中藥聯合免疫檢查點抑制劑治療Ⅲ-Ⅳ期非小細胞肺癌的安全性觀察

周麟， 邱思沖， 李柳寧， 柴小姝

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.四川省腫瘤醫院，四川成都 610041；3.廣東省中醫院大學城醫院腫瘤科，廣東廣州 510006；4.廣東省中醫院大德路總院腫瘤科，廣東廣州 510120）

肺癌是我國發病率和死亡率居首位的惡性腫瘤[1]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有病理類型的85%。近年來，以程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑和程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在NSCLC 的治療中療效顯著。由于ICIs 是通過激活腫瘤患者體內的免疫效應細胞從而達到殺傷腫瘤細胞的作用[2]，免疫細胞的過度激活易引發諸如肺炎、心肌炎、腎上腺功能減退等全身各系統的免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs），嚴重影響患者的生活質量乃至威脅患者的生命安全。目前，irAEs 的發生與用藥時間及用藥劑量之間的關系尚未明確[3]，irAEs 發生的部位及時間難以預見，只能在irAEs 發生后采取對癥治療或糖皮質激素治療，而糖皮質激素治療對ICIs 療效的影響及其潛在的風險令人擔憂，若能對irAEs進行一級預防，后續的治療風險將大大降低。目前已有研究[3]表明，中藥可能降低PD-1/PD-L1 抑制劑治療各類晚期實體惡性腫瘤的irAEs 發生率，使患者看到irAEs 一級預防的曙光?；诖?，本研究旨在通過臨床數據，采用回顧性研究方法，進一步驗證中藥能否降低ICIs 治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 的不良反應發生率?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2019 年9 月1 日至2022 年8 月31 日在廣東省中醫院大學城醫院腫瘤科確診為Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 并接受中藥聯合ICIs 治療的住院患者病例資料，共納入100 例患者，其中10 例患者被排除，最終共有90 例中藥聯合ICIs 治療的Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者。本研究符合醫學倫理學要求并通過廣東省中醫院醫學倫理委員會的審核批準，批準號：BF2022-108-01。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①經細胞學或病理學確診為NSCLC；②完善影像學檢查，根據《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）》[1]中的肺癌分期確診為Ⅲ-Ⅳ期；③接受≥1 個周期的ICIs 治療，并同時接受≥1 個周期的中藥治療；④接受ICIs 治療前，完善胸部及腹部CT 平掃+增強、血常規、生化34 項、甲狀腺功能5 項和血清皮質醇測定等常規基線資料檢查的患者。

1.2.2 排除標準 ①入組其他臨床研究的患者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③伴有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤精神病患者；⑥需長期服用皮質類激素的患者；⑦臨床資料收集不完整的患者。

1.3 研究方法（1）臨床資料收集：收集患者的年齡、性別、美國東部腫瘤協作組的功能狀態（performance status，PS）評分、病理類型、疾病分期、吸煙史、有無基礎疾病、治療線數、有無縱隔淋巴結轉移、有無腦轉移、有無肝轉移、有無腎上腺轉移、有無骨轉移、PD-L1 表達情況、藥物治療方案、藥物不良反應、實驗室檢查和影像學檢查等相關臨床資料。（2）分析90 例Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 患者的中醫證型分布情況、中藥聯合ICIs治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 的安全性，并采用二元Logistic回歸分析探討ICIs治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC發生irAEs的可能影響因素。

