達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效分析

【摘要】目的 分析達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松對多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療效果，以及對患者腎功能、生存時間的影響，以期為制定個體化治療方案提供參考。方法 回顧性分析鹽城市第一人民醫(yī)院2020年1月至2022年12月收治的60例MM患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同將其分為兩組。A組（30例）患者采用硼替佐米+地塞米松進行治療，B組（30例）患者在A組的基礎(chǔ)上聯(lián)合達雷妥尤單抗治療，兩組患者均治療4周，比較兩組患者臨床療效，治療前及治療4周后β2-微球蛋白（β2-MG）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）水平，對患者進行隨訪并統(tǒng)計無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）時間。結(jié)果 B組患者臨床總有效率高于A組；與治療前比，治療后兩組患者血清β2-MG、Cr、BUN水平均降低，且B組較A組均更低；B組患者PFS和OS時間均較A組長（Plt;0.05）。結(jié)論 達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松治療MM臨床療效較為確切，可有效改善患者腎功能，并延長患者的生存時間。

【關(guān)鍵詞】達雷妥尤單抗 ; 多發(fā)性骨髓瘤 ; 腎功能 ; 無進展生存期 ; 總生存期

【中圖分類號】R733.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.05.0063.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.05.021

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一種起源于漿細胞的惡性腫瘤，患者體內(nèi)會發(fā)生惡性漿細胞的過度增殖，從而對骨髓的正常結(jié)構(gòu)和功能造成破壞，并危害到其整體的免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。目前，臨床尚未有根治MM的治療方案，主要通過早期化療對病情進行控制，其中硼替佐米+地塞米松是常用的治療方案，通過阻止蛋白質(zhì)降解酶正常工作，使癌細胞凋亡，同時還可調(diào)節(jié)免疫功能、控制炎癥，進而緩解病情；該方案雖有一定療效，但不良反應(yīng)較多，整體效果仍達不到預(yù)期[1]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)單克隆抗體可成為治療B細胞惡性腫瘤的重要手段，治療效果顯著[2]，有關(guān)于MM的研究和實踐也在不斷探索實現(xiàn)恢復(fù)宿主抗骨髓瘤免疫力及微小殘留陰性的治療方案。達雷妥尤單抗是一種單克隆抗體，能夠與CD38結(jié)合，從而誘導(dǎo)抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性、補體介導(dǎo)的細胞毒性及直接細胞毒性[3]。然而，由于達雷妥尤單抗上市時間短，研究數(shù)據(jù)有限，其在MM中的確切療效及安全性仍未完全明確，需進一步深入研究。基于此，本研究旨在探討達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松對MM患者的治療效果，以及對患者腎功能及生存時間的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析鹽城市第一人民醫(yī)院2020年1月至2022年12月60例MM患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同將其分為兩組。A組（30例）患者中男性16例，女性14例；年齡38～75歲，平均（54.83±2.16）歲；Durie-Salmon分期[4]： ⅡA期11例， ⅡB期14例， ⅢA期3例， ⅢB期2例。B組（30例）患者中男性15例，女性15例；年齡40～74歲，平均（55.42±2.39）歲；Durie-Salmon分期： ⅡA期12例，ⅡB期14例， ⅢA期2例，ⅢB期2例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《多發(fā)性骨髓瘤腎損傷診治專家共識》 [5]中MM的相關(guān)診斷標準；⑵Durie-Salmon分期為Ⅱ ～ Ⅲ期；⑶臨床資料完整。排除標準：⑴合并其他影響生存期的重大惡性腫瘤疾病；⑵孕婦或哺乳期；⑶合并肝腎功能不全；⑷嚴重感染；⑸既往存在創(chuàng)傷史或大型手術(shù)史；⑹對本研究中相關(guān)藥物過敏。本研究經(jīng)鹽城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

