慢性心力衰竭患者陽虛血瘀證與心功能及血清NT-proBNP表達的相關性及二者對預后的影響

高晨， 李劼， 馮偉

（1.唐山市中醫醫院心血管三科，河北唐山 063000；2.華北理工大學附屬醫院超聲科，河北唐山 063099）

慢性心力衰竭又稱為慢性心衰，是一種復雜的心血管病臨床綜合征，主要表現為疲乏、呼吸困難等[1]。慢性心力衰竭是心血管病發展到比較嚴重所導致的結果，其發病率、死亡率、再住院率高居不下，嚴重影響著患者的生活質量和生命安全[2]。陽虛血瘀是慢性心力衰竭的中醫基本病機。中醫理論認為，陽氣是物質本源，心陽不足則無力推動血液的正常運行[3-4]。B 型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）是腦鈉肽（BNP）的產物，因NT-proBNP穩定性好、不易降解等特點，其在臨床檢測中可作為多種疾病的生物學標志[5]。NT-proBNP 作為診斷心衰的生物學指標，在臨床得到廣泛應用[6]。左室射血分數（LVEF）是心功能的常用指標，慢性心力衰竭患者一般伴有LVEF 的下降[7]?；诖?，本研究旨在探究慢性心力衰竭患者陽虛血瘀證與血清NT-proBNP 水平及心功能的相關性，以及二者對陽虛血瘀證患者預后的預測價值?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年1月至2021年1 月期間唐山市中醫醫院收治的320 例慢性心力衰竭患者作為研究對象。其中，冠心病139例，高血壓156 例，擴張性心肌病25 例。根據中醫辨證分型結果，將辨證為陽虛血瘀證的160例患者作為觀察組，將辨證為氣虛血瘀證或氣陰兩虛證的160例患者作為對照組。并對慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者出院后進行為期1 年的隨訪，根據隨訪結果，將患者分為良好預后組104 例和不良預后組56 例，其中不良預后組為因心力衰竭再入院或全因死亡。本研究符合赫爾辛基宣言要求并獲得唐山市中醫醫院醫學倫理委員會的審核批準（批準號：20183709）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]中有關慢性心力衰竭的診斷標準，臨床的診斷要點為：①有心臟病史及相關的癥狀、體征；②水腫、乏力、呼吸困難等癥狀持續時間超過半年；③運動耐力明顯下降。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中慢性心力衰竭的中醫辨證分型標準。①陽虛血瘀證：尿少浮腫，疲勞乏力，口干，舌苔厚，體胖，脈沉、微細；②氣虛血瘀證：心前區憋悶疼痛，氣短，頸部青筋明顯，心悸怔忡，脅下癥積，肢體凹陷性水腫，舌有瘀斑或舌質紫黯，脈結代或脈澀；③氣陰兩虛證：氣短，疲乏，心悸，動則汗出、或自汗、或盜汗，頭暈，心煩，口干，面頰暗紅，舌紅少苔，脈細數無力或結代。

1.3 納入標準①符合上述慢性心力衰竭的診斷標準；②年齡≥30 歲，性別不限；③男性左室舒張末期內徑（LVEDD）＞55 mm，女性LVEDD＞50 mm；④按美國紐約心臟病協會（NYHA）分級標準，均為Ⅱ～Ⅳ級；⑤臨床資料完整；⑥患者及其家屬知情同意并簽署同意書者。

1.4 排除標準①腎、肝、肺功能等存在明顯異常的患者；②妊娠期或哺乳期女性；③甲狀腺功能異常的患者；④伴有惡性腫瘤的患者；⑤伴有其他嚴重心臟疾病，如先天性心臟病、心肌炎、心臟瓣膜病、急性心肌梗死發作的患者；⑥急性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、單純舒張性心力衰竭患者；⑦近期進行藥物治療的患者；⑧臨床資料不完整的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 樣本采集 采集患者入院后第2 天早晨的空腹靜脈血3 mL，將采集到的樣本在4 ℃條件下以3 000 r/min 離心15 min（離心半徑為10 cm），取其上清液，置于-20 ℃冰箱保存待測。樣本檢測前置于室溫溶解。

1.5.2 血清NT-proBNP 水平檢測 采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清NT-proBNP 水平，NT-proBNP ELISA 試劑盒（貨號：BYX-000911-K）購自常州貝源鑫生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.5.3 心功能指標測定 抽血完成后6 h 內，由經驗豐富的影像學醫師采用彩色多普勒超聲儀，探頭頻率2～5 MHz，體位為左側位，將探頭放置于胸骨旁、心尖部、劍突下部位，觀察心臟尖端，顯示心臟尖端四個腔的切面，觀察心臟各瓣膜的血流狀況與結構、各個房室內徑、心室外側壁的厚度、室間隔等。圖像清晰顯示后，測量受試者LVEF、左室舒張末期內徑（LVEDD）、每分鐘搏出量（SV）、心排血量（CO），保存影像圖片。測量3 個心動周期，取平均值。彩色多普勒超聲儀（貨號：iE33）購自上海歐啟電子科技有限公司。