1.4 治療方法

1.4.1 中藥治療 患者的中醫辨證分型及選方用藥參照《腫瘤科專病中醫臨床診治》[4]，結合第10 版《中醫內科學》[5]，根據患者實際情況酌情加減藥物。煎服法：每天1 劑，常規煎取300 mL（統一采用康美智慧藥房代煎中藥），分2 次服用，每次150 mL。具體辨證用藥如下：①氣虛痰瘀證。采用扶正抗癌方[6]加減：太子參、白術、黃芪、炒薏苡仁、甘草、山慈菇、白花蛇舌草、龍葵、石見穿、八月札、蛇泡簕、莪術。血虛者，加當歸、阿膠珠以補血活血；納呆食少者，加炒山楂、麥芽、稻芽、砂仁以開胃健脾。②痰瘀阻絡證。采用桃紅四物湯加減：桃仁、川芎、白芍、紅花、生地黃、當歸、莪術、香附、延胡索、牡丹皮。痰多者，加陳皮、化橘紅、厚樸、麩炒枳實理氣化痰；食少、乏力、氣短者，加人參、白術、黃芪以益氣健脾；口干舌燥者，加沙參、天花粉、玄參以益氣生津；咯血反復不愈者，加蒲黃、三七、仙鶴草以涼血活血止血。③氣陰兩虛證。采用沙參麥冬湯合生脈散加減：北沙參、麥冬、玉竹、天花粉、人參、五味子、扁豆、炙甘草、桑葉、白花蛇舌草、蛇莓、生地黃?？人钥忍挡焕?、痰少而黏者，加川貝母、瓜蔞、杏仁以潤肺化痰止咳；腰膝酸痛者，加仙茅、巴戟天、補骨脂、肉蓯蓉以補腎。④氣血虧虛證。采用十全大補丸加減：黨參、白術、茯苓、炙甘草、當歸、川芎、白芍、熟地黃、黃芪、肉桂、生姜、大棗。血虛明顯者，加阿膠、雞血藤以補血。⑤痰熱蘊結證。采用清金化痰湯加減：黃芩、梔子、知母、瓜蔞仁、浙貝母、麥冬、橘皮、茯苓、桔梗、桑白皮、甘草。食少、乏力者，加人參、白術、山楂、麥芽、砂仁以益氣健脾。

1.4.2 ICIs 治療 根據患者病情及個人意愿選擇合適的ICIs 治療，治療前已告知患者及家屬使用ICIs的風險，并已簽署免疫治療知情同意書，用藥劑量及周期參考藥物說明書，具體用藥如下：（1）PD-L1 抑制劑：①阿替利珠單抗（泰圣奇，Roche Registration GmbH；批準文號：注冊證號S20200004）1 200 mg，靜脈滴注，每3 周治療1 次，第1 天用藥（d1）。②度伐利尤單抗（英飛凡，Catalent Indiana，LLC；批準文號：注冊證號S20190039）10 mg/kg，靜脈滴注，每2 周治療1 次，d1。（2）PD-1抑制劑：①卡瑞利珠單抗（艾瑞卡，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190027）200 mg，靜脈滴注，每3 周治療1 次，d1。②帕博利珠單抗（可瑞達，默沙東公司，批準文號：注冊證號S20180019）200 mg，靜脈滴注，每3 周治療1 次，d1。③派安普利單抗（安尼可，中山康方生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字S20210033）200 mg，靜脈滴注，每3 周治療1 次，d1。④特瑞普利單抗（拓益，上海君實生物醫藥科技股份有限公司，批準文號：國藥準字S20180015）240 mg， 靜脈滴注，每3 周治療1 次，d1。⑤替雷利珠單抗注射液（百澤安，廣州百濟神州生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190045）200 mg，靜脈滴注，每3 周治療1 次，d1。⑥信迪利單抗[達伯舒，信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016]200 mg，靜脈滴注，每3周治療1次，d1。

1.4.3 治療方案 所有患者均參照以上證型服用中藥湯劑，聯合ICIs 單藥治療、ICIs+化療、ICIs+抗血管生成藥物、ICIs+化療+抗血管生成藥物4 種治療方案。期間可聯合放療、介入治療等。

1.5 不良反應評價和分級標準根據諾氏評估量表法判定藥物不良反應與藥品的關聯性[7]，評價結果為“確定”“很可能”和“可能”時為相關，評價結果為“可疑”時為不相關。同時根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》[2]對irAEs 的嚴重程度分級（共分為1 ～5 級）：G1 為輕度毒性，G2 為中度毒性，G3 為重度毒性，G4為危及生命的毒性，G5為與毒性相關的死亡。

1.6 統計方法應用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行統計分析。計數資料用率或構成比表示，統計分析采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料情況90 例NSCLC 患者中，男性59 例（65.6%），女性31 例（34.4%）；年齡范圍為34～87歲，其中≥65歲52例（57.8%）；PS評分0～1 分71 例（78.9%），≥2 分19 例（21.1%）；根據第8 版肺癌分期[1]，Ⅲ期患者14 例（包括ⅢA 2 例，ⅢB 7 例，ⅢC 5 例），Ⅳ期患者76 例（包括ⅣA 18 例，ⅣB 58例）；主要病理類型為腺癌和鱗狀細胞癌，分別為64 例（71.1%）和22 例（24.4%）。患者的基本情況見表1。

