補腎益精湯治療腎陽虛型干眼癥的臨床療效及Th1/Th17因子變化分析

胡文婧， 胡婷婷， 賀章清， 陳文芬， 曾德利， 曾君

（1.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州貴陽 550002；2.貴陽陽明眼科醫(yī)院，貴州貴陽 550001；3.貴州省職工醫(yī)院，貴州貴陽 550025；4.劍河縣中醫(yī)院，貴州黔東南 556400）

干眼癥是一種眼科常見病、多發(fā)病，具體表現(xiàn)為淚膜不穩(wěn)、淚液質(zhì)與量異常等眼部不適，在40～50歲人群中的發(fā)病率較高[1]。干眼癥如果不給予及時、有效的治療，眼表長期受到刺激，容易引發(fā)視力障礙，從而對患者的身心健康造成較為嚴重的不良影響[2]。有學者認為，免疫調(diào)節(jié)失衡產(chǎn)生的一系列炎癥細胞因子貫穿于干眼癥的發(fā)生、發(fā)展過程[3]。玻璃酸鈉滴眼液是臨床治療干眼癥的常用藥物，具有營養(yǎng)角膜、濕潤眼表等作用，可提高淚膜穩(wěn)定性，緩解干眼癥狀。但臨床發(fā)現(xiàn)單一玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥的總有效率不足80%，達不到預期治療效果，具有一定的局限性[4]。干眼癥屬于中醫(yī)領域“白澀癥”“白眼痛”等范疇。有關其病機，中醫(yī)認為，眼的視覺功能，全賴臟腑精氣的濡養(yǎng)，而眼與臟腑之間的聯(lián)系主要是通過經(jīng)絡來完成的，正如《靈樞·決氣》所言：“諸脈者皆屬于目”。因此，對于眼部疾病，多數(shù)學者認為，臟屬本，輪屬標，輪之有病，多與臟腑功能失調(diào)有關，而臟腑病變又多可在眼部體現(xiàn)。腎主骨生髓，骨之精為瞳仁。腎陽虧虛，則寒凝氣滯，導致氣機運行不暢，影響肝臟疏泄功能，而肝開竅于目，肝臟疏泄功能失調(diào)會引發(fā)眼部病變。我們在長期的臨床實踐中運用補腎益精湯治療腎陽虛型干眼癥患者，常可取得令人滿意的療效。基于此，本研究采用真實世界研究方法，選定本院2021 年1 月至2023 年1 月期間收治的96 例腎陽虛型干眼癥患者為研究對象，根據(jù)治療方法的不同將其分為觀察組和對照組，以評價補腎益精湯治療腎陽虛型干眼癥的臨床療效及其對Th1/Th17因子的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021年1月至2023年1月貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院收治的96例腎陽虛型干眼癥患者為研究對象，根據(jù)治療方法的不同將其分為觀察組和對照組，每組各48 例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并通過貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準，批準號：20201124。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組制定的《干眼臨床診療專家共識（2013 年）》[5]中有關干眼癥的診斷標準。①角膜熒光素染色（FL）：陽性；5 mm·5 min-1＜淚液分泌試驗（SIT）≤10 mm·5 min-1，或5 s＜淚膜破裂時間（BUT）≤10 s。②淚液分泌量≤5 mm·5 min-1。③患者伴有不同程度眼部瘙癢、視力波動、燒灼感、干燥感、異物感、疲勞感等癥狀。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中腎陽虛型的辨證標準。主癥：腰膝酸軟，性欲減退，畏寒肢冷；次癥：面色黧黑或?白，頭暈目眩，小便清長，夜尿頻多，大便不實。舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細無力。主癥+≥2項次癥+舌苔脈象，即可確診。

1.3 納入標準①符合上述干眼癥的西醫(yī)診斷標準和腎陽虛型的中醫(yī)辨證標準；②年齡在18～80 周歲，性別不限；③雙眼發(fā)病；④近3 個月無角膜接觸鏡佩戴史；⑤近1個月未接受過免疫抑制劑、秋水仙素、糖皮質(zhì)激素等對淚液分泌有影響的藥物治療；⑥溝通能力正常，配合度良好；⑦臨床資料收集齊全、完整的患者。