1.6 統計方法使用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。符合正態分布的計量資料，以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗進行兩組間比較；采用Spearman 相關性分析患者中醫證型與血清NT-proBNP 水平及心功能指標LVEF、LVEDD、SV、CO之間的相關性；采用多因素Logistic回歸分析探討影響慢性心力衰竭患者陽虛血瘀證不良預后的危險因素。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組患者基線資料比較觀察組160例患者中，男89例，女71例；年齡46～70歲，平均（59.20 ± 3.60）歲；病程6～10 個月，平均（8.45±2.60）個月；心功能分級：Ⅱ級100例，Ⅲ級46 例，Ⅳ級14 例；原發?。汗谛牟?8 例，高血壓80 例，擴張性心肌病12 例。對照組160 例患者中，男85 例，女75 例；年齡45～70 歲，平均（58.30 ±3.20）歲；病程6～10 個月，平均（8.12 ± 2.08）個月；心功能分級：Ⅱ級100 例，Ⅲ級48 例，Ⅳ級12 例；原發?。汗谛牟?1 例，高血壓76 例，擴張性心肌病13例。2組患者的性別、年齡、病程、心功能分級、原發病等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 觀察組與對照組患者血清NT-proBNP 水平比較觀察組患者的血清NT-proBNP 水平為（2 256.85 ± 424.56）pg/mL，對照組為（1 652.32 ±356.28）pg/mL，組間比較，觀察組患者血清NTproBNP 水平高于對照組，差異有統計學意義（t=13.797，P＜0.05）。結果見圖1。

圖1 觀察組與對照組慢性心力衰竭患者的血清B型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）水平比較Figure 1 Comparison of serum B-type N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）level between observation group and control group of chronic heart failure patients

2.3 觀察組與對照組患者心功能指標比較表1結果顯示：觀察組患者的LVEF、SV、CO 值明顯低于對照組，LVEDD 值明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表1 觀察組與對照組慢性心力衰竭患者的心功能指標比較Table 1 Comparison of cardiac function indicators between observation group and control group of chronic heart failure patients （± s）

表1 觀察組與對照組慢性心力衰竭患者的心功能指標比較Table 1 Comparison of cardiac function indicators between observation group and control group of chronic heart failure patients （± s）

注：LVEF：左室射血分數；LVEDD：左室舒張末期內徑；SV：每分鐘搏出量；CO：心排血量。①P＜0.01，與對照組比較

?

2.4 中醫證型與血清NT-proBNP 水平及心功能指標LVEF、LVEDD、SV、CO 的相關性分析表2結果顯示：慢性心力衰竭患者中醫證型與血清NTproBNP水平及LVEDD 值呈正相關，與LVEF、SV、CO值呈負相關，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 中醫證型與血清B型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）水平及心功能指標LVEF、LVEDD、SV、CO的相關性分析Table 2 Analysis of the correlation of TCM syndrome types with serum B-type N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）level and cardiac function indicators of LVEF，LVEDD，SV，and CO

2.5 不良預后組與良好預后組患者血清NTproBNP水平和心功能指標比較表3 結果顯示：慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者不良預后組血清NTproBNP 水平及LVEDD 值均高于良好預后組，LVEF、SV、CO 值均低于良好預后組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者良好預后組與不良預后組血清B型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）水平及心功能指標比較Table 3 Comparison of serum B-type N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）level and cardiac function indicators between the good prognosis group and the poor prognosis group of patients with chronic heart failure of yang deficiency and blood stasis syndrome （± s）

表3 慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者良好預后組與不良預后組血清B型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）水平及心功能指標比較Table 3 Comparison of serum B-type N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）level and cardiac function indicators between the good prognosis group and the poor prognosis group of patients with chronic heart failure of yang deficiency and blood stasis syndrome （± s）

注：LVEF：左室射血分數；LVEDD：左室舒張末期內徑；SV：每分鐘搏出量；CO：心排血量。①P＜0.01，與不良預后組比較

?

2.6 血清NT-proBNP水平及心功能指標評估患者預后不良的價值受試者工作特征（ROC）曲線顯示，血清NT-proBNP 水平及心功能指標LVEF、LVEDD、SV、CO 值對預后不良評估的曲線下面積（AUC）分別為0.725、0.811、0.742、0.777、0.718；使用SPSS 對NT-proBNP、LVEF、LVEDD、SV、CO 進行二元Logistic 回歸分析，得出NT-proBNP、LVEF、LVEDD、SV、CO聯合對預后不良評估的AUC為0.942，明顯高于各指標的單獨診斷（Z聯合vsNT-proBNP=5.000、P= 0.004；Z聯合vsLVEF=4.162、P= 0.025；Z聯合vsLVEDD=5.482、P= 0.025；Z聯合vsSV=4.989、P=0.004；Z聯合vsCO=5.803、P=0.004），其敏感度、特異度分別為78.57%、95.19%。結果見表4、圖2。

