DPP4 抑制劑在2 型糖尿病中的臨床應用及研究進展

張瑾，齊一潔，向晨昱，郝晉璇，楊喜楓

山西醫科大學第一醫院內分泌科，山西太原 030001

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）是一種需終身服藥治療的疾病，治療藥物包括胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑等，雖然能夠在一定程度上改善血糖水平，但隨著藥物的長時間應用，部分患者可能出現降糖效果低、低血糖等情況的發生，對此，還需找出更有效的治療藥物。隨著臨床研究的不斷進展，有學者發現，二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP4）可直接參與到胰島素生成中，具有滅活胰島高血糖素樣多肽等多種生物活性肽功能，DPP4 抑制劑能通過抑制胰高血糖素樣肽與葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽的滅活，提高其內源性水平，并促進胰島β 細胞釋放胰島素，抑制胰島α 細胞分泌胰高血糖素，以提高血糖水平。因此，可通過抑制DPP4 達到降低血糖水平的目的[1]。更有學者研究發現，與傳統降糖藥物相比較而言，DPP4 抑制劑療效確切，且不良反應率較低，能夠顯著改善其心腎結局，對穩定血糖水平有重要作用[2]。

1 DPP4 抑制劑的作用機制

DPP4 抑制劑是目前T2DM 治療中一種新型的治療藥物，其作用機制獨特，療效確切，低血糖風險較小，且不會增加體質量，因此，在臨床中廣泛應用，取得了較好的治療效果。將其應用于T2DM 治療中可通過抑制DPP4 增強胰島素分泌，抑制高血糖素生成，同時還能延遲胃排空，有助于餐后血糖的控制，效果明顯。此外，DPP4 抑制劑還具有心血管、腎臟與視網膜保護作用，能夠通過穩定血糖水平預防高血糖對心血管系統等的損傷，效果明顯。

1.1 心血管保護作用

據數據統計，T2DM 患者心血管事件發生風險明顯較非T2DM 患者更高，最高可達4 倍，也是T2DM 患者死亡與致殘的主要因素[3]。因此，在T2DM 治療中，不僅需要穩定血糖水平，同時還應加強不良心血管事件的預防。DPP4 抑制劑中西格列汀、考格列汀等藥物能夠抑制腸道分泌脂蛋白，因此有較強的心臟保護作用，還能在體外調節胰島β細胞的再生、增殖與存活，穩定血糖水平，預防高血糖對患者心血管系統造成進一步損害從而引發的多種心血管疾病[4]。研究認為，T2DM 患者不良心血管事件發生的主要原因在于血管內皮功能受血糖因素影響失調[5]。而考格列汀則具有內皮功能保護作用，能有效預防血管內皮功能障礙癥狀，同時還能減輕其炎癥狀態，預防炎癥反應對血管等的損傷，提示DPP4 抑制劑對心血管有較強的保護作用[6]。馬慧梅等[7]研究中分析了DPP4 抑制劑對T2DM 患者心血管疾病的影響，結果顯示，DPP4 抑制劑可在穩定血糖水平的同時降低不良心血管事件發生率，可通過上調基質細胞衍生因子1α 減少可溶性細胞間黏附分子1 表達水平，從而減輕體內炎癥水平，預防心肌纖維化；并且，該研究中還表明，不同DPP4 抑制劑對心力衰竭的治療效果有所不同，其中DPP4 抑制劑利格列汀有著獨特的治療優勢，能夠有助于預防不良心血管事件的發生。