表1 接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的90例非小細胞肺癌（NSCLC）患者基線特征Table 1 Baseline characteristics of 90 patients with nonsmall cell lung cancer（NSCLC）treated with immune checkpoint inhibitors（ICIs）

2.2 中醫證型分布情況將所有患者分為氣虛痰瘀證、痰瘀阻絡證、氣陰兩虛證、氣血虧虛證、痰熱蘊結證5 種證型，其中氣虛痰瘀證最多，為80例（88.9%），其他分別為痰瘀阻絡證6例（6.7%）、氣陰兩虛證2例（2.2%）、氣血虧虛證和痰熱蘊結證各1例（1.1%）。

2.3 ICIs臨床應用情況90 例患者中，涉及8 種ICIs，有15 例患者應用2 種或3 種ICIs，故應用ICIs 的總頻次為106 例。其中，使用替雷利珠單抗注射液占比最高（43例，40.6%），其次為信迪利單抗注射液（18 例，17.0%）和卡瑞利珠單抗注射液（17例，16.0%），派安普利單抗注射液使用占比最低（1 例，0.9%）。聯合用藥情況，ICIs+化療+抗血管生成藥物最多（52 例，49.1%），其次為ICIs+化療（39 例，36.8%），ICIs+貝伐珠單抗、恩度或安羅替尼等抗血管生成藥物8 例，另有7 例患者為ICIs單藥治療。ICIs的具體應用情況見表2。

表2 90例非小細胞肺癌（NSCLC）患者的免疫檢查點抑制劑（ICIs）臨床應用情況Table 2 The list of immune checkpoint inhibitors（ICIs）used for 90 patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）[例（%）]

2.4 免疫相關不良事件90例NSCLC患者中，有35例發生irAEs，總體發生率為38.9%，其中發生≥3 級irAEs 的患者有5 例，占5.6%；導致停藥的有7 例（7.8%）。ICIs單藥治療的≥3級irAEs 發生率高于聯合治療，差異有統計學意義（P＝0.034）。所有患者irAEs 發生情況見表3。初次發生irAEs 的免疫治療療程主要集中在1～3程，有17例，占48.6%，結果見圖1。

圖1 初次發生免疫相關不良事件（irAEs）的免疫治療療程分布Figure 1 Distribution of immunotherapy courses with initial immune-related adverse events（irAEs）

表3 接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的90例非小細胞肺癌（NSCLC）患者的免疫相關不良事件（irAEs）發生情況Table 3 The incidence of immune-related adverse events（irAEs）in 90 non-small cell lung cancer（NSCLC）patients treated with immune checkpoint inhibitors（ICIs）[例（%）]

irAEs 共計發生48 例次，發生率居前3 位的分別為甲狀腺功能減退10例（11.1%）、腎上腺皮質功能減退8 例（8.9%）和心臟毒性7 例（7.8%）?！? 級irAEs 為7 例次，其余表現為皮疹、帶狀皰疹、反應性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）、性激素異常、高血糖、肝功能異常、發熱和肺炎等。irAEs 具體表現及分級情況見表4。

表4 接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的90例非小細胞肺癌（NSCLC）患者的免疫相關不良事件（irAEs）分類和分級情況Table 4 Classification and grading of immune-related adverse events（irAEs）in 90 non-small cell lung cancer（NSCLC）patients treated with immune checkpoint inhibitors（ICIs）[例（%）]

