放化療聯合治療高危子宮內膜癌對患者癌基因表達及預后的影響

【摘要】目的 探討放化療聯合治療高危子宮內膜癌（EC）的臨床療效，為提高高危EC的臨床治療效果提供理論依據。方法 選取常州市第七人民醫院2019年1月至2021年9月收治的高危EC患者80例，以隨機數字表法分為化療組[40例，采用紫杉醇聯合鉑類（TC）化療，21 d為1個化療療程，共治療2個療程]與聯合組（40例，按照化療組方案化療2個療程后進行放療，1.8～2.0 Gy/次，4～5次/周，共持續放療24～28次，總劑量≤ 60 Gy）。兩組患者均于治療結束后評估療效。比較兩組患者治療結束后的臨床療效，治療前、治療結束后血清腫瘤標志物、病灶組織癌基因相對表達量，以及治療期間不良反應發生情況。結果 聯合組患者客觀緩解率高于化療組；與治療前比，治療結束后兩組患者血清甲殼質酶蛋白40（YKL-40）、糖類抗原-125（CA-125）、人附睪分泌蛋白4（HE4）及原癌基因c-erbB2、c-myc mRNA相對表達量均降低，聯合組較化療組更低；與治療前比，治療結束后兩組患者抑癌基因P53、P16 mRNA相對表達量升高，聯合組較化療組更高（均Plt;0.05）；聯合組患者不良反應脊髓抑制、放射性腸炎、周圍神經炎、消化道癥狀的發生率均高于化療組，但差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。結論 放化療聯合治療高危EC患者治療效果佳，可降低血清腫瘤標志物水平，調節原癌基因、抑癌基因的表達，進而改善患者預后，且安全性良好。

【關鍵詞】高危子宮內膜癌 ; 放療 ; 化療 ; 預后

【中圖分類號】R737.33 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.05.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.05.001

子宮內膜癌（endometrial cancer， EC）是一類典型的生殖道惡性腫瘤，對患者的健康和生命安全造成威脅。高危EC患者確診時已發生遠處轉移，不主張手術治療，因此，化療仍是該類患者當前的標準治療方法。紫杉醇+鉑類（TC）化療方案可阻止惡性腫瘤細胞增殖和擴散，但經長期化療患者的免疫功能會降低，使免疫系統損傷[1]；放療是一種用電離輻射殺滅腫瘤的方法，可以幫助高危患者改善生存質量，既往用于高危EC可獲得一定療效[2]。因此，本研究將放化療聯合治療用于高危EC患者的治療中，旨在探討其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取常州市第七人民醫院2019年1月至2021年9月收治的高危EC患者80例，以隨機數字表法分為兩組。化療組（40例）患者年齡38～67歲，平均（46.53±4.78）歲；根據國際婦產科聯盟分期修訂的子宮內膜癌分期標準進行分期[3]：Ⅲ a期18例，Ⅲ b期13例，Ⅲ c期9例；病理類型：子宮內膜樣腺癌、透明細胞癌、漿液性腺癌、鱗癌分別為28、3、7、2例。聯合組（40例）患者年齡39～68歲，平均（46.42±4.66）歲；子宮內膜癌分期：Ⅲ a期17例，Ⅲ b期13例，Ⅲ c期10例；病理類型：子宮內膜樣腺癌、透明細胞癌、漿液性腺癌、鱗癌分別為30、5、2、3例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：⑴符合《實體瘤免疫治療療效評價標準》 [4]中高危EC的診斷標準；⑵均為首次就診；⑶未行放化療；⑷卡式功能評分[5]（KPS）≥70分。排除標準：⑴復發性EC；⑵對本研究藥物過敏；⑶有放化療禁忌證。本研究經常州市第七人民醫院醫學倫理委員會審核批準，且患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予化療組患者TC化療方案，化療周期開始后：第1天靜脈滴注紫杉醇注射液（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準字H20203702，規格：5 mL∶30 mg）140 mg/m2與500 mL 5%葡萄糖注射液混合，3 h內注射完；第2天靜脈滴注卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，規格：10 mL∶50 mg）300 mg/m2與500 mL 5%葡萄糖注射液混合，1 h內注射完，21 d為1個療程，治療2個療程。聯合組患者在化療2個療程后接受放療，化療方法同化療組，運用CT模擬定位對治療區域進行檢查，范圍為第3腰椎椎體上緣區域至坐骨結節下方區域5 cm處，設定掃描層距為3 cm，進行靶區勾畫。采用5野照射模式，1.8～2.0 Gy/次，4～5次/周，共持續放療24～28次，總劑量≤60 Gy，治療中若患者有嚴重排斥反應，應立即終止治療。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。完全緩解：患者經治療后影像學檢查及其他檢查均未發現腫瘤病灶；部分緩解：患者治療后影像學檢查及其他檢查發現腫瘤病灶較治療前縮小50%及以上；疾病穩定：治療后腫瘤體積縮小lt;50%或增大lt;25%；疾病進展：治療后腫瘤體積增大25%及以上或產生新病灶[4]。客觀緩解率=1－疾病進展率－疾病穩定率。⑵血清腫瘤標志物。分別于治療前與治療結束后采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，置入肝素抗凝試管，輕輕搖勻，以轉速3 500 r/min，離心10 min，取上層血清，用化學發光法檢測血清糖類抗原-125（CA-125），用酶聯免疫吸附法檢測血清人附睪分泌蛋白4（HE4）、甲殼質酶蛋白40（YKL-40）水平。⑶癌基因表達量。取治療前及治療結束后子宮內膜組織標本適量，加入TRIzol裂解液后，充分研磨組織使其破碎和裂解；采用RNA分離試劑盒分離組織裂解液中的RNA，然后采用反轉錄試劑盒將RNA合成為cDNA，最后取cDNA樣本；用實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）技術檢測原癌基因c-myc、c-erbB2，抑癌基因P16、P53，加入反應物稀釋10倍的PCR緩沖液2.5 μL、氯化鎂（MgCl2）溶液1.5 μL、上游引物和下游引物（c-myc上游引物：5'-GTGCCCAGTCAACATAGC-3'，下游引物：5'-GGGTGTAAACAGTAATAGCG-3'；c-erbB2上游引物：5'-CAGTGTGTCAACTGCAGTCA-3'，下游引物：5'-CAGGAGTGGGTGCAGTTGAT-3'；P16上游引物：5'-GAAGAAGAGGAGGGGCTG-3'，下游引物：5'-GGTCGGGTAGAGGAGGTGC-3'；P53上游引物：5'-CCTTCCCAGAAAACCTACCA-3'，下游引物：5'-TCATAGGGCACCACCACACT-3'）各0.5 μL，最后加水配成總體積為25 μL的反應體系。 PCR反應條件：94 ℃下反應1 min；55 ℃下反應1 min；72 ℃下反應1 min，共進行35個循環，72 ℃反應延長5 min，重復3次；以β-actin為內參基因，采用2-△△Ct方法計算基因的mRNA表達量。⑷不良反應。記錄治療期間兩組患者脊髓抑制、放射性腸炎、周圍神經炎、消化道癥狀的發生情況。不良反應總發生率為各發生率之和。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實均符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。 Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 聯合組患者客觀緩解率高于化療組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物比較 與治療前比，治療結束后兩組患者血清YKL-40、CA125、HE4均降低，聯合組低于化療組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者病灶組織癌基因表達情況比較 與治療前比，治療結束后兩組患者原癌基因c-myc、c-erbB2的mRNA相對表達量均降低，聯合組均低于化療組；抑癌基因P16、P53的mRNA相對表達量均升高，聯合組均高于化療組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 聯合組患者各項不良反應發生率均高于化療組，但差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見表4。