表4 血清B型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）水平及心功能指標評估患者預后不良的價值Table 4 Predicting value of serum B-type N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）level and cardiac function indicators for patients with poor prognosis

圖2 血清B型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）水平及心功能指標評估患者預后不良的受試者工作特征（ROC）曲線Figure 2 Receiver operating characteristic（ROC）curves of serum B-type N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）levels and cardiac function indicators for predicting poor prognosis

2.7 多因素Logistic回歸分析影響患者預后的危險因素以慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者是否發生不良預后為因變量（發生=1，未發生=0），以圖1、表1 中血清NT-proBNP 水平及LVEF、LVEDD、SV、CO 等差異有統計學意義的指標為自變量（連續變量），Logistic 回歸分析結果顯示（經年齡、性別的校正后），血清NT-proBNP 高水平、LVEDD高水平均為影響慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者發生不良預后的危險因素（P＜0.01），而LVEF 高水平、SV 高水平、CO 高水平均為保護因素（P＜0.05或P＜0.01）。結果見表5。

表5 影響慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者發生不良預后危險因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate logistic regression analysis of risk factors influencing the poor prognosis in patients with chronic heart failure of yang deficiency and blood stasis syndrome

3 討論

心力衰竭是常見的心腦血管疾病，主要表現為心肌損傷、心肌結構和功能變化、心室泵血能力降低，可能由心肌病、炎癥等多種原因導致[10]。慢性心力衰竭指的是患者長期處于心力衰竭狀態，其病因復雜，高血壓、肺心病、冠心病等都可能導致慢性心力衰竭[11]。慢性心力衰竭發病率高、致死率高，且病程長、病情多樣，難以治愈，嚴重威脅患者的身心健康和生活質量[12]。慢性心力衰竭屬于中醫學的“心悸”“水腫”“痰飲”等范疇，其病理關鍵為心氣虧虛，陽虛血瘀是常見的中醫證型，也是慢性心力衰竭的中醫基本病機[13]。

B 型氨基端利鈉肽原（NT-proBNP）由心室肌細胞產生，可通過分泌進入血液，在心力衰竭的診斷中廣泛應用[14]。腎臟是清除NT-proBNP 的主要器官，若腎臟功能不全，會導致NT-proBNP 升高[15]。楊德勝等[16]的研究結果也表明，血清NT-proBNP 水平在心力衰竭患者中顯著升高。而曹娟等[17]的研究表明，NT-proBNP 升高是射血分數保留的心力衰竭患者全因死亡的獨立預測因素。左室射血分數（LVEF）是診斷心力衰竭的主要指標，其對心力衰竭的診斷意義重大，同時，左室舒張末期內徑（LVEDD）、每分鐘搏出量（SV）、心排血量（CO）等也是反映心功能的重要指標[18-20]。

本研究結果顯示，觀察組與對照組患者的心功能分級差異無統計學意義，但觀察組的血清NT-proBNP 水平明顯高于對照組。提示血清NT-proBNP 水平與慢性心力衰竭患者陽虛血瘀證的發生有關，但其具體原因需后續使用大樣本進行深入分析。本研究發現，觀察組的心功能指標LVEF、SV、CO 值低于對照組，LVEDD 值高于對照組，提示慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者的心功能異常更加突出。本研究還發現，慢性心力衰竭患者的中醫證型與血清NT-proBNP 水平及LVEDD值均呈正相關，與LVEF、SV、CO 值均呈負相關；慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者不良預后組血清NT-proBNP 水平及LVEDD 值明顯高于良好預后組，LVEF、SV、CO 值明顯低于良好預后組，進一步提示血清NT-proBNP 水平及LVEF、LVEDD、SV、CO 值與慢性心力衰竭患者陽虛血瘀證的關系密切，且有可能影響慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者不良預后的發生。此外，受試者工作特征（ROC）曲線提示，血清NT-proBNP 聯合心功能指標對預后不良評估的曲線下面積（AUC）為0.942，提示其評估價值較高，具有一定的臨床應用價值。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，血清NTproBNP 高水平、LVEF 低水平、LVEDD 高水平、SV 低水平、CO 低水平均為慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者發生不良預后的影響因素，其中，血清NTproBNP高水平、LVEDD 高水平為影響慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者發生不良預后的危險因素，而LVEF 高水平、SV 高水平、CO 高水平均為保護因素。通過對二者的測定，對臨床具有一定的指導作用。

綜上所述，陽虛血瘀證慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP 水平高于其他中醫證型，陽虛血瘀證與血清NT-proBNP 及患者心功能關系密切；血清NT-proBNP 水平及LVEF、LVEDD、SV、CO 值均為影響慢性心力衰竭陽虛血瘀證患者預后的因素。但由于本研究樣本量較小，且未闡明NTproBNP 在陽虛血瘀證慢性心力衰竭中的具體作用機制，后續需加大樣本量，深入研究其作用機制。