1.2 腎臟保護作用

目前，T2DM 引起的腎臟病變已經成為終末期腎病的常見因素，是公共健康的一大挑戰，依然是導致我國中老年患者死亡的主要原因，對此，還需加強對T2DM 患者的腎臟保護治療。DPP4 抑制劑能夠明顯減少尿蛋白，尤其是DPP4 抑制劑維格列汀、考格列汀等一類藥物，可有效提高肌酐清除率，減輕腎臟間質擴張、腎小球硬化與腎小球基底膜擴張增厚等情況，同時還可有效預防糖尿病腎病進一步發展，改善腎功能[8]。這是由于DPP4 抑制劑考格列汀等藥物能夠下調DPP4 活性，抑制由DPP4 引起的高血糖狀態，避免血糖持續升高對腎臟造成損害，以穩定腎臟功能。不僅如此，DPP4 抑制劑還可以劑量依賴性的方式提高對腎臟的保護作用，預防腎小管細胞凋亡，對改善腎功能有重要作用。陳慶云等[9]分析了早期T2DM 慢性腎臟疾病采取DPP4抑制劑的治療效果，結果顯示，與常規治療結果對比，采取DPP4 抑制劑治療，患者血糖、血脂與血壓的控制效果良好，腎臟功能相關的各項生化指標改善效果較常規治療更加明顯，可有效消除促炎因素，減輕腎小管損傷，對延緩糖尿病腎病的進一步發展有著重要作用。

1.3 視網膜保護作用

T2DM 視網膜病變是一種微血管病變，也是T2DM 病變的主要慢性并發癥之一，如未采取及時有效的治療措施可致患者失明，嚴重影響其日常生活。在T2DM 視網膜病變治療中，DPP4 抑制劑西格列汀、考格列汀能夠有效延緩糖尿病視網膜的炎癥進展與細胞凋亡，因此可提高對視網膜的保護作用，還能促使視網膜毛細血管流量恢復正常，改善患處血液循環。

2 DPP4 抑制劑在T2DM 中的研究進展

2.1 DPP4 抑制劑單藥治療

由上文中可見，DPP4 抑制劑在T2DM 治療中有著較高的治療優勢，具有視網膜保護作用、心血管保護作用與腎臟保護作用，可延緩T2DM 疾病進一步發展，穩定血糖水平[10]。這是由于DPP4 抑制劑能夠刺激胰島素β 細胞分泌胰島素，抑制胰島素α細胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中樞，延緩胃排空，可促進胰島β 細胞增殖等多種機制以達到降低血糖的目的[11]。黃慧梅[12]研究中表明，DPP4 抑制劑治療T2DM 可顯著改善其血糖、血脂等水平，較常規治療措施更能穩定糖代謝狀態，改善血液流變，有助于促進治療后糖代謝的穩定，積極預防血液流變。厲艷萍等[13]將其收治的T2DM 患者作為研究對象，對患者采取DPP4 抑制劑治療，分析了DPP4 抑制劑對其氧化應激與炎癥反應的影響，該研究數據可見，試驗組空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）及胰島素抵抗指數、脂質過氧化氫含量均低于對照組，總抗氧化能力和谷胱甘肽過氧化物酶含量均高于對照組，炎癥因子C 反應蛋白，白介素-1 及白介素IL-6 均低于對照組；可見DPP4 抑制劑的開展能夠明顯減輕人體氧化應激反應與炎癥反應，較常規治療措施更能控制血糖水平，抑制T2DM 進一步發展。陳丹丹等[14]分析了DPP4 抑制劑對T2DM 患者心血管的治療影響，研究結果可見，患者用DPP4 抑制劑治療后左心室射血分數上升至57.56%，明顯提高了心功能，提示DPP4 抑制劑治療不僅能穩定血糖水平，同時還能在一定程度上預防不良心血管事件的發生，降低心血管危險因素，對心功能保護效果較常規藥物更明顯。這是由于DPP4 抑制劑考格列汀能夠通過增加活性腸促胰島素水平而改善血糖控制，能穩定內環境，對心臟、腎臟與大血管進行保護，預防不良心血管事件的發生[15]。另有學者研究中更是證實了DPP4 抑制劑可有效改善胰島素功能與血糖水平，且治療后不良反應發生率較低，治療有一定的安全性，還能減輕胰島素抵抗，以穩定血糖水平，作用效果明顯[16]。可見DPP4 抑制劑單獨用于T2DM 治療也有較高作用。