3 討論

EC的發生與原癌基因、抑癌基因的突變有關。手術是治療早期EC的最佳方案，高危EC患者轉移風險較大，為避免病情反復，需通過化療及放療以清除病灶癌細胞。TC化療方案是臨床常用化療方案，但單純化療無法有效抑制癌細胞增殖和生長，且患者接受度較差，預后往往不佳。

放療是利用高能射線或粒子等對腫瘤組織進行照射，通過破壞腫瘤細胞DNA結構，使其失去增殖能力，從而達到抑制腫瘤細胞增殖和病情進展的目的。放療聯合化療可發揮協同效應，提高化療敏感性，可高效作用于靶病灶，進一步抑制腫瘤細胞浸潤，并促使其凋亡和自噬[6]。本研究中，聯合組患者客觀緩解率高于化療組，說明放化療聯合治療高危EC患者的療效更為顯著。

CA-125水平在高危EC患者的血液中會有所升高；YKL-40可刺激血管生成、誘發炎癥反應，對腫瘤細胞凋亡有抑制作用；HE4在高危EC患者中表達增加，其水平可隨癌細胞增殖快速上升[7]。本研究中，聯合組患者血清YKL-40、CA125、HE4水平均低于化療組，這提示放化療聯合治療高危EC患者可促使血清腫瘤標志物水平降低，提高治療效果。分析原因為，放化療聯合治療主要是通過化療藥物直接作用于腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞生長，使腫瘤細胞長期處于放療敏感期，進而提高其對放療射線的敏感性，以提高其整體殺傷作用，降低腫瘤標志物水平[8]。

c-erbB2、c-myc是高危EC中常見的原癌基因，均參與腫瘤細胞的增殖、分化及凋亡的過程。P53、P16則是常見的抑癌基因，高危EC患者機體內P53、P16呈低表達，可促使腫瘤的形成[9]。本研究中，與治療前比，治療結束后兩組患者病灶組織癌基因c-erbB2、c-myc mRNA相對表達量降低，聯合組更低；治療結束后兩組患者患者病灶組織癌基因P53、P16 mRNA相對表達量升高，聯合組更高，提示放化療聯合治療高危EC患者可以調節原癌基因、抑癌基因的表達。分析其原因，高危EC患者放療主要是利用放射線的電離輻射作用，使高劑量射線均勻分布在腫瘤上，使病變部位的放射量提高，破壞腫瘤細胞的DNA結構，通過下調c-erbB2、c-myc的表達水平，抑制腫瘤細胞的生長和增殖；同時可針對不同區域調整劑量強度，使靶區內部劑量更均勻，降低對病變周圍組織的損傷，上調P53、 P16的表達[10]。另外，本研究中，聯合組患者不良反應發生率均高于化療組，但差異均無統計學意義，說明放化療聯合治療高危EC患者整體安全性良好。

綜上，放化療聯合治療高危EC患者療效顯著，可促使血清腫瘤標志物水平降低，調節原癌基因、抑癌基因的表達，進而改善患者預后，且安全性良好，值得臨床應用。

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