溫腎活血方治療冠心病HFmrEF的臨床療效及對血管內皮功能的影響

裴雯 李穎

基金項目?靜安區中醫藥臨床重點專科建設項目（No.JA2020-Z004）；上海市靜安區衛生科研課題（No.2020MS23）

作者單位?上海市靜安區中醫醫院（上海 200072）

通訊作者?李穎，E-mail：llyy018@163.com

引用信息?裴雯，李穎.溫腎活血方治療冠心病HFmrEF的臨床療效及對血管內皮功能的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1291-1295.

摘要?目的：探討溫腎活血方對射血分數中間值心力衰竭（HFmrEF）病人的治療作用，同時探討溫腎活血方治療HFmrEF的機制是否與提高血管內皮功能有關。方法：將81例HFmrEF病人隨機分為治療組（40例）與對照組（41例），兩組均治療12周。對照組予以冠心病及心力衰竭基礎治療，治療組在對照組的基礎上加用溫腎活血方。比較兩組病人中醫證候療效、西醫心功能療效，并通過觀察中醫證候積分、血管內皮生長因子（VEGF）、左室射血分數（LVEF）、B型腦鈉肽前體（pro-BNP）來探討其可能的作用機制。結果：對照組中醫證候療效總有效率為46.3%，治療組為92.5%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組心功能療效總有效率為56.1%，治療組為80.0%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。在提高VEGF方面，僅治療組有統計學意義（P＜0.05），且與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后LVEF均提高，且治療組優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組pro-BNP均降低，且治療組優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：溫腎活血方可明顯改善冠心病HFmrEF病人臨床癥狀及心功能，考慮可能與改善血管內皮功能有關。

關鍵詞?射血分數中間值心力衰竭；心力衰竭；溫腎活血方；血管內皮生長因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.024

隨著我國老齡化的加劇以及醫療水平的提升，慢性心力衰竭的發病率逐年上升，心力衰竭流行病學調查結果顯示，我國35歲以上的居民中罹患心力衰竭的病人據估算有890萬例［1-4］。與以往僅關注射血分數下降的心力衰竭（HFrEF）不同，目前，對于射血分數保留心力衰竭（HFpEF）和射血分數中間值心力衰竭（HFmrEF）的研究也在逐步開展。如何延緩射血分數的進一步下降，阻斷心力衰竭進展是目前較為棘手的問題。本課題組在前期使用溫腎之法治療心衰病的基礎上，結合HFmrEF的主要病理改變，使用溫腎活血之法治療HFmrEF，取得了較好的療效。現報道如下。

1?資料與方法

1.1?診斷標準

1.1.1?西醫診斷標準

HFmrEF診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］及《穩定性冠心病診斷與治療指南》［5］，1）具有心力衰竭的癥狀和（或）體征；2）左室射血分數（LVEF）為40%～49%，B型利鈉肽（BNP）升高［BNP＞35 ng/L和/或氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）＞125 ng/L］，并符合以下至少1條：左心室肥厚和/或左心房擴大；心臟舒張功能異常；屬于慢性穩定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠脈綜合征（ACS）之后穩定的病程階段。

1.1.2?中醫證候診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］中的慢性心力衰竭及2014年《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》［7］制定的符合陽虛血瘀的心衰診斷標準，主證：胸悶氣急，短氣乏力，動則加劇，胸脅作痛；次證：頸部青筋暴露，腰膝酸軟，面色晦暗，唇甲青紫；舌脈：舌青紫或紫暗，脈弦澀或結代；主證具備2項，次證具備2項以上，結合舌脈象即可診斷。

1.2?納入標準

1）符合西醫診斷標準及中醫證候診斷；2）美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；3）血流動力學穩定；4）年齡18～75歲，性別不限。

1.3?排除標準

1）合并能增加死亡風險的疾病（如心源性休克、嚴重室性心律失常）者；2）合并其他嚴重原發性疾病者；3）精神病病人；4）妊娠或準備妊娠、哺乳期婦女；5）過敏體質或對多種藥物有過敏史者。

