不同劑量烏司他丁協同谷氨酰胺治療急性胰腺炎患者的臨床效果

【摘要】 目的：評估谷氨酰胺配合不同劑量的烏司他丁對急性胰腺炎患者治療效果與安全性的影響。方法：選取甘肅省第三人民醫院2020年8月—2023年7月收治的87例急性胰腺炎患者作為研究對象，根據治療方式分為四組，其中對照組（21例）予以谷氨酰胺注射液治療，A組（23例）予以谷氨酰胺+20萬U烏司他丁，B組（22例）予以谷氨酰胺+40萬U烏司他丁，C組（21例）予以谷氨酰胺+

60萬U烏司他丁。比較四組的臨床康復進展情況（腹痛緩解時間、呼吸頻率恢復時間、心率恢復時間）、炎癥因子[血清淀粉酶、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]及治療期間的不良反應發生率，記錄并比較四組治療前后的急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（APACHEⅡ）評分及急性胰腺炎嚴重程度床邊指數（BISAP）評分。結果：B組和C組腹痛緩解時間均早于對照組和A組，B組和C組呼吸頻率恢復時間早于對照組，且C組顯著早于A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。治療2周后，四組血清淀粉酶、CRP、TNF-α均較治療前降低，A組血清淀粉酶、CRP、TNF-α均低于對照組，B組、C組的血清淀粉酶、CRP、IL-6和TNF-α均低于對照組與A組，C組血清淀粉酶、CRP、TNF-α均低于B組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。各組治療期間出現的不良反應發生率差異無統計學意義（Pgt;0.05）。相較于對照組，B組、C組患者治療2周后的APACHEⅡ評分及BISAP評分均降低（Plt;0.05），B組和C組APACHEⅡ評分及BISAP評分均低于A組（Plt;0.05）。結論：谷氨酰胺聯合中高劑量烏司他丁顯著改善急性胰腺炎患者的治療效果，縮短康復時間，降低炎癥反應，且安全性良好。

【關鍵詞】 谷氨酰胺 烏司他丁 胰腺炎 康復進展 炎癥因子

Clinical Effects of Different Doses of Ulinastatin Combined with Glutamine in the Treatment of Patients with Acute Pancreatitis/ZHAO Jianfang， GUO Yan， WANG Yunxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（17）： 0-014

[Abstract] Objective： To evaluate the effects and safety of Glutamine combined with different doses of Ulinastatin in the treatment of patients with acute pancreatitis. Method： A total of 87 patients with acute pancreatitis admitted to the Third People's Hospital of Gansu Province from August 2020 to July 2023 were selected as the study subjects. According to the treatment methods， they were divided into four groups， control group （21 cases） was treated with Glutamine Injection， group A （23 cases） was treated with Glutamine + 200，000 U Ulinastatin， group B （22 cases） was treated with Glutamine + 400，000 U Ulinastatin， and group C （21 cases） was treated with Glutamine + 600， 000 U

Ulinastatin. The clinical recovery progress （time of abdominal pain relief， respiratory rate recovery time， heart rate recovery time）， inflammatory factors [blood amylase， C reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）]， and the incidence of adverse reactions during treatment were compared among the four groups. The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） score and the bedside index of severity in acute pancreatitis （BISAP） score before and after treatment were recorded and compared among the four groups. Result： The duration of abdominal pain relief in group B and group C were earlier than those in the control group and group A，

the recovery time of respiratory rate in group B and group C were earlier than that in the control group， and the recovery time in group C was significantly earlier than that in group A， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After two weeks of treatment， serum amylase， CRP and TNF-α in the four groups were decreased compared with those before treatment， serum amylase， CRP， and TNF-α levels in group A were lower than those in the control group， serum amylase， CRP， IL-6， and TNF-α levels in group B and group C were lower than those in the control group and group A， serum amylase， CRP， and TNF-α levels in group C were lower than those in group B， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions during the treatment period did not differ significantly among the groups （Pgt;0.05）. Compared to the control group， APACHEⅡ scores and BISAP scores of patients in group B and group C decreased after two weeks of treatment （Plt;0.05）， and both APACHEⅡ and BISAP scores in group B and group C were lower than those in group A （Plt;0.05）. Conclusion： Glutamine combined with medium and high doses of Ulinastatin significantly improves the treatment effect of patients with acute pancreatitis， shortens recovery time， reduces inflammatory response， and has good safety.