2.5 造成免疫相關不良事件的危險因素把患者分為無irAEs組和irAEs組，將2組患者的性別、年齡、PS 評分、病理類型、分期、吸煙史、PD-L1表達情況、治療線數、有無縱隔淋巴結轉移、有無腦轉移、有無肝轉移、有無腎上腺轉移、有無骨轉移、有無基礎疾病、是否合并放療、用藥方式和中醫證型進行單因素分析，結果發現PS評分、有無縱隔淋巴結轉移和有無腎上腺轉移的差異有統計學意義（P＜0.05）。將上述3 個差異有統計學意義的因素納入二元Logistic 回歸分析，發現PS 評分為0～1 分（OR=8.218，95%CI：1.607-42.023，P= 0.011）和有腎上腺轉移（OR=4.497，95%CI：1.237-16.354，P= 0.022）是ICIs 治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 發生irAEs 的獨立危險因素（均P＜0.05），結果見圖2。

圖2 造成免疫相關不良事件（irAEs）的危險因素Figure 2 Risk factors for immune-related adverse events（irAEs）

3 討論

對于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，目前主要以全身治療為主，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2022》推薦驅動基因陰性患者一線使用免疫聯合含鉑雙藥化療或聯合含鉑雙藥化療+抗血管生成藥，對于程序性死亡配體1（PD-L1）表達陽性（≥1%）患者，可一線單藥使用帕博利珠單抗，針對PD-L1 高表達（≥50%）患者，可單藥使用阿替利珠單抗。免疫治療的加入改變了晚期NSCLC 的治療結局，使晚期NSCLC 的5 年生存率從原有的5%上升到31.9%[8]，給患者的長期生存帶來希望。在免疫治療獲得療效的同時，由于T細胞對抗原的活性增強、已存在的自身免疫抗體水平增高，攻擊人體正常組織[9]，免疫相關不良事件（irAEs）隨之發生。根據現有指南[2]，irAEs 輕癥采取觀察或對癥治療，較嚴重則使用糖皮質激素治療。有研究[10]表明，長期使用糖皮質激素可能會引發相關的嚴重不良事件，降低免疫治療療效，故新的irAEs治療措施亟待挖掘。

中醫藥歷來被認為有扶正祛邪、調節陰陽之功，現代醫學針對中醫藥的這一特性進行研究后發現，中藥對人體免疫具有雙向調節作用[11]，這能充分滿足使用ICIs 的大部分免疫力低下的肺癌患者既要提高自身免疫又要遏制過度免疫引發irAEs 的需求。目前已有多個研究[12]表明，中醫藥可以通過影響機體免疫、參與腫瘤微環境等降低NSCLC 藥物治療不良反應的發生，例如吳婷婷等[13]的研究顯示，健脾固腸方能改善Ⅲ、Ⅳ期腫瘤化療患者腸道屏障功能，但少有研究關注中藥對irAEs 的作用。我們在前期臨床觀察中發現中藥可降低使用PD-1/PD-L1 治療的各類惡性腫瘤患者irAEs 的發生率[3]，本研究則進一步探究中藥對NSCLC患者irAEs的影響。

《中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》[2]顯示，PD-1 抑制劑總體irAEs 中位發生率及范圍為75.7%（58.0%～82.0%），G3 以上為17.6%（7.0%～20.0%）；PD-L1抑制劑總體irAEs中位發生率及范圍為66.6%（66.0%～84.0%），G3 以上為15.7%（5.0%～17.0%）；ICIs 聯合化療的總體irAEs 及G3 以上發生率則更高，分別為84.5%（69.0%～99.8%）及43.7%（22.9%～73.2%）；PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC 患者中有14%因出現irAEs 而中斷治療[14]；有0.36%使用PD-1 抑制劑及0.38%的使用PD-L1 抑制劑的患者因irAEs 死亡[15]。有研究[16]報道，阿替利珠單抗治療既往治療過的NSCLC，總體irAEs 發生率為64%，G3 及以上irAEs 為15%。本研究采用中藥聯合免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療NSCLC，所有級別irAEs 的發生率僅為38.9%，G3 及以上irAEs 發生率僅為5.6%，明顯低于現有報道水平，表明中藥有降低irAEs 發生率的可能。