1.4 排除標準①由干燥綜合征、天皰瘡及虹膜、角膜、結(jié)膜病變引發(fā)的干眼癥患者；②近6個月有眼部手術(shù)史的患者；③同期參與其他臨床研究或中途因病情變化退出的患者；④合并惡性腫瘤的患者；⑤處于哺乳、備孕、妊娠期的女性；⑥由于嚴重過敏反應或不良反應而退出研究的患者；⑦結(jié)膜瘢痕化患者；⑧合并類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病的患者；⑨存在藥物依賴史、吸毒史、酒精成癮史的患者；⑩存在重大臟器如心、腎、肝等功能異常的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予玻璃酸鈉滴眼液滴眼治療。用法：玻璃酸鈉滴眼液（參天制藥株式會社能登工廠生產(chǎn)，批準文號：國藥準字J20 130151；規(guī)格：0.4 mL∶1.2 mg），每日3次，每次2滴，共治療21 d。同時，告知患者治療期間不用或少用視頻終端設備，多眨眼，不熬夜，以熱毛巾對眼周進行熱敷，每日做2次眼保健操，保持營養(yǎng)均衡、飲食清淡。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上給予補腎益精湯治療。方藥組成：淫羊藿15 g、昆布18 g、磁石25 g、丹參9 g、枸杞子15 g、黃芪15 g、菟絲子10 g、菊花10 g、褚實子12 g、牛膝12 g、茯苓12 g。上述中藥均由貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中藥房提供。每日1 劑，常規(guī)煎取300 mL，分2 次服用，每次150 mL，共治療21 d。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 臨床療效評價標準 參照《干眼臨床診療專家共識（2013年）》[5]及相關文獻研究[7]制定臨床療效評價標準。顯效：BUT＞10 s，角膜熒光染色陰性；淚液分泌量＞10 mm·5 min-1，眼部灼燒感、異物感等癥狀消失。有效：BUT 為5～10 s，角膜熒光染色陽性，淚液分泌量為5～10 mm·5 min-1，眼部灼燒感、異物感等癥狀明顯減輕。無效：BUT＜5 s，角膜熒光染色陽性，淚液分泌量＜5 mm·5 min-1，眼部灼燒感、異物感等癥狀無好轉(zhuǎn)。總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.2 BUT、SIT、FL測量 ①BUT：試紙以氯霉素滴眼液浸潤后，置于眼部下瞼結(jié)膜處，指導患者眨眼，確保營養(yǎng)素均勻分布，在裂隙燈顯微鏡的輔助下，記錄患者最后1次瞬目后睜眼至淚膜出現(xiàn)的第1個干斑時間。測量結(jié)果越高，提示治療越有效[8]。②FL：在結(jié)膜囊中緩慢滴入1%熒光素鈉，觀察熒光染色情況，無為0 分，輕度為1 分，中度為2 分，重度為3 分，總分為12 分。測量結(jié)果越低，提示治療越有效[9]。③SIT：折彎5 mm×35 mm濾紙條一端，插入到結(jié)膜囊中，5 min 后檢測淚液濕潤長度。測量結(jié)果越高，提示治療越有效[10]。

1.6.3 血清Th1/Th17 因子測定 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心10 min，離心速率4 000 r/min，離心半徑10 cm。將上層清液分離后保存于-80 ℃環(huán)境中待測，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清白細胞介素17（IL-17）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）含量。試劑盒均由武漢默沙克生物科技有限公司提供，一切操作謹遵實驗室、試劑標準完成。

1.6.4 眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表評分 該量表包括環(huán)境誘因、視覺功能、眼部癥狀3項內(nèi)容，具體問題如下：（1）過去1 周眼睛是否存在以下不適：①有空調(diào)的地方；②在非常干燥、濕度低的地方；③吹風時。（2）過去1周是否因為以下問題導致行為受限：①看電視；②使用自動提款機或電腦；③晚上駕駛；④閱讀。（3）過去1周是否存在以下情況：①視力降低；②視物模糊；③眼痛；④異物感；⑤對光線敏感。0 分為沒有，1 分為少部分時間，2 分為一般時間，3 分為大部分時間，4 分為全部時間。總分為100 分，正常為0～12 分，輕度異常為13～22 分，中度異常為23～32 分，重度異常為33～100 分。眼部癥狀越嚴重，最終分值越高[11]。

1.6. 5 美國國立眼科研究院視功能問卷（NEIVFQ-25）評分 該問卷包括視力情況、活動障礙、一般健康3 部分，共計25 項內(nèi)容，以0～4 級評分法評價。生活質(zhì)量越好，最終分值越高[12]。

1.6.6 不良反應情況 統(tǒng)計2組患者的眼瞼瘙癢、眼瞼炎、結(jié)膜充血等不良反應發(fā)生情況，比較2組患者的不良反應總發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計方法應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標準差 （±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，若理論頻數(shù)＜1 時取精確概率值。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較表1 結(jié)果顯示：2 組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、疾病嚴重程度等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組腎陽虛型干眼癥患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type （± s）

表1 2組腎陽虛型干眼癥患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type （± s）

注：BMI：體質(zhì)量指數(shù)