1.2 治療方法 A組患者采用注射用硼替佐米（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20183102，規(guī)格：1.0 mg/瓶）皮下注射治療，1.3 mg/m2，1次/周，靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H37021969，規(guī)格：1 mL∶5 mg）20 mg，2次/周，每個療程為4周，總計進行1個療程，同時，皮下注射鹽酸多柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20013334，規(guī)格：10 mg/瓶]1次，60 mg/m2。B組患者在A組基礎(chǔ)上聯(lián)用達雷妥尤單抗藥物治療，靜脈輸注達雷妥尤單抗（Janssen-Cilag AG，注冊證號S20190030，規(guī)格：400 mg∶20 mL），16 mg/kg體質(zhì)量，每周給藥1次（療程第1、8、15、22天），每個療程為4周，總計進行1個療程。通過門診、電話等方式進行隨訪。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。療效評判標準參照2016版國際骨髓瘤工作組（IMWG）療效評估標準[6]。血清游離輕鏈比值無異常，免疫固定電泳檢測陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞lt;5%且無克隆性漿細胞為嚴格意義上的完全緩解（sCR）；軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞lt;5%，免疫固定電泳檢測陰性為完全緩解（CR）；未檢出M蛋白或其降低gt;90%，漿細胞數(shù)、腫瘤直徑均減少≥50%，骨質(zhì)未進一步破壞為非常好的部分緩解（VGPR）；血清M蛋白、漿細胞數(shù)、腫瘤直徑均減少≥50%，骨質(zhì)未進一步破壞為部分緩解（PR）；25%≤血清M蛋白減少、漿細胞數(shù)減少、腫瘤直徑縮小lt;50%，骨質(zhì)無進一步破壞為微小緩解（MR）；與CR、sCR、VGPR、PR、MR均不符合，且骨質(zhì)無進一步破壞為疾病穩(wěn)定（SD）；血清M蛋白增加、骨髓漿細胞比例增加≥25%，漿細胞數(shù)增加≥50%，有新的軟組織漿細胞瘤出現(xiàn)為疾病進展（PD）。總有效率=[（sCR+CR+VGPR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵腎功能指標。抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min），取上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者的腎功能指標[β2-微球蛋白（β2-MG）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）]水平。⑶無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。記錄并比較兩組患者的PFS和OS時間，PFS為治療起至首次發(fā)現(xiàn)疾病進展、死亡或隨訪終點的間隔時間；OS為開始治療起至死亡或隨訪終點的間隔時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W檢驗證實符合正態(tài)分布，用（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組患者總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腎功能指標比較 治療后兩組患者血清β2-MG、Cr、BUN水平較治療前均降低，且B組較A組均更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者PFS和OS比較 B組患者PFS和OS時間均較A組長，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

MM是一種以骨髓中漿細胞的異常增生和聚集為特征的惡性腫瘤，該病通常表現(xiàn)為骨髓內(nèi)漿細胞的異常增多，導(dǎo)致骨髓功能受損，進而引起貧血、骨痛、易骨折等癥狀。MM的發(fā)病機制涉及免疫系統(tǒng)異常、基因突變等因素，常見于中老年人，該病進展較為緩慢，臨床癥狀多樣，治療方案因個體差異而異。MM常規(guī)治療方案包括硼替佐米、地塞米松等，硼替佐米是一種26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性可逆抑制劑，可與細胞周期蛋白結(jié)合，減慢MM細胞的增殖速度，最終促使MM細胞凋亡，從而達到抗腫瘤的效果[7]。地塞米松與硼替佐米聯(lián)合使用時能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)合成起到抑制作用，加速蛋白質(zhì)的分解進而提高硼替佐米的療效；另一方面，地塞米松還可抑制炎癥細胞在炎癥部位積聚，減輕機體炎癥反應(yīng)，增強抗病能力，有利于穩(wěn)定病情[8]。但單純使用該方案時，大部分患者仍無法避免耐藥或疾病復(fù)發(fā)，且MM的藥物治療效果會隨著疾病的多次復(fù)發(fā)而逐步削弱。

達雷妥尤單抗為靶向漿細胞表面CD38抗原的全人源化IgG1-κ單克隆抗體，可與漿細胞表面的CD38位點結(jié)合，且親和力較強，通過多種機制誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，相較于傳統(tǒng)治療方案，該藥在提高臨床療效方面具有一定優(yōu)勢，且可延長患者生存期[9]。本研究中，B組患者治療總有效率高于A組，提示達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松治療MM臨床療效確切。達雷妥尤單抗可通過激活免疫系統(tǒng)，增強機體對癌細胞的攻擊和清除，其通過抑制漿細胞表面的CD38，可調(diào)控漿細胞的生長，減少漿細胞的生存和增殖，并減少游離輕鏈的產(chǎn)生，與常規(guī)治療方案聯(lián)合可減輕MM患者的炎癥反應(yīng)，提高治療的整體效果[10]。