1.4?脫落標準

1）癥狀惡化，危及生命；2）出現其他合并癥、并發癥等；3）病人依從性差；4）臨床檢查出現不良反應；5）受試者自行退出。

1.5?一般資料

采集2020年7月—2021年6月于上海市靜安區中醫醫院心病科門診及住院，符合HFmrEF診斷，中醫辨證為陽虛血瘀證的81例病人。采用隨機數字表法分為治療組（40例）與對照組（41例），治療組，男22例，女18例；年齡50～73（62.83±1.01）歲；病程3～15（9.33±0.67）年。對照組，男19例，女22例；年齡50～75（65.33±1.13）歲；病程2～14（8.35±0.53）年。兩組性別、年齡、病程、合并疾病等一般資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性。本研究為隨機單盲試驗，所有入選病人均簽署知情同意書，通過我院倫理委員會審核。

1.6?治療方法

所有病人均給予控制危險因素、積極治療原發病及冠心病基礎治療［血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、抗血小板藥物、β受體阻滯劑、降脂、利尿］。治療組在對照組的基礎上加用溫腎活血方。溫腎活血方組成：制附子9 g，桂枝15 g，黨參15 g，麥冬9 g，山茱萸15 g，山藥15 g，茯苓12 g，丹參30 g，地龍9 g，川芎9 g，枳殼6 g，炙甘草6 g），由我院自動煎藥機制成180 mL的密封包裝藥液，每日分2次口服。治療組與對照組均治療12周。

1.7?觀察指標

1）中醫證候積分：根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］，按照本試驗設計的“癥狀評分計分標準”，以無或證候涵蓋總分的1/3比例分為無、輕、中、重4級，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。2）心臟彩超［飛利浦醫療系統公司（荷蘭）CD70110010型超聲多普勒探測儀］測定射血分數。3）檢測外周血B型腦鈉肽前體（pro-BNP），于清晨空腹取靜脈血，由上海蘭衛臨床檢驗有限公司使用化學發光法進行檢測。4）檢測外周血血管內皮生長因子（VEGF），于清晨空腹取靜脈血，由上海蘭衛臨床檢驗有限公司使用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）進行檢測。

1.8?臨床療效判定標準

1.8.1?中醫證候療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］。療效評分＝（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。顯效：臨床主次癥狀基本或完全消失，治療后證候積分為0或減少≥70%；有效：臨床癥狀明顯好轉，證候積分減少30%～＜70%；無效：治療后證候積分減少＜30%；加重：治療后證候積分超過治療前。

1.8.2?心功能療效評價

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［6］。按NYHA分級方法評定心功能療效，顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上者；有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高不足1級者；惡化：心功能惡化1級或1級以上。

1.9?統計學處理

采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。定量資料如呈正態分布，則以均數±標準差（x±s）表示，組間比較行t檢驗，組內比較行配對t檢驗；若呈非正態分布行非參數秩和檢驗；等級資料采用非參數秩和檢驗；定性資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2?結?果

2.1?兩組臨床療效比較

治療組中醫證候療效總有效率為92.5%，對照組為46.3%；治療組心功能療效總有效率為80.0%，對照組為56.1%，差異均有統計學意義（P＜0.05），治療組優于對照組。詳見表1、表2。

2.2?中醫證候積分比較

治療前，兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療12周后兩組各證候評分及總分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），治療組中醫證候積分改善優于對照組。詳見表3。

2.3?VEGF水平比較

2.3.1?治療前不同心功能分級病人VEGF水平比較

治療前心功能Ⅱ級與心功能Ⅲ級病人VEGF水平比較差異有統計學意義（P＝0.036）；心功能Ⅱ級與心功能Ⅳ級病人VEGF水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。提示心功能早期下降時，VEGF水平增高，而當心功能下降至Ⅳ級時，VEGF水平則下降。詳見表4。