[Key words] Glutamine Ulinastatin Pancreatitis Recovery progress Inflammatory factors

First-author's address： Department of Gastroenterology， the Third People's Hospital of Gansu Province， Lanzhou 730020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.17.003

急性胰腺炎（AP）作為一種臨床常見的急性腹部疾病[1]，以胰腺自身消化、局部及系統性炎癥反應為特征，嚴重者可發展為重癥急性胰腺炎[2]，伴發多器官功能障礙綜合征，極大增加病死率[3]。近年來，隨著飲食習慣變化及其他相關因素影響，AP的發病率呈現全球性增長趨勢[4]。雖然醫學研究對AP的病理生理機制有了較深入的了解，包括胰腺過度激活的胰酶對胰腺自身的消化作用及隨后引發的局部和系統性炎癥反應[5]，但目前對于AP的治療手段仍以支持治療為主，缺乏特異性治療手段，特別是在控制炎癥反應和降低重癥急性胰腺炎（SAP）及多器官功能障礙綜合征（MODS）的發生率方面。在此背景下，谷氨酰胺和烏司他丁的聯合使用在臨床試驗中顯示出潛在的治療優勢。谷氨酰胺作為一種重要的營養和代謝底物，能夠改善腸道屏障，減少細菌及毒素的轉移，有助于降低系統性炎癥反應；而烏司他丁作為蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種酶的活性，減輕胰腺自身損傷。基于以上作用機制，谷氨酰胺聯合烏司他丁的治療策略可能對于改善AP患者的預后、降低重癥急性胰腺炎的發生具有重要的臨床應用價值[6]。因此，本研究通過對87例急性胰腺炎患者進行谷氨酰胺聯合不同劑量烏司他丁治療的臨床觀察，評估該聯合治療策略在控制炎癥、改善臨床癥狀及提高患者生存率方面的效果與安全性，旨在為急性胰腺炎的治療提供更為有效的方法，對于推動疾病治療策略的優化、改善患者預后具有重要的臨床意義和科研價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經甘肅省第三人民醫院醫學倫理委員會批準，將2020年8月—2023年7月收治的87例急性胰腺炎患者作為研究對象，所有患者均于發病后24～48 h入院。（1）納入標準：①均符合文獻[7]《中國急性胰腺炎診治指南（2019）》中關于SAP的診斷標準；②不存在視聽說障礙，且依從性良好；③無藥物過敏情況。（2）排除標準：①臨床資料缺失；②伴有慢性器官衰竭；③伴有惡性腫瘤；④伴有精神疾病或認知障礙；⑤哺乳期或妊娠期婦女。按治療方式將患者分為對照組（21例）、A組（23例）、B組（22例）、C組（21例）。患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均采用標準化的治療措施，包括采取禁食、胃腸減壓、補液、解痙、抑酸和生長抑素（6 mg/d，持續靜脈泵點）以抑制胰酶分泌和腸內營養等對癥治療，其中，對照組給予谷氨酰胺注射液（生產廠家：江蘇正大豐海制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20066545，規格：100 mL︰20 g），

0.5 g/kg，靜脈滴注，1次/d。另外三組則執行與對照組相同對癥治療的基礎上采用烏司他丁（生產廠家：廣東天普生化醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040506，規格：2 mL︰10萬單位），靜脈滴注2 h，1次/d。在500 mL 5%葡萄糖注射液（生產廠家：廣東艾希德藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20044625，規格：500 mL︰25 g）中加入烏司他丁注射液，根據加入烏司他丁劑量不同分為A組、B組、C組三個亞組；即：A組予以20萬U烏司他丁；B組予以40萬U烏司他丁；C組予以60萬U烏司他丁。四組均治療2周。

