運脾化積法治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

黃尚一， 李佳雨， 陳稼炳， 周凱莉， 王薛， 張東， 高永

（1.廣州中醫藥大學科技創新中心，廣州中醫藥大學脾胃研究所，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指無過量飲酒史條件下，排除明確的肝損傷因素后而出現的脂肪占肝臟質量的5%以上的一組慢性疾病。隨著人們生活質量的改善，NAFLD的發病率持續上升，NAFLD在中國的總患病率為29.88%[1]。NAFLD 已成為全球范圍內的最常見的肝臟疾病[2]，影響人數多達20 億人[3]。2020 年2 月，國際脂肪肝命名專家小組達成共識，以“代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”取代“ NAFLD”，并提出新的診斷標準。新的診斷標準更關注于患者的代謝功能的動態變化，而不僅僅局限在肝臟的變化；依據新的診斷標準，NAFLD 的發病率可高達40.3%[4]。NAFLD 除可引起肝硬化、肝癌之外，還是糖尿病、心血管疾病、腫瘤、生殖功能障礙、神經退行性疾病等的主要風險因素，嚴重威脅民眾的生命健康[5-6]。

非酒精性脂肪性肝病在中醫并無相對應的病名，程華焱等[7]對121 篇現代文獻中脂肪肝的中醫稱謂進行統計，發現“肥氣”“積聚”“癥瘕”3 個病名占總病名的79.29%。中醫認為，肥氣病是肥脂膏濁過量積聚于肝所致，并與痰瘀有關；脾失健運導致的肥脂膏濁過量產生并蓄積于肝，正是導致肥氣病的關鍵環節。肥氣病的病位在肝，病機關鍵在脾，這與現代醫學認為的糖脂代謝異常是NAFLD 發病機制中的關鍵因素具有一定的相似性。以下從NAFLD 的中醫病因病機入手進行深入分析，并對運脾化積法治療NAFLD 的現狀及研究進展等進行綜述，以期為NAFLD 的現代中醫治療提供參考。

1 運脾化積法治療NAFLD的理論依據

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）按其臨床表現可歸屬于中醫學“肥氣”“積聚”“癥瘕”等病癥范疇，2017 年版的《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》[8]將其病癥名定為“肥氣”“肝癖”“積證”“積聚”“痰濁”“濕阻”“瘀證”等。《難經·五十六難》記載：“肝之積，名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足，久不愈”，這是關于本病的最早記載。NAFLD 多因飲食不節、勞逸失度、情志失調、稟賦不足等致脾失健運，引起水谷精微的生成輸布失常，從而使肥脂膏濁過量產生并蓄積于體內，蘊結于肝而成肥脂膏濁蘊結；肥脂膏濁蘊結進一步加重氣血津液運行不暢，血滯而瘀，津凝為痰，痰濕、痰瘀俱生，痰、濕、瘀三者均具有重濁膩滯之性，相兼為患，膠結難解，成為痼疾，則發展為肝硬化、肝纖維化，甚至肝癌。故飲食不節、情志失調、久病體虛、稟賦不足是NAFLD 的主要發病誘因，脾虛運化無力是本病的核心病機[8]。薛芮等[9]的研究也表明，NAFLD的發病率不斷增高與人們生活中膳食熱量過高、膳食結構失衡等不健康的飲食習慣以及久坐少動等不健康的生活習慣息息相關。臨床流行病學調查表明，過食肥甘厚膩、過度安逸、睡前加餐等不良生活習慣是NAFLD 的主要危險因素[10]。憂愁思慮，惱怒過度，情志不舒，肝氣郁遏日久，臟腑失和，勢必橫逆乘脾，脾失健運而膏濁痰瘀積聚，且肝郁則氣機阻滯，導致血液、水液運行障礙進一步加重痰瘀互結。研究[11-13]表明，抑郁癥與NAFLD 獨立相關；情志因素可通過胰島素抵抗途徑而誘發NAFLD，提示情志與NAFLD 發病密切相關。溫貽芳[14]的研究發現，對壓力的消極應對以及負性情緒均為本病的危險因素。天地萬物皆有形質，中醫認為，人之所生，其氣稟（體質）各不相同，體質因素可造成機體對某些疾病的易感性。現代醫學采用全基因組關聯研究方式證實遺傳因素在NAFLD 的進展中起到關鍵作用[15-17]。同時，越來越多學者從基因水平如脂聯素基因[18]、自噬相關基因[19]探討了本病的發生。

