類風濕關節炎合并焦慮抑郁患者中醫證型分布及與凝血指標相關性分析

趙會 趙鴻芳 王淼 朱艷

【摘 要】目的：探討類風濕關節炎（RA）合并焦慮抑郁患者中醫證型分布特點，并分析其與凝血指標的相關性。方法：篩選100例RA并焦慮抑郁患者，比較各證型一般資料、焦慮抑郁評分（SAS、SDS評分）、炎癥指標［紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）］、DAS28評分、凝血指標［血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、纖維蛋白原降解產物（FDP）］，Pearson相關分析SAS、SDS評分與凝血指標的相關性。結果：①不同焦慮抑郁程度分級上，輕度焦慮抑郁以濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證為主，中度至重度皆以肝腎虧虛證為主。②4種證型中，痰瘀痹阻證PLT水平高于寒濕痹阻證、濕熱痹阻證（P < 0.05）；濕熱痹阻證、肝腎虧虛證PT高于痰瘀痹阻證（P < 0.05）。③相關性分析發現，濕熱痹阻證SAS、SDS評分與FDP呈正相關，與PT、APTT、TT呈負相關。寒濕痹阻證SAS評分與DD呈正相關，SDS評分與PLT呈正相關。痰瘀痹阻證SAS評分與DD呈正相關。肝腎虧虛證SAS評分與PLT呈正相關，與PT、APTT呈負相關；SDS評分與PLT、FIB、DD呈正相關，與PT呈負相關。結論：類風濕關節炎合并焦慮抑郁患者凝血指標水平與其不同中醫證型有關，臨床應在辨證論治的基礎上配合活血化瘀法。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；焦慮抑郁；凝血指標；中醫證型；相關性分析

Analysis of the Correlation Between Distribution of TCM Syndrome Types and Coagulation Indicators in Patients with Rheumatoid Arthritis Combined with Anxiety and Depression

ZHAO Hui，ZHAO Hong-fang，WANG Miao，ZHU Yan

【ABSTRACT】Objective：To explore the distribution characteristics of traditional Chinese medicine（TCM）syndrome types in patients with rheumatoid arthritis（RA）combined with anxiety and depression，and analyze their correlation with coagulation indicators.Methods：One hundred RA patients with anxiety and depression were screened，and the general information，anxiety and depression scores（SAS，SDS），inflammatory indicators（ESR，CRP），DAS28，the levels of coagulation indicators（PLT，PT，INR，APTT，TT，FIB，DD，FDP）of each group were compared.Pearson was used to analyze the correlation between SAS，SDS，and coagulation indicators.Results：①According to the levels of anxiety and depression，the mild anxiety and depression were mainly characterized by damp heat obstruction syndrome and phlegm stasis obstruction syndrome;the moderate and severe characterized by liver and kidney deficiency syndrome.②Among the four syndrome types，the PLT level of phlegm stasis obstruction syndrome was higher than that of cold dampness obstruction syndrome and damp heat obstruction syndrome

（P < 0.05）;the PT of damp heat obstruction syndrome and liver kidney deficiency syndrome was higher than that of phlegm stasis obstruction syndrome（P < 0.05）.③Correlation analysis found that in damp heat obstruction syndrome，SAS and SDS score were positively correlated with FDP and negatively correlated with PT，APTT，and TT;in cold dampness obstruction syndrome，SAS score was positively correlated with DD，while SDS score was positively correlated with PLT;in phlegm stasis obstruction syndrome，there is a positive correlation between SAS score and DD;in liver and kidney deficiency syndrome，SAS score is positively correlated with PLT and negatively correlated with PT and APTT，and SDS score is positively correlated with PLT，FIB，DD and negatively correlated with PT.Conclusion：The coagulation index levels in patients with rheumatoid arthritis combined with anxiety and depression are related to different TCM syndrome types.Clinical practice should be combined with the method of promoting blood circulation and removing stasis based on syndrome differentiation and treatment.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;anxiety and depression;coagulation indicators;TCM syndrome types;correlation analysis

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）的病理特征為多種炎性細胞浸潤于滑膜組織中，引起關節疼痛、強直及功能障礙，嚴重損害患者生理和心理健康發展［1］。多項研究表明，焦慮、抑郁等負面情緒可誘導RA關節炎癥進行性加重，參與RA疾病進程［2-4］。長期暴露于疼痛、免疫紊亂及RA炎癥狀態可介導下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸、交感神經系統的功能障礙，從而驅動焦慮抑郁的發生［5］。數據顯示，RA的焦慮抑郁率為40％～70％，且隨著社會壓力增大每年呈遞增趨勢［6］。由此可見，焦慮抑郁的針對性干預對RA防治極為重要。