1.3 觀察指標與評價標準

（1）臨床康復進展：統計各組患者腹痛、呼吸頻率及心率指標緩解至恢復正常所需時長。（2）炎癥因子：各組患者于治療前、治療2周后取約5 mL空腹靜脈血，待離心處理后，取上清檢測血清淀粉酶、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平變化。（3）不良反應：統計各組患者治療期間出現的惡心、嘔吐、胃腸功能受損等不良反應。（4）療效分析：于治療前、治療2周后采用急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（APACHEⅡ）評分和急性胰腺炎嚴重程度床邊指數（BISAP）評分進行評估。APACHEⅡ評分系統：根據入院患者的生命體征、血常規、肝腎功能、電解質、血氣分析及格拉斯哥昏迷評分得出總數據急性生理學評分、年齡、慢性健康數據計算總分值，總計0～71分，得分越高，病情及預后越差[8]。BISAP評分：根據入院患者的“血尿素氮（BUN）gt;25 mg/dL；意識障礙（格拉斯哥昏迷評分lt;15分）；全身炎癥反應綜合征（SIRS），體溫gt;38 ℃或lt;36 ℃，心率gt;90次/min，呼吸頻率gt;20次/min，或動脈血二氧化碳分壓lt;32 mmHg，白細胞計數gt;

12 000/μL或lt;4 000/μL，符合其中至少2項；年齡gt;60歲；胸腔積液”這5個參數進行評估，每存在一個參數計1分，總計0～5分，得分越高，病情嚴重程度及死亡風險越高[9]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計軟件對本研究數據進行處理及分析。符合正態分布的計量資料以（x±s）進行表示，比較兩組間的連續性變量差異采用獨立樣本t檢驗，多組間連續變量的比較采用方差分析（ANOVA）；計數資料則以率（%）表示，通過字2檢驗比較差異。當Plt;0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者的基線資料比較

對照組男14例，女7例；年齡23～51歲，平均（30.81±4.67）歲；病因：膽源性8例，高脂血癥性5例，酒精性4例，飲食性2例，其他2例。A組：男17例，女6例；年齡25～58歲，平均（32.26±4.38）歲；病因：膽源性7例，高脂血癥性4例，酒精性6例，飲食性3例，其他

3例。B組：男14例，女8例；年齡24～53歲，平均（31.03±4.25）歲；病因：膽源性8例，高脂血癥性6例，酒精性4例，飲食性2例，其他

2例。C組：男15例，女6例；年齡21～58歲，平均（32.86±4.47）歲；病因：膽源性9例，高脂血癥性4例，酒精性3例，飲食性2例，其他

3例。各組上述基本資料對比，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 各組患者的臨床恢復指標比較

四組腹痛緩解時間、呼吸頻率恢復時間比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；四組心率恢復時間比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；相較于對照組，B組、C組患者的腹痛緩解時間、呼吸頻率恢復時間均顯著縮短，C組的心率恢復時間早于對照組（Plt;0.05）；B組的腹痛緩解時間早于A組，C組的呼吸頻率恢復時間早于A組（Plt;0.05）；B組和C組的腹痛緩解時間、呼吸頻率恢復時間及心率恢復時間比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.3 各組患者的血清炎癥因子比較

治療前，各組血清炎癥因子指標差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療2周后，四組血清淀粉酶、CRP、TNF-α均較治療前降低（Plt;0.05）；治療2周后，A組血清淀粉酶、CRP、TNF-α均低于對照組（Plt;0.05）；治療2周后，B組、C組血清淀粉酶、CRP、IL-6和TNF-α均低于對照組與A組（Plt;0.05）；治療2周后，C組血清淀粉酶、CRP、IL-6、TNF-α均低于B組（Plt;0.05）。見表2。

2.4 各組患者的不良反應發生率比較

各組治療期間出現的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=1.339，P=0.739），見表3。