2.3.2?兩組治療前后VEGF水平比較

兩組治療前VEGF水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組VEGF水平升高（P＜0.05），且治療組優于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

2.4?兩組LVEF比較

兩組治療前LVEF比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組LVEF均改善（P＜0.05），且治療組優于對照組（P＜0.05）。詳見表6。

2.5?兩組pro-BNP水平比較

兩組治療前pro-BNP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組pro-BNP均降低，且治療組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表7。

3?討?論

有研究指出，與HFrEF相似，HFmrEF最常見的病因為缺血性心臟病，并較易發生新的缺血性心臟病事件［8］。HFmrEF能進一步進展為HFrEF，研究表明部分從HFmrEF進展到HFrEF的病人預后相對較差［9］。特別在1年內，若HFmrEF病人進展為HFrEF，則明顯增加其死亡率［10］。因此，必須盡早對HFmrEF病人進行干預。導致缺血性心肌病最重要的原因是內皮功能障礙，方葉青等［11］選擇冠心病病人57 例（冠心病組）和對照組30例，提取外周血循環內皮祖細胞（EPCs）進行數量和細胞集落的比較，發現冠心病病人外周血循環EPC數量減少，纖溶功能減低，黏附和炎性因子表達增強。劉楠等［12］發現慢性心力衰竭病人EPCs數量在心功能Ⅰ級、 Ⅱ級時增加，在心功能Ⅲ級、Ⅳ級時下降，提示早期血管受到缺氧、炎癥等刺激，EPCs動員增加，而在心血管疾病后期，出現顯性心力衰竭時，EPCs數量下降，功能受損。因此，血管內皮功能的損傷和恢復之間的平衡對于減少血管疾病是非常重要的，有研究提出臨床可通過檢測病人血管內皮細胞生長因子和EPCs數量來判斷冠心病病人的預后［13］。由于EPCs數量較難檢測，因此，目前都是通過VEGF來觀察內皮功能情況。VEGF是目前發現的最強效的促血管生成因子和調控干細胞向內皮分化的重要細胞因子。研究表明，VEGF能夠提高EPCs遷移能力、體外血管形成能力及促進誘導分化，且隨著VEGF濃度的升高而增強［14］。但此類研究，大多證明VEGF與冠心病事件有關。有研究發現，心功能不全會減少循環EPCs與血清VEGF的分泌與激活［15］，但未發現VEGF與心力衰竭有關。事實上，目前對于HFmrEF的病理、生理機制包括治療都缺少進一步的研究［16-17］。

本研究發現，VEGF水平在不同的心功能病人中存在不同的變化。心功能Ⅲ級病人較心功能Ⅱ級病人VEGF水平升高，提示血管內皮增殖功能被激化。而隨著心功能的進一步下降，心功能Ⅳ級病人的VEGF水平較心功能Ⅲ級病人下降，提示血管內皮功能受損，調控干細胞分化的能力下降，有可能進一步加重病人缺血性心臟病，而對心力衰竭的預后不利，進一步加重心力衰竭。