一項在中國T2DM 患者中評價雙周制劑考格列汀多次口服給藥的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增的安全性、耐受性和藥代/藥效動力學（PK/PD）IIa 期的研究發現，考格列汀在中國T2DM患者中顯示出理想的PK/PD 特性，具有良好的安全性和耐受性，10/25/50 mg 考格列汀劑量組對抑制DPP-4 活性和升高胰高血糖素樣肽-1 水平顯著優于安慰劑組，且與基線相比，考格列汀10 mg和25 mg均可有效降低糖化血紅蛋白（Glycosylated Hemoglobin, HbA1c）、糖化白蛋白和FPG 水平，呈現良好的降血糖療效[17]。此外，另一項大型隨機臨床試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）進一步驗證了考格列汀單藥治療在飲食和運動無法有效控制血糖的中國T2DM 患者中的有效性和安全性。研究結果表明，每兩周服用一次10 mg 考格列汀治療24周后，與基線相比可降低HbA1c 水平高達0.96%，顯著優于安慰劑組。在隨后24～52 周的開放標簽研究中，25 mg 考格列汀劑量維持組和10 mg 轉換成25 mg 劑量組均可觀察到HbA1c 水平的持續改善。整個研究期間，未發現考格列汀組與安慰劑組相比有額外增高的低血糖事件和具有統計學意義的體質量改變，所有組別的不良事件發生率均相似[18]。以上提示超長效DPP-4 抑制劑考格列汀單藥治療中國T2DM 患者具有良好的療效和耐受性。

2.2 DPP4 抑制劑聯合治療

2.2.1 二甲雙胍聯合DPP4 抑制劑 二甲雙胍是臨床常見的用于治療T2DM 的降糖藥物，能夠增加外周組織對葡萄糖的利用，增加無氧酵解；抑制肝糖原異生，降低肝糖原輸出。通過增加胰島素與胰島素受體的結合，改善T2DM 患者對胰島素的敏感性。但需要注意的是，二甲雙胍治療中可能引起消化道不適癥狀，包括惡心、腹脹等，且長期應用治療下，部分患者可能出現降糖無效等情況，不利于血糖控制，因此，還需聯合其他降糖藥物。劉珂等[19]研究中分析了二甲雙胍聯合DPP4 抑制劑在T2DM 中的應用價值，研究結果可見，采取二甲雙胍聯合DPP4抑制劑的B 組的骨密度（Bone Density, BMD）顯著高于A 組，B 組的炎癥細胞因子水平顯著低于A 組，二磷酸腺苷水平顯著高于A 組。可見，較之于單獨使用二甲雙胍，二甲雙胍聯合DPP4 抑制劑更能提高T2DM 患者的治療效果，不僅有助于穩定血糖水平，同時還能在一定程度上改善骨質量，減輕體內炎癥，有助于治療后康復。更有學者研究表明，二甲雙胍聯合DPP4 抑制劑能夠穩定血糖水平，聯合治療下患者各項生命指標更穩定，能夠延緩疾病進一步發展[20]。另有學者認為，對二甲雙胍治療后血糖控制不佳的T2DM 患者也可采取DPP4 抑制劑聯合治療，可明顯提高血糖控制效果，減輕氧化應激反應與炎癥反應，較單獨使用二甲雙胍更能提高血糖控制效果[21]。或在患者采取二甲雙胍治療無效時給予DPP4 抑制劑聯合其他降糖藥物治療，能明顯提高血糖穩定效果[22]。一項在二甲雙胍單藥治療控制不佳的中國T2DM 患者中評價考格列汀對比利格列汀日制劑均聯合二甲雙胍治療的大型RCT 研究的結果表明，10 mg 和25 mg 考格列汀組治療24周后，Hb1Ac 水平相比基線分別降低0.96% 和0.99%，與利格列汀日劑量組改善Hb1Ac 水平相當。在隨后24～52 周的開放標簽研究中，25 mg 劑量維持組、10 mg 轉換成25 mg 考格列汀劑量組和利格列汀轉換成25 mg 考格列汀劑量組均可觀察到HbA1c水平的持續改善。整個研究期間，考格列汀組相比利格列汀組沒有額外的低血糖事件發生，所有組別的不良事件發生率均相似。以上提示雙周制劑考格列汀聯合二甲雙胍的療效非劣于日制劑利格列汀聯合二甲雙胍，其可成為二甲雙胍單藥控制不佳的中國T2DM 患者更加便利的治療選擇[23]。但也有學者研究表明，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（Sodiumdependent Glucose Transporters 2, SGLT-2）抑制劑聯合二甲雙胍治療較二甲雙胍聯合DPP4 抑制劑降糖效果明顯，對此，臨床需根據患者實際情況合理選擇治療藥物[24]。