“脾主運化”是脾最重要的生理功能。《素問·經脈別論》曰：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋……飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，上歸于肺；通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行，合于四時五臟陰陽，揆度以為常也”；《素問·太陰陽明論》也有對脾主運化功能的論述：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣……脾與胃以膜相連耳，而能為之行其津液”。“飲”“食”進入胃腸道后經胃受納腐熟，小腸受盛化物、泌清別濁后化為水谷精微，最后精微物質在脾的運化下，升清散精，使“水精四布，五經并行”，維持機體正常生理功能。“脾主運化”一詞最早出自南宋的嚴用和編撰的《嚴氏濟生方》：“夫人受天地之中以生，莫不以胃為主。蓋胃受水谷，脾主運化，生血生氣，以充四體者也”。至明代的張景岳，其在《類經》及《景岳全書》中首次概括性提出“脾主運化”理論[20]，即《類經·藏象類》所言：“脾主運化，胃司受納”及《景岳全書·飲食門》：“胃司受納，脾司運化，一納一運，化生精氣，津液上升，糟粕下降，斯無病也”。

“脾主運化”涵蓋了“運”和“化” 兩個方面。具體而言，脾主“運”指脾對機體中水谷精微的消化、吸收和轉運過程。脾之氣促進了胃的蠕動功能，將“飲食水谷”消化為精微物質，并將其源源不斷地轉輸至全身各處， 同時，將精微物質利用完后所產生的廢物和飲食糟粕排出體外。飲食經胃的受納腐熟及小腸的分清泌濁后，分解為水谷精微和糟粕，這個過程必須依賴脾氣的推動作用才能完成。脾主“化”指食物經胃和小腸的消化，吸收進入體內后，并不能為人體直接利用，必須在脾氣的推動以及其他臟腑的協同作用下，轉化為精、氣、血、津液，才能內養五臟六腑，外養四肢百骸、皮毛筋肉[21]。從現代醫學觀點看，脾“運”正常，則食物中的淀粉、脂肪、蛋白質經過消化，可分別分解為葡萄糖、甘油或脂肪酸、氨基酸后而被機體吸收[22]； 脾“化”正常則進一步將吸收的葡萄糖、氨基酸、甘油或脂肪酸氧化分解產生能量，或合成各種組織蛋白、酶類和激素等，以及包括糖類、脂肪、蛋白質三大物質之間的相互轉化[23]，從而維持物質和能量的代謝平衡[24-25]。故脾失健運可影響機體消化系統、能量代謝、內分泌功能等方面，尤其與機體的物質能量代謝密切相關。脾運不健可致機體自身代謝（包括糖代謝、脂代謝等）發生紊亂，從而引發包括NAFLD、2 型糖尿病（T2DM）等代謝性疾病[26-27]。

現代諸多名老中醫認為，NAFLD 的病位在肝，與脾、腎緊密相關[28]；現代中醫證型及證素研究表明，NAFLD 的病位在肝，脾虛貫穿發病的始終[29-30]。肝臟主疏泄，可調暢氣機，協調脾胃升降，其排泄的膽汁可促進脾胃運化功能。脾臟的運化功能正常，營養吸收良好，保證氣血生成正常，使肝得到氣血的濡養而肝氣正常，有利于肝臟疏泄功能的發揮。《難經·七十七難》云：“見肝之病，則知肝當傳之于脾，故先實脾氣，無令得受肝之邪”；《金匱要略》記載：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪……”。由此可見，治肝重在治脾。脾虛可致正常的精微物質不能運化輸布，精微物質反而轉化為肥脂膏濁，進而產生濕濁瘀毒等有形或無形之邪，積聚于肝。

治療NAFLD，健脾助運當貫穿始終以治本；同時需結合四診辨證論治，或行氣、或祛濕、或化痰、或散瘀以化肥脂膏濁，從而解除濕、濁、瘀蓄積于肝之標，化肝之邪氣積聚。

運脾化積法治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的中醫病因病機機制如圖1 所示。

圖1 運脾化積法治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的中醫病因病機機制Figure 1 The mechanism of therapy of activating spleen and resolving accumulation for non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）based on its etiology and pathogenesis