臨床中發現，HFmrEF病人不在少數，老年人尤其多，大多有心肌梗死或心絞痛的病史，繼而發生心力衰竭，這也符合目前的調查結果［18］。而缺血性心臟病導致慢性心力衰竭的病人，其脈尤以弦脈多見。朱丹溪說：“脈無水而不軟也”，提示弦脈與臟腑精氣衰微有關。心在體合脈，心脈的充盈流利當與腎精相關。《素問·上古天真論》曰：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之。”《素問·金匱真言論》曰：“夫精者，身之本也。”腎中精氣既有先天之精，也有后天之精，是全身陰陽的根本。因此，心陽的充足取決于腎陽的充足，心腎相交同樣取決于腎精的充盈。從腎治心有著悠久的歷史。《金匱要略·虛勞病篇》云：“五勞虛極羸瘦……經絡營衛氣傷，內有干血”，當為腎虛血瘀的理論。戴國華等［19］使用補腎活血中藥治療心肌梗死模型大鼠，認為其能通過激活基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）信號通路動員大鼠骨髓EPCs進入血液循環。湯江泉等［20］研究顯示，補腎益氣方具有延緩血管內皮細胞凋亡的作用。同時，既往研究表明，活血化瘀類的中藥能促進血管EPCs和血管新生，以增強EPCs增殖、遷移和黏附能力［21］。比如丹參、黃芪能促進EPCs黏附、增殖，而熟地黃可以促進EPCs的動員、遷移和形成血管的能力用以修復心肌梗死［22］。也有研究表明，三七單體可以動員骨髓來源EPCs，可能與調控骨髓微環境中干細胞因子（SCF）/c-kit通路有關［23］。然而目前大多數的中藥研究都主要集中在冠心病、心肌梗死的治療上，以活血化瘀藥為主。而在心力衰竭上相關研究卻較少。

心衰病是多種心系疾病的結局，是多數器質性心臟病不可避免的轉歸。本課題組前期曾使用通靈養心方治療前臨床心力衰竭階段獲得了良好的療效［24］，后結合董耀榮主任使用通心方提高冠心病病人外周血EPCs的經驗［25］，運用通靈養心方加活血通絡之品治療HFmrEF，獲得了良好的療效。HFmrEF作為射血分數減少與射血分數保留中間狀態的心力衰竭，根據其定義，當已有心臟結構功能的表現，而缺血性心臟病又是其主要病因。所謂久病及腎，久病入絡，因此，溫腎活血方是治療HFmrEF的主要方法之一。本研究表明，陽虛血瘀型HFmrEF，或因先天不足，或因久病體虛，導致心陰陽虛衰，臟腑功能衰憊而發病。主要表現為胸悶（痛）、心悸、氣短、疲倦乏力、身寒肢冷、尿少、面肢浮腫、腰膝酸軟等癥狀。此病大都屬于心衰中期，心陽受損，腎陽不足，心腎陽氣無法互助，心陽無法推動血脈，心脈瘀阻，故見胸悶（痛）；心血瘀阻，心脈失養，故見心悸；腎陽不足，腎不納氣，故見氣短；陽虛無以運化水濕，水飲內停，故見尿少、面肢浮腫；陽氣虧虛，無以溫煦，故見疲倦乏力、身寒肢冷；腰為腎之府，腎氣不足，故見腰膝酸軟。此病當屬本虛標實之證，其病位在心，涉及腎、氣血、津液。治療當以溫腎活血為主。方中附子為君藥，辛溫之品，補腎陽之虛，助氣化之復。桂枝為臣藥，溫經散寒，助君藥溫腎助陽。山茱萸、山藥助君藥補腎益陰填髓；黨參甘、平，益氣健脾，使陽氣生化有源；丹參活血化瘀而不傷氣血，兼安神定志；地龍為血肉有情之品，入絡搜剔，通絡止痛；川芎活血行氣，合丹參活血化瘀，共為佐藥。茯苓利水滲濕，配伍桂枝又善溫化痰飲，配伍枳殼健脾理氣，防止藥物滋膩，并有理氣安神之效。麥冬為佐藥，以制附子、桂枝大熱之性，炙甘草既可緩助心陽，又可調和諸藥，為使藥。全方陽中有陰，補中有瀉，飲瘀俱化，少陰同調，共啟溫通心腎，助陽活血之功。

本研究表明，溫腎活血法可以改善陽虛血瘀型HFmrEF中醫臨床證候及心功能，提高射血分數及VEGF水平，降低pro-BNP，是治療冠心病HFmrEF的重要方法。

參考文獻：

［1］?HAO G，WANG X，CHEN Z，et al.Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in China：the China hypertension survey，2012-2015［J］.European Journal of Heart Failure，2019，21（11）：1329-1337.