本研究中，B組患者PFS和OS時間均較A組長，提示達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松治療MM可延長患者的生存時間。免疫調(diào)節(jié)在MM治療中至關(guān)重要，達雷妥尤單抗可通過影響CD38酶活性，消除調(diào)節(jié)性B細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、髓源性抑制細胞等CD38+免疫抑制細胞的活性，并激活CD4+輔助T細胞及CD8+細胞毒性T細胞，通過改變T細胞比例、調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)，持續(xù)促進MM細胞死亡，因此在治療MM過程中體現(xiàn)了良好的耐受性，有助于延長患者的生存時間[11]。PFS的延長意味著患者在更長的時間內(nèi)沒有疾病的進展；而OS的延長則進一步表明聯(lián)合用藥方案不僅能夠控制疾病的進展，還對患者的整體生存產(chǎn)生積極影響。

本研究中，治療后兩組患者血清β2-MG、Cr、BUN水平均降低，且與A組比，B組均更低，這提示達雷妥尤單抗治療MM在改善患者腎功能方面具有積極作用。達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松可通過抗體依賴性細胞吞噬作用、抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用、補體依賴的細胞毒作用和Fcγ受體等機制促進腫瘤細胞凋亡，從而有效緩解MM對腎臟造成的損害，減輕腎小管負擔[12]。有研究顯示，經(jīng)達雷妥尤單抗治療后MM患者Cr可有明顯降低，尿量也有所增加，可使血液透析的患者脫離透析，因此對MM伴腎功能損害患者而言，達雷妥尤單抗治療方案對患者的臨床治療效果及腎功能的改善效果更佳[13]。

綜上，達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松治療MM臨床療效確切，可有效改善患者腎功能，并延長患者的生存時間，有望成為治療MM的重要方法，以期為患者提供更有效且安全的治療選擇。

參考文獻

王珺， 吳佳霏， 王依景， 等. 以達雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的化療方案對多發(fā)性骨髓瘤療效和預(yù)后影響的真實世界研究[J]. 中國全科醫(yī)學， 2023， 26（18）： 2256-2262.

賈琳琳， 胡夢雪， 高紅婷， 等. 加用達雷妥尤單抗治療不適合干細胞移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤的藥物經(jīng)濟學評價[J]. 中國藥房， 2022， 33（11）： 1374-1379.

周芮， 吳濤， 薛鋒， 等. 達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤療效及安全性分析[J]. 內(nèi)科理論與實踐， 2023， 18（5）： 348-351.

張文龍，周廣宇，王婉寧，等. 117例多發(fā)性骨髓瘤患者DS分期與ISS分期比較[J].中國實驗診斷學， 2016， 20（3）： 445-449.

多發(fā)性骨髓瘤腎損傷診治專家共識協(xié)作組. 多發(fā)性骨髓瘤腎損傷診治專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2017， 56（11）： 871-875.

KUMAR S， PAIVA B， ANDERSON KC， et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma[J]. Lancet Oncol， 2016， 17（8）： e328-e346.

陳琦， 陳仁利， 聶成軍， 等. 硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤伴腎功能不全患者的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2023， 39（6）： 776-780.

毛沛沛， 楊琛. 硼替佐米聯(lián)合地塞米松、來那度胺化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性評價[J]. 實用癌癥雜志， 2023， 38（3）： 502-506.

高飛丹. 達雷妥尤單抗治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進展[J]. 中國腫瘤生物治療雜志， 2021， 28（6）： 643-646.

馬欣穎， 黃倩， 楊春燕， 等. 以達雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤的效果及安全性[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022， 31（9）： 544-546.

趙艾琳， 唐文嬌， 李燕， 等. 達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效與安全性分析[J]. 中華醫(yī)學雜志， 2022， 102（41）： 3304-3311.

嚴曉琴， 余娟， 鄒夏， 等. 達雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤療效及對患者骨髓液CD38水平的影響[J]. 西部醫(yī)學， 2021， 33（10）： 1482-1485， 1491.

尹玲玲， 沈洋靈， 閔鳳玲， 等. 達雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的方案治療伴腎功能損害的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效與安全性[J]. 中國實驗血液學雜志， 2023， 31（1）： 141-147.