2.2.2 磺脲類藥物聯合DPP4 抑制劑 磺脲類藥物主要包括格列本脲片、格列呲嗪膠囊、氯磺丙脲片等，可刺激、激活胰腺中胰島β 細胞，釋放胰島素，同時還能提高胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，與常規降糖藥物比較，磺脲類藥物能夠降低肝臟內葡萄糖的產生，因此更能提高降糖效果。但在實際治療中，磺脲類藥物容易引起低血糖或反復低血糖，且治療中可能增加患者體質量，導致胰島素敏感性下降，對T2DM 患者血糖的控制十分不利。DPP4 抑制劑考格列汀聯合治療則能較好地規避這一劣勢，該類藥物使用治療后能夠有效改善腸道功能，延長胃排空時間，減少體質量。有學者針對磺脲類藥物聯合DPP4 抑制劑的治療效果進行了研究分析，該學者研究中可見，較常規磺脲類藥物治療而言，磺脲類藥物聯合DPP4 抑制劑考格列汀更能提高血糖穩定性，降低了磺脲類藥物治療中可能引起的低血糖等不良反應，具有較高的治療安全性，還可減輕腎臟損害，對促進治療后腎臟功能的恢復及預防T2DM 進一步發展有重要作用[25]。

2.2.3 胰島素聯合DPP4 抑制劑 T2DM 是由于胰島素活性不足等多種因素導致的，在人體中，胰島素是調節血糖的重要激素，在體內發揮著至關重要的作用。當人體胰島素分泌不足或無法正常發揮作用時可致患者血糖水平發生改變。因此，臨床對T2DM 治療主要從改善患者胰島素水平或活性等方面入手。胰島素藥物是一種快速起效的短效降糖藥，主要作用是降低血糖，促進葡萄糖的攝取利用，抑制肝糖原分解、促進糖原合成，促進蛋白質和脂肪合成，并有抑制酮體生成作用。胰島素適用于所有T2DM，尤其是口服降糖藥及飲食控制無效的T2DM，糖尿病合并急性代謝紊亂和嚴重慢性并發癥、肝腎功能不全，伴有消耗性疾病的糖尿病，糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病，以及伴有應激狀態的高血糖。此外，還可用于某些繼發性糖尿病。但隨著臨床研究的不斷深入，有學者發現，常規胰島素治療雖然能夠提高臨床效果，但部分患者治療中仍可能受到多種因素影響導致胰島素降糖效果低下等情況，對此，還需聯合其他降糖藥物進行治療[26]。DPP4抑制劑考格列汀能夠直接作用于胰島素，抑制DPP4 增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成，與胰島素聯合治療可優勢互補，提高降糖效用。梁焯輝等[27]研究中表明，DPP4 抑制劑聯合治療后，基礎組低血糖患者比例顯著高于多藥物治療者（P＜0.05），并且DDP4 抑制劑聯合胰島素治療并不會增加藥物不良反應，提示DDP4抑制劑聯合治療具有較高的安全性，能夠改善人體代謝，穩定病情。駱麗婭[28]研究表明，在胰島素治療基礎上采取DDP4抑制劑治療能夠合理控制血糖，較單獨胰島素治療更能方便臨床控制患者體質量，預防治療期間體質量增加對血糖及血脂等造成影響，對病情的穩定有重要作用。

3 小結

綜上所述，2 型糖尿病對患者的生命安全造成了較大的影響，已經成為對人類健康危害較大的主要疾病之一。DDP4 抑制劑的使用能夠有效控制血糖水平，且不良反應較輕，與常規降糖藥物聯合治療更能提高降糖效果，給2 型糖尿病患者降糖無效時帶來新的希望。臨床應不斷加強對DDP4 抑制劑治療2 型糖尿病的研究，研發新的具有高選擇性的、安全性的治療藥物，為2 型糖尿病治療提供參考。