RA合并焦慮抑郁可歸屬為中醫學“郁痹共病”范疇，“痹者，閉也”“痹久必有瘀血”。瘀血作為RA合并焦慮抑郁的重要病理因素和致病產物，貫穿于痹證全過程［7］。隨著瘀證的逐漸進展，機體漸衰，正氣不足易出現肝腎虧虛證。此外，瘀血內積亦是郁證發病之關鍵，王清任首次提出的“血瘀致郁論”學說，開創了活血化瘀法治療郁證之先河。后世醫家將其所創血府逐瘀湯用于治療郁證，療效顯著［8-9］。基于此，本研究以中醫證型為著力點，探究RA合并焦慮抑郁中醫證型與凝血指標的相關性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月至2022年12月于安徽中醫藥大學第二附屬醫院治療的RA合并焦慮抑郁患者100例，男23例，女77例。在2位副主任及以上中醫師協助下，按照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［10］完成RA辨證分型。本研究已通過安徽中醫藥大學第二附屬醫院倫理委員會（審批號2022-zjks-36）審查批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 RA診斷標準 按照2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）發布的RA分類標準［11］。

1.2.2 焦慮抑郁診斷標準 采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）［12］評估患者焦慮抑郁狀態，評分標準為正常（SAS、SDS < 50分）、輕度（50分≤SAS、SDS < 60分）、中度（60分≤SAS、SDS < 70分）、重度（SAS、SDS≥70分）。

1.3 納入標準 ①符合RA和焦慮抑郁診斷標準；②年齡≥18歲；③無理解障礙，能正確溝通交流。

1.4 排除標準 ①合并其他風濕病、血液系統疾病、傳染性疾病及細菌感染者；②合并有重大疾病或惡性腫瘤者；③其他嚴重精神疾病繼發的焦慮抑郁患者；④已服用抗焦慮抑郁藥物者。

1.5 觀察指標 患者入院后首次空腹測量指標。①凝血指標：血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、纖維蛋白原降解產物（FDP）。②免疫炎癥指標：紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）。

患者病情評價：采用DAS28評分對患者病情進行評估［13］。①高疾病活動度，DAS28評分 >?5.1分；②中疾病活動度，3.2分 < DAS28評分≤?5.1分；③低疾病活動度，DAS28評分≤3.2分。

1.6 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布以表示，方差齊采用F檢驗；不符合正態分布以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用非參數檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2或Fisher檢驗；各證型SAS、SDS評分與其他實驗室指標間相關性采用Pearson相關性分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 RA合并焦慮抑郁患者一般情況比較 100例RA合并焦慮抑郁患者中，濕熱痹阻證39例（39.00%），寒濕痹阻證15例（15.00%），痰瘀痹阻證22例（22.00%），肝腎虧虛證24例（24.00%）。焦慮抑郁在各證型中的發生率以濕熱痹阻證最高，痰瘀痹阻證、肝腎虧虛證次之，寒濕痹阻證最低。χ2檢驗、Fisher確切概率法或Kruskal-Wallis H檢驗結果顯示，各證型平均年齡、性別、病程、疾病活動度分布比較，差異無統計學意義

（P > 0.05），僅在年齡段分布上差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 不同證型RA患者焦慮抑郁評分、程度分布情況比較 研究結果顯示，各證型中SAS評分：肝腎虧虛證 > 濕熱痹阻證 > 痰瘀痹阻證 > 寒濕痹阻證。SDS評分：肝腎虧虛證 > 痰瘀痹阻證 > 濕熱痹阻證 > 寒濕痹阻證。肝腎虧虛證SAS、SDS評分高于其他證型，差異有統計學意義（P < 0.05）。χ2檢驗分析各證型焦慮抑郁程度，發現輕度焦慮抑郁以濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證為主，中度至重度皆以肝腎虧虛證為主。見表2。

2.3 RA患者臨床指標分析 通過對100例

RA合并焦慮抑郁患者的臨床指標進行Pearson相關性分析，發現SAS評分與PLT、ESR、FIB、DD、FDP呈正相關，與PT、APTT、TT呈負相關；SDS評分與PLT、ESR、FIB、FDP呈正相關，與PT呈負相關。ESR與PLT、FIB、DD、FDP、SAS評分、SDS評分呈正相關；CRP與FIB、FDP、DD呈正相關。即隨著免疫炎癥指標的增加，患者凝血指

標升高，焦慮抑郁情況加重。見圖1。

2.4 不同證型RA患者實驗室指標比較 4種證型的ESR、CRP、INR、APTT、TT、FIB、DD、FDP水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。痰瘀痹阻證PLT水平高于寒濕痹阻證、濕熱痹阻證

（P < 0.05）。肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證3組間PLT水平比較，差異無統計學意義

（P > 0.05）。濕熱痹阻證、肝腎虧虛證PT高于痰瘀痹阻證（P < 0.05）。寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、肝腎虧虛證3組間PT比較，差異無統計學意義

（P > 0.05）。見表3。

2.5 不同證型SAS、SDS評分與凝血指標相關性分析 經Pearson相關性分析可知，濕熱痹阻證SAS、SDS評分與FDP呈正相關，與PT、APTT、TT呈負相關。寒濕痹阻證SAS評分與DD呈正相關，SDS評分與PLT呈正相關。痰瘀痹阻證SAS評分與DD呈正相關。肝腎虧虛證SAS評分與PLT呈正相關，與PT、APTT呈負相關；SDS評分與PLT、FIB、DD呈正相關，與PT呈負相關。見表4、表5。