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2.2 2組患者臨床療效比較表2結(jié)果顯示：治療21 d 后，觀察組的總有效率為95.83%（46/48），對照組為70.83%（34/48），組間比較（χ2檢驗），觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組腎陽虛型干眼癥患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type[例（%）]

2.3 2 組患者治療前后BUT、FL、SIT 比較表3結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的BUT、FL、SIT 值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的BUT、SIT 值均較治療前升高（P＜0.05），F(xiàn)L值均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組對BUT、SIT值的升高作用及對FL值的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表3 2組腎陽虛型干眼癥患者治療前后淚膜破裂時間（BUT）、角膜熒光素染色（FL）評分、淚液分泌試驗（SIT）值比較Table 3 Comparison of tear film break-up time（BUT），corneal fluorescein staining（FL）score， and SchirmerⅠtest（SIT）results between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s）

表3 2組腎陽虛型干眼癥患者治療前后淚膜破裂時間（BUT）、角膜熒光素染色（FL）評分、淚液分泌試驗（SIT）值比較Table 3 Comparison of tear film break-up time（BUT），corneal fluorescein staining（FL）score， and SchirmerⅠtest（SIT）results between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.4 2 組患者治療前后血清Th1/Th17 因子變化比較表4 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組對血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表4 2組腎陽虛型干眼癥患者治療前后血清Th1/Th17因子變化比較Table 4 Comparison of serum Th1/Th17 cytokines between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s）

表4 2組腎陽虛型干眼癥患者治療前后血清Th1/Th17因子變化比較Table 4 Comparison of serum Th1/Th17 cytokines between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s）

注：IL-17：白細胞介素17；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IFN-γ：干擾素γ。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.5 2 組患者治療前后OSDI 和NEI-VFQ-25 評分比較表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的OSDI和NEI-VFQ-25評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的OSDI 評分均較治療前降低（P＜0.05），NEI-VFQ-25 評分均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組對OSDI評分的降低作用及對NEI-VFQ-25 評分的升高作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表5 2組腎陽虛型干眼癥患者治療前后眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表和美國國立眼科研究院視功能問卷（NEI-VFQ-25）評分比較Table 5 Comparison of Ocular Surface Disease Index（OSDI）questionnaire scores and 25-Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire（NEI-VFQ-25）scores between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s，分）

表5 2組腎陽虛型干眼癥患者治療前后眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表和美國國立眼科研究院視功能問卷（NEI-VFQ-25）評分比較Table 5 Comparison of Ocular Surface Disease Index（OSDI）questionnaire scores and 25-Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire（NEI-VFQ-25）scores between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.6 2 組患者不良反應發(fā)生率比較表6 結(jié)果顯示：觀察組的不良反應發(fā)生率為4.17%（2/48），對照組為8.33%（4/48），組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表6 2組腎陽虛型干眼癥患者治療前后不良反應發(fā)生率比較Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type [例（%）]

3 討論

干眼癥是指由多種因素引起的淚膜穩(wěn)定性降低、淚液質(zhì)與量異常，伴有眼表組織病變、眼部不適等疾病的總稱，又被稱為“角膜干燥癥”[13]。目前，研究認為長期看電腦、濫用眼藥水、空氣污染、過敏性眼病、長期缺乏維生素A 以及年齡增大等均為誘發(fā)干眼癥的危險因素[14]。臨床研究[15]表明，免疫失衡、炎癥反應共同參與了干眼癥的發(fā)生、發(fā)展。干眼癥臨床癥狀多樣，隨著病情的進展、加重，患者會出現(xiàn)角膜渾濁、潰瘍、表面磨損等，甚至引發(fā)失明，對患者的身心健康造成嚴重不良影響[16]。玻璃酸鈉滴眼液主要成分是玻璃酸鈉，具有預防角膜干燥、促進角膜上皮伸展、促進角膜創(chuàng)傷愈合等作用，其可通過補充人工淚液，緩解干眼癥癥狀。但其單獨使用效果欠佳，需聯(lián)合其他治療手段協(xié)同發(fā)揮作用，以提高治療效率。