本研究中，一線使用中藥聯合ICIs 治療晚期NSCLC的所有級別irAEs 發生率為42.2%，G3及以上irAEs 發生率為2.5%。在ORIENT-11 研究[17]中，信迪利單抗聯合化療一線治療局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC，所有級別irAEs 發生率為43.2%，G3及以上irAEs發生率為5.6%。KEYNOTE-042的研究[18]表明，帕博利珠單抗聯合化療一線治療的PD-L1 表達的局部晚期或轉移性NSCLC，所有級別irAEs 發生率為28%，G3 及以上irAEs 發生率為8%。本研究所有級別irAEs 發生率與ORIENT-11相當，高于KEYNOTE-042，然而這兩項大型隨機對照研究均對治療人群進行了嚴格篩選，均為既往未經治療、無致敏性EGFR 突變及ALK 易位，PD-L1 的腫瘤細胞陽性比例分數（TPS）為1%或更高，而在本真實世界研究中，納入了包含PD-L1 TPS＜1%、1%～49%、≥50%及未明確的患者，這可能是本研究所有級別irAEs 發生率偏高，但G3及以上irAEs 發生率明顯低于其他研究[19-20]，仍顯示了中藥在降低一線治療的irAEs 中有一定作用的原因。

本研究中，單藥治療的G3 及以上irAEs 發生率高于聯合治療，差異有統計學意義。Li L 等[21]的研究顯示，ICIs 聯合化療或抗血管生成藥物可增加1～2 級irAEs，但不能證明3～5 級irAEs 有所提高。Mok T S K 和Gandhi L 等[18，22]的研究發現帕博利珠單抗聯合化療顯著增加3～5 級irAEs（67.2%vs18.0%）。表明相比免疫單藥治療，中藥可能對降低ICIs 聯合化療或抗血管生成藥物治療的3～5 級irAEs 作用更明顯。但由于本研究納入的免疫單藥治療僅有6例，我們期待更有力的證據。

本研究irAEs 發生率居前3 位的分別是甲狀腺功能減退10 例（11.1%）、腎上腺皮質功能減退8 例（8.9%）和心臟毒性7 例（7.8%），而PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療的甲狀腺功能減退和腎上腺皮質功能減退發生率均為0%。據報道[23-24]，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的甲狀腺功能紊亂發生率為5%～10%，腎上腺皮質功能減退發生率為0.7%。聯合治療所致內分泌毒性則顯著高于單藥治療，Li L等[21]的研究表明，聯合治療的甲狀腺功能減退發生率明顯高于單藥治療（24.1%vs15.8%，P＜0.001）。本研究中聯合治療所致甲狀腺功能減退發生率為11.1%，說明中藥對降低甲狀腺功能減退發生率有一定作用。

Eigentler T K 等[25]的研究表明，irAEs 通常在1～6 個月內發生。本研究中，初次發生irAEs 的免疫治療療程主要集中在1～3 程。那么在免疫治療早期甚至免疫治療前運用中藥是否獲益更加顯著，值得進一步研究明確。

此外，我們在臨床運用中藥治療NSCLC 患者時，將患者分為氣虛痰瘀證、痰瘀阻絡證、氣陰兩虛證、氣血虧虛證、痰熱蘊結證5種證型，其中以氣虛痰瘀證患者最多（80 例，88.89%），治療時以廣東省中醫院吳萬垠教授所創的扶正抗癌方為底方[6]，該方中太子參、白術、黃芪、炒薏苡仁、甘草平補肺脾之氣，山慈菇、白花蛇舌草、龍葵、石見穿、八月札、蛇泡簕、莪術等化痰消癰、活血化瘀，全方辨病與辨證、扶正與祛邪相結合，共奏扶正抗癌、化痰消癰、活血祛瘀之功效。既往研究[6，26-28]表明，扶正抗癌方可通過多種機制抑制肺癌細胞增殖、促進肺癌細胞凋亡。本研究則初步表明了扶正抗癌方在降低irAEs 方面也有一定療效。

綜上所述，中藥有降低ICIs 治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 的所有級別irAEs 尤其是G3 及以上irAEs 發生率的作用；對比免疫單藥治療，中藥對降低ICIs聯合化療或抗血管生成藥物治療的3～5級irAEs作用更明顯。功能狀態（PS）評分為0～1 分和有腎上腺轉移是ICIs 治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC 發生irAEs 的獨立危險因素。但由于本研究為回顧性研究，且樣本量較小，特別是免疫單藥治療僅有6例，我們期待大型隨機對照研究進一步論證中藥對irAEs 的降低作用，特別是扶正抗癌方在降低irAEs 方面的療效。