3 討 論

現代研究認為，遺傳易感性、炎癥、環境、免疫紊亂等因素混合作用是RA發生焦慮抑郁的主要原因，炎癥途徑的異常激活則是驅動焦慮抑郁的關鍵。其激活時會誘導中樞神經系統的功能性變化，使機體對周圍環境的感知度下降而發生情感障礙［14］。不僅如此，炎性介質的沉積還可引起血管內皮細胞中白細胞等黏附分子高表達，產生大量氧自由基和過氧化氫等損傷內皮細胞，從而激活凝血-纖溶系統形成高凝易栓狀態。同時，高凝反應物又可以進一步刺激促炎因子的釋放，促進RA骨侵蝕及關節損害進展［15-16］。RA和高凝狀態之間存在的這種雙向負面影響，可形成惡性循環而加速焦慮抑郁的發展。

早期研究報道，臨床焦慮抑郁的發生與凝血激活、高水平的FIB和DD水平有關［17］。本研究經相關性分析發現，SAS、SDS評分與凝血指標存在相關性，且不同證型的相關性存在差異。從RA中醫病機而言，RA具有“早期濕化，中期寒熱化，終末期瘀化”的病機特點，瘀為RA之終，久痹必有瘀。結合西醫學，RA中的高凝狀態、炎癥滲出、血管翳形成等都可以認為是血瘀證。RA以瘀貫穿始終，患者的關節腫痛、麻木、重著、屈伸不利等均與血瘀相關。而血瘀證在促發焦慮抑郁方面也具有重要的病理機制，王清任首次提出了“血瘀致郁論”，《醫林改錯·血府逐瘀湯所治癥目》云：“有病急躁，是血瘀。”“瞀悶，即小事不能開展，即是血瘀。”其倡導郁證的施治重在調理氣血、活血化瘀。因此，“血瘀致郁論”為RA合并焦慮抑郁與凝血指標存在相關性提供了理論依據，進一步說明“瘀血阻滯”為RA合并焦慮抑郁的共同病機，從瘀論治則應貫穿于RA病程之始終。

本研究中，痰瘀痹阻證患者PLT水平最高，肝腎不足證患者焦慮抑郁情況較重。有研究報道，RA中存在PLT的異常升高，其活化時表面黏附作用增強，可增加血小板的聚集和白細胞黏著、趨化作用，并能向RA患者關節腔內釋放黏附分子、炎癥介質而加重關節滑膜炎癥［18］。中醫學認為，“血停為瘀，濕凝為痰”，痰瘀互結于脈絡，凝滯于關節，則可見更高的PLT水平。“瘀”者，或因外傷跌撲致瘀，或因痰濕阻滯致瘀，或因正氣不足，肝腎虧虛致瘀。此四種中醫證型多為病程日久、虛實夾雜之證，皆存在瘀血證候；而痰瘀痹阻證是血瘀之漸，肝腎虧虛證則是正虛血瘀之極。結合“血瘀致郁”理論，故肝腎虧虛證患者的焦慮抑郁程度最為嚴重。

相關性分析發現，濕熱痹阻證SAS、SDS評分與FDP呈正相關，寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證SAS評分與DD呈正相關，肝腎虧虛證SDS評分與DD呈正相關，說明FDP、DD在RA合并焦慮抑郁中具有參考作用。據有關研究報道，DD、FDP水平升高提示多種免疫復合物沉積于患者體內，進一步促進RA血管炎形成［19］。此外，RA滑膜炎癥可誘導凝血酶原、FIB等物質浸潤于關節腔內，促進凝血-纖溶系統的激活而升高DD和FDP水平。除此之外，PLT、PT、INR、APTT、TT、FIB均是用于評估血液凝血功能和出血傾向的常見臨床檢驗指標，對于診斷和監測凝血系統疾病和出血病癥具有重要意義。ESR和CRP作為炎癥標志物，可以評估疾病活動性、炎癥程度和患者疾病控制情況，常用于RA監測和治療過程中。

在中醫“血瘀致郁論”學說中，血瘀與情緒郁結、抑郁癥狀之間存在關聯。探究RA焦慮抑郁與凝血指標的相關性有助于指導治療策略。治療RA時應重點關注凝血功能的調節，以期改善焦慮抑郁癥狀，活血化瘀法或可作為一種可選的治療方法。此外，治療過程中凝血指標的變化或許可以作為評估治療效果的指標之一。臨床實踐證明，中醫藥辨證治療RA療效顯著。鑒于患者凝血指標水平與其不同中醫證型有關，采用中醫辨證療法可為RA患者提供針對性的治療方案，并有助于提高治療的準確性和療效。總之，臨床對RA合并焦慮抑郁患者辨證論治時，可動態監測患者纖溶水平，以活血化瘀為基本治療原則。對于病程較久的RA患者，需關注患者情志變化，盡早使用活血化瘀藥。然而，由于存在樣本量較小、SAS和SDS測量較為主觀等原因，本次研究尚存在局限性。未來可加大樣本量，采用更為客觀的焦慮抑郁評估方法，以增加研究的可靠性和科學性。

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收稿日期：2023-09-28；修回日期：2023-11-02