤患者營養實踐指南中亦不推薦在HSCT患者中使用谷氨酰胺［18］。所以，目前的指南和臨床證據均不支持對HSCT患兒靜脈使用谷氨酰胺預防口腔黏膜炎。而口服谷氨酰胺可能是一種可行的選擇，但目前缺乏劑量和療程的共識和指南推薦，需進一步行臨床隨機對照研究探討［8，44］。

4 維生素和礦物質的補充

維生素和礦物質，尤其是維生素D、鈣、維生素B1、鋅和維生素K 缺乏在HSCT 患兒中較常見，常與腹瀉、嘔吐、攝入不足和吸收不良相關。目前尚無針對HSCT患兒的維生素和礦物質需要量的共識或指南推薦。

4.1 維生素D和鈣

兒童接受HSCT后會出現明顯的骨質流失和維生素D缺乏［45-46］。移植期間維生素D充足的患者免疫恢復更快，生存率更高［46］。但維生素D 缺乏對中性粒細胞或血小板植入、HSCT 后感染、HSCT住院時間、移植失敗、GVHD、100 d和1年生存率或原發性惡性腫瘤復發無影響［46-48］。HSCT 患兒按照常規劑量補充維生素D 是不足的［49］。一次性大劑量維生素D 治療是一種安全有效的選擇，可能比常規劑量更快地達到足夠的水平［25(OH)D＞30 ng/mL］［50-53］。但需要更大規模的前瞻性研究來確定維生素D治療的劑型、劑量及對HSCT結局的影響。建議對兒童HSCT 移植前和移植后第100 天時常規檢測維生素D，并補充鈣，以預防骨質流失［8，54］。

4.2 維生素B1

HSCT 患兒如缺乏維生素B1，可能會患上韋尼克腦病，但多為病例報道，缺乏流行病學數據［55-57］。韋尼克腦病的發生與近期營養狀況、長期使用利尿劑和糖皮質激素等有關。如發生韋尼克腦病，立即給予維生素B1，甚至大劑量治療（100 mg/次，靜脈滴注，每天2 次，連續5 d），癥狀多在3 d 至2 周得到緩解或者完全消失［55-57］。但治療劑量仍需進一步研究，而是否需要預防性補充維生素B1也尚無定論。

4.3 鋅

HSCT 患兒因為攝入減少和腹瀉易出現鋅缺乏。據報道鋅缺乏發生率可達40%，鋅缺乏的患兒在移植后90 d 內細菌感染的風險高于鋅水平正常的患兒［58］。年齡越小、診斷原發疾病至移植時間間隔越短的患兒，鋅水平可能越低。然而，目前關于HSCT前補鋅是否能夠減少移植后細菌感染尚無定論［58］。但對于慢性腹瀉的HSCT患兒，建議補鋅。

4.4 維生素K

維生素K 缺乏會增加HSCT 期間出血的風險，常見原因包括藥物拮抗、肝功能損傷、吸收不良、厭食和營養攝入不足。31%的患兒在移植前缺乏維生素K［59］。對于移植后有維生素K 缺乏高風險的患兒，如未接受含維生素K 的PN，應口服維生素K。

綜上所述，對于HSCT 患兒，如果不能滿足100%的飲食參考攝入量要求，則應開具不含鐵的多種維生素礦物質補充劑。排除鐵是因為患兒常需頻繁輸血可能造成鐵超載［60］。目前HSCT患兒維生素和礦物質的補充量應遵循健康人群的膳食參考攝入量建議，并根據患兒臨床表現、輔助檢查結果及時調整。

5 總結與展望

對于HSCT 患兒，胃腸道功能正常的情況下，經口進食和EN 優于PN。ND 沒有顯示比安全食品處理方法更有效。谷氨酰胺用于預防黏膜炎尚有爭議，不建議常規使用。維生素和礦物質缺乏需要關注，應注意監測和補充。未來還需要多中心隨機對照研究，以便完善HSCT兒童的營養支持方案，這將有助于為臨床提供更具指導性和證據支持的管理策略。

作者貢獻聲明：張婷負責資料收集、文章撰寫；江米足負責論文修改、審閱。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。