中醫(yī)認為，干眼癥的發(fā)生與臟腑精血關系密切，尤其是肝和腎。腎者水臟，主津液，淚乃肝之液，目為肝之外候，勞瞻竭視，暗耗精血，可致干眼癥的發(fā)生。由此可見，干眼癥的發(fā)病基礎是肝腎虧虛，誘因多為勞心傷神、過用目力，病機是肝腎虧虛，腎陽不足，寒凝血瘀，導致五臟精氣無以透達，氣血澀滯，邪滯目絡，目失濡養(yǎng)。因此，治療應遵循“溫陽益腎、活血通絡”的原則。本研究結(jié)果顯示：治療21 d 后，觀察組的總有效率為95.83%（46/48），對照組為70.83%（34/48），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。而且，觀察組治療后的淚膜破裂時間（BUT）、淚液分泌試驗（SIT）值均明顯高于對照組，角膜熒光素染色（FL）值明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。提示補腎益精湯可有效提高腎陽虛型干眼癥的臨床療效，有助于改善患者眼表功能。其原因分析如下：補腎益精湯中的淫羊藿具有補腎壯陽作用，昆布具有軟堅散結(jié)作用，磁石具有平肝潛陽作用，丹參具有養(yǎng)血安神、清心除煩、活血通絡作用，枸杞子具有養(yǎng)肝明目、補腎益精作用，黃芪具有益衛(wèi)固表、補氣升陽作用，菟絲子具有明目固精、補益肝腎作用，菊花具有清熱瀉火、明目清肝功效，褚實子具有明目利尿、補腎清肝功效，牛膝具有補益肝腎作用，茯苓具有健脾寧心作用，諸藥配伍，協(xié)同作用，共奏溫陽益腎、活血通絡之效，與腎陽虛型干眼癥患者的病機特點相符，故用之可取得較好療效。

Th1/Th17 介導的炎癥反應、免疫失衡在干眼癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要調(diào)控作用[17]。白細胞介素17（IL-17）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）是Th1/Th17 免疫失衡中具有典型特征的細胞因子，以上細胞因子異常表達具有誘導眼表上皮細胞鱗狀化生、損傷角膜上皮屏障功能等作用，可進一步促進細胞黏附分子、炎癥細胞因子表達，降低眼表淚膜穩(wěn)定性，形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果顯示：觀察組治療后的血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。提示補腎益精湯對Th1/Th17 細胞因子失衡具有一定的調(diào)節(jié)作用。其原因分析如下：補腎益精湯中的淫羊藿含有總黃酮等成分，總黃酮具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化功效，可抑制TNF-α 等炎癥介質(zhì)釋放[18]。昆布中含有昆布多糖等成分，具有抗腫瘤、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抑菌等作用[19]。現(xiàn)代藥理研究[20]表明，丹參中含有水溶性酚酸類、脂溶性二萜類等成分，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通路、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）通路，發(fā)揮抗腫瘤、改善微循環(huán)、抗炎、降血脂等作用。枸杞子中的枸杞多糖等成分，可通過調(diào)節(jié)核因子κB（NF-κB）信號轉(zhuǎn)導途徑，抑制NF-κB 活性，降低TNF-α 等促炎因子水平，發(fā)揮抗炎作用。黃芪中含有多糖等成分，具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可有效抑制炎癥因子釋放，降低促炎因子水平[21]。牛膝中含有黃酮類、皂苷類、糖類等成分，可發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)作用。茯苓中含有總黃酮等成分，可通過調(diào)控IL-17/Notch 信號軸，發(fā)揮抗炎作用，抑制IFN-γ 等促炎物質(zhì)釋放，從而達到減輕炎癥反應的目的[22]。由此可見，補腎益精湯中諸藥配伍，協(xié)同作用，可阻斷TNF-α等炎癥因子介導的炎性反應，消除誘因，從而達到治療干眼癥的目的。

本研究結(jié)果還顯示：觀察組治療后的眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表評分明顯低于對照組，美國國立眼科研究院視功能問卷（NEI-VFQ-25）評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。提示補腎益精湯可緩解干眼癥患者眼部癥狀，提高患者生活質(zhì)量。究其原因，考慮可能與補腎益精湯提高了干眼癥治療效果，有效抑制眼部炎癥反應等因素有關，從而有助于患者及早回歸正常的生活與工作，彌補了單一玻璃酸鈉滴眼液治療的不足，在腎陽虛型干眼癥治療中具有廣闊的應用前景。

本研究結(jié)果顯示：觀察組的不良反應發(fā)生率為4.17%（2/48），對照組為8.33%（4/48），組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示補腎益精湯輔助玻璃酸鈉滴眼液治療，并未增加不良反應發(fā)生率，且治療期間出現(xiàn)的眼瞼瘙癢、眼瞼炎、結(jié)膜充血等不良反應，無需特殊處理，停藥后即可自行消退。表明補腎益精湯具有較高的安全性。

綜上所述，腎陽虛型干眼癥患者在玻璃酸鈉滴眼液的基礎上聯(lián)合補腎益精湯治療，可有效減輕眼部干澀等癥狀，改善眼表功能，降低血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平，抑制炎癥因子釋放，提高患者生活質(zhì)量，且不良反應發(fā)生率較低，值得臨床借鑒、參考。