［2］?中國心血管健康與疾病報告編寫組.中國心血管健康與疾病報告2020概要［J］.中國循環雜志，2021，36（6）：521-545.

［3］?顧東風，黃廣勇，吳錫桂，等.中國心力衰竭流行病學調查及其患病率［J］.中華心血管病雜志，2003，31（1）：3-6.

［4］?中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018［J］.中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

［5］?中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組，中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會，等.穩定性冠心病診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2018，46（9）：680-694.

［6］?鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：77-79.

［7］?毛靜遠，朱明軍.慢性心力衰竭中醫診療專家共識［J］.中醫雜志，2014，55（14）：1258-1260.

［8］?畢磊，張瑤.射血分數中間值的心力衰竭研究進展［J］.中國循證心血管醫學雜志，2019，11（5）：638-640.

［9］?ASHISH R，ERIC N，PLATTS ANNE E，et al.Epidemiology，pathophysiology and clinical outcomes for heart failure patients with a mid-range ejection fraction［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（12）：1597-1605.

［10］?TSUJI K，SAKATA Y，NOCHIOKA K，et al.Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction-a report from the CHART-2 study［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（10）：1258-1269.

［11］?方葉青，謝培益，王磊，等.冠心病患者循環內皮祖細胞變化及功能的研究［J］.中國動脈硬化雜志，2019，27（8）：694-699.

［12］?劉楠，褚現明，安毅.內皮祖細胞修復冠心病內皮損傷的研究進展［J］.醫學綜述，2015，21（14）：2546-2549.

［13］?俞章平，余晗俏，李俊，等.冠心病患者循環內皮祖細胞與血管內皮細胞生長因子的變化及其相互間的關系［J］.現代實用醫學，2018，30（12）：1563-1565.

［14］?張錦程，趙恒伍，李長有.血管內皮生長因子對大鼠骨髓內皮祖細胞生物學特性的影響［J］.中國醫科大學學報，2010，39（10）：830-833.

［15］?曹志偉.ST段抬高性急性心肌梗死患者循環血管內皮祖細胞及內皮生長因子與心功能的關系［J］.中國藥業，2016，25（17）：93-95.

［16］?岳寶霞，王衛云，田惠，等.射血分數中間值心力衰竭的研究進展［J］.牡丹江醫學院學報，2019，40（10）：104-106.

［17］?孟丑拴，富路.射血分數中間值心力衰竭相關的研究進展［J］.心血管病學進展，2019，40（3）：413-415.

［18］?陳慧，李彬，李雪松.射血分數中間值心力衰竭的研究進展［J］.心血管病學進展，2019，40（5）：749-752.

［19］?戴國華，張彤，吳波，等.補腎活血中藥激活MMP-9信號通路動員大鼠骨髓EPCs 的分子機制研究［J］.中國中西醫結合雜志，2013，33（6）：795-799.

［20］?湯江泉，張毅.補腎益氣方對血管內皮細胞p16基因表達的影響［J］.中國實用醫藥，2017，12（14）：192-194.

［21］?倪榮鎮，凌霜，李玉鳳，等.促進血管內皮祖細胞分化的中藥的研究進展［J］.時珍國醫國藥，2016，27（4）：934-936.

［22］?胡珍，徐赟晟，覃小燕，等.中藥對內皮祖細胞功能影響的研究進展［J］.中華中醫藥學刊，2019，37（4）：864-868.

［23］?郝菲，劉雅，李曉輝.三七皂苷對ApoE-/-小鼠骨髓微環境中干細胞因子的影響［J］.中藥藥理與臨床，2013，29（2）：26-29.

［24］?裴雯，董耀榮.通靈養心方干預前臨床心力衰竭階段［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13（3）：3.

［25］?劉征，馮其茂，董耀榮，等.通心方對冠心病患者外周血內皮祖細胞的影響［J］.現代中西醫結合雜志，2018，27（1）：5-8;88.

（收稿日期：2022-07-18）

（本文編輯王麗）