2.5 各組患者的APACHEⅡ、BISAP評分比較

四組治療前APACHEⅡ評分及BISAP評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；相較于對照組，B組、C組患者治療2周后的APACHEⅡ評分及BISAP評分均降低（Plt;0.05）；治療2周后，B組和C組APACHEⅡ評分及BISAP評分均低于A組（Plt;0.05）；治療2周后，B組和C組的APACHEⅡ評分及BISAP評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表4。

3 討論

在AP治療領域，谷氨酰胺及烏司他丁因其特異的生理作用而引發關注。谷氨酰胺作為關鍵氨基酸，在維持免疫系統平衡及促進腸黏膜健康方面具有重要作用[10]；烏司他丁作為蛋白酶抑制劑，能有效調節胰腺炎癥過程[11]。雖然兩藥在單獨應用于AP治療中已有一定研究基礎[12-13]，但關于其聯合應用對AP治療效果的系統性評估，尤其是烏司他丁適宜劑量的確定，研究尚不充分。目前，針對該聯合治療模式在減輕炎癥反應、改善患者臨床表現及其安全性評估的深入探討亟待開展。鑒于此，本研究旨在通過評估谷氨酰胺與烏司他丁聯用在不同劑量水平上對AP治療的綜合效應，為AP治療提供新的策略和證據。

在本研究中，通過不同劑量烏司他丁聯合谷氨酰胺治療急性胰腺炎患者，研究結果表明，較高劑量烏司他丁（B組和C組）在腹痛緩解時間、呼吸頻率恢復時間方面相較于對照組及低劑量烏司他丁（A組）有顯著改善，且與既往研究一致，如竇紅佳等[14]研究就指出，不同劑量烏司他丁聯合谷氨酰胺能顯著改善急性胰腺炎患者的治療效果及臨床指標變化。高劑量烏司他丁通過更有效地抑制胰腺炎癥反應和保護胰腺組織，聯合谷氨酰胺的使用進一步增強了腸道屏障功能，減少細菌和毒素的轉移，從而降低全身炎癥狀態，加快患者恢復。龍悅等[15]的研究表明，聯合烏司他丁的應用對改善急性胰腺炎患者的臨床預后更為顯著。

本研究針對急性胰腺炎患者探討了烏司他丁與谷氨酰胺聯合應用的療效，特別關注了烏司他丁的不同劑量對血清炎癥標志物影響的研究。結果顯示，相比單一谷氨酰胺治療和低劑量烏司他丁（A組），聯合應用高劑量烏司他丁（B組和C組）能夠有效降低血清中炎癥因子的水平，并且未引起不良反應發生率的增加。這一發現與邵燦等[16]的研究相一致，其研究指出不同劑量烏司他丁可以顯著降低急性胰腺炎患者血清中炎癥因子的水平，有效緩解炎癥狀態，武雪琴等[17]的研究亦證實了烏司他丁在減輕急性胰腺炎炎癥反應中的有效性。這一系列研究結果均強調了在急性胰腺炎治療中合理調整烏司他丁劑量，并結合谷氨酰胺使用的重要性，這種聯合治療方式不僅可以優化治療效果，加快患者恢復，還能有效控制炎癥反應，具備良好的安全性。

作為評估急性胰腺炎患者臨床嚴重度和預后的重要工具，APACHEⅡ評分系統側重于評價患者的生理狀態和慢性健康狀況，以預測病死率和病情嚴重度[18]；而BISAP評分系統則是通過簡單的臨床和實驗室參數來預測急性胰腺炎的早期死亡風險[19]。本研究中，在采取標準治療措施的基礎上，通過添加不同劑量的烏司他丁，特別是較高劑量（B組和C組），能顯著改善患者的APACHEⅡ和BISAP評分，從而降低病死率和改善預后。與近年來研究發現，通過不同制劑劑量的使用對急性胰腺炎患者具有保護作用的研究相契合[20]。

綜上所述，本研究展示了聯合應用不同劑量烏司他丁和谷氨酰胺在急性胰腺炎治療中的有效性，然而，本研究局限于樣本量相對較少，未來研究需擴大樣本規模，期望進一步驗證治療方案的效果。

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（收稿日期：2024-04-24） （本文編輯：張爽）