2 運脾化積法治療NAFLD的臨床研究

運脾化積法治療NAFLD 可通過采用復方制劑內服及針推理療外治，復方制劑包括運脾為主的復方制劑以及化積為主的復方制劑。

2.1 復方制劑內服以運脾化積

2.1.1 以運脾為主的復方制劑 基于NAFLD的病因病機，中醫學認為NAFLD 的治療應以運脾化積法為主，即健脾助運貫穿其治療始終，同時結合四診辨證論治，以治肥脂膏濁甚至濕、濁、瘀蓄積于肝之標。康學東等[31]運用健脾消積之醫院制劑化濁顆粒治療痰濕困脾型T2DM 合并NAFLD 患者。化濁顆粒具有清熱燥濕、健脾消積、化濕祛瘀之功效，能夠有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗；降低血脂水平，以改善肝功能；并可改善患者臨床癥狀。王靜等[32]運用健脾化濁法治療NAFLD 合并代謝綜合征患者，可顯著提高臨床有效率，改善臨床癥狀。陳欣等[33]自擬健脾化痰中藥顆粒劑治療脾虛痰濕型非酒精性脂肪性肝炎患者，結果顯示該藥能有效改善胰島素抵抗，降低血脂水平和炎性因子水平，并能夠抑制氧化應激狀態，進而達到改善肝功能、抗肝纖維化的效果。華鵬等[34]運用健脾化濁消脂方（主要由丹參、生白術、茯苓、澤瀉、決明子、荷葉、炒山楂、海藻、柴胡、神曲等組成）聯合水飛薊賓膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎，結果顯示該療法能有效降低患者體質量和血脂水平，改善肝功能，從而起到減少肝臟脂肪沉積的作用。王文健教授自擬益氣化聚方（由黃芪、蒲黃、茵陳、澤瀉、黃連等組成）治療NAFLD 合并代謝綜合征，并加以辨證用藥，取得了保肝降酶、降血脂、降血壓、降血糖等功效[35]。王迪等[36]的臨床觀察顯示，以疏肝健脾勝濕為治療原則的疏肝健脾方可有效治療肝郁脾虛型NAFLD 患者。劉鳴昊等[37]采用文獻數據挖掘的方法對脂肪肝的中醫用藥規律進行分析，結果發現使用頻率最高的藥物為健脾益氣類中藥。

上述針對NAFLD 的用方選藥雖不盡相同，但均蘊含運脾化積之理念。治療過程中健脾助運貫穿始終，并結合辨證論治，或清熱燥濕，或化濕祛瘀，或清化濁邪等，以化肝之肥脂膏濁或濕、濁、瘀之邪，且療效可觀。

2.1.2 以化積為主的復方制劑 盡管多數醫家從脾論治NAFLD 并在臨床上取得良好的療效，仍有部分醫家著重于化肝之肥脂膏濁或濕、濁、瘀邪之積聚。國醫大師張磊教授認為，濁邪阻滯三焦為NAFLD的發病根本，以《素問·湯液醪醴論》中“平治于權衡，去宛陳莝，……疏滌五臟”為原則，立滌濁大法，處方以葦莖湯加減[38]。仝小林院士將膏濁壅滯視為NAFLD 的疾病關鍵，提倡通腑降濁、調脂消膏的治法，選用紅曲、大黃、茵陳3 味藥[39]。盧雙等[40]運用清化方治療痰濁內阻型NAFLD 患者，結果顯示清化方通過降低患者的血清丙氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶、天門冬氨酸氨基轉移酶以及甘油三酯、膽固醇水平，從而有效降低肝臟的脂肪變性程度，減緩肝細胞內炎癥反應。田同儒等[41]采用加味桃核承氣湯治療NAFLD 痰阻血瘀證，發現加味桃核承氣湯能有效改善患者的中醫臨床癥狀和肝功能，降低血脂水平。 鄭娜等[42]的臨床研究表明，膈下逐瘀湯合二陳湯治療非酒精性脂肪性肝炎患者能有效降低患者的體質量、肝臟B超積分和血脂水平，提升臨床治療有效率。

隨著NAFLD 的進展，肥脂膏濁或濕、濁、瘀之邪愈發積蓄于內，通過滌濁、調脂消膏、清熱祛濕化痰、活血化瘀等“化積法”，可有效提升NAFLD患者臨床治療的有效率。

2.2 針推理療外治以健脾助運為核心的針刺、埋線、拔罐或其他中醫外治法治療NAFLD，亦可取得顯效。孟勝喜[43]的臨床觀察表明，選取足三里、豐隆、三陰交、腎俞、太溪等穴位進行針刺以治療NAFLD 患者，可顯著改善患者的血脂、血清酶學指標及肝臟影像學特征。黃晶晶等[44]采用針刺聯合減脂瘦身方治療NAFLD 患者，其針刺選穴為中脘、天樞、豐隆、足三里等，結果顯示穴位針刺聯合減脂瘦身方治療NAFLD 可加速脂肪代謝，控制患者體質量，其療效較顯著且安全性較高。錢靜娟等[45]采取針刺關元、足三里、中脘、合谷、豐隆、太沖、內關等穴位治療NAFLD，療效亦較顯著。張丹璇等[46]應用穴位埋線治療濕濁內阻型NAFLD，穴位埋線選取肺俞、肝俞、脾俞、天樞、關元、中脘等穴位，結果表明穴位埋線的觀察組在改善肝功能指標、血脂指標、肝/脾CT 值等方面的效果優于口服脂必泰膠囊的對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。馮舒婷等[47]的臨床觀察表明，應用穴位拔罐輔助治療（選取神闕、天樞、大橫、中脘、氣海、關元等穴位）聯合中藥化濕降脂方調理可顯著改善NAFLD 患者的體質量、體質量指數（BMI）、腹圍、臀圍、臂圍、腿圍等指標。陰霄飛等[48]采用改良中藥離子穴位導入療法治療NAFLD，以期門、梁門、中脘為基本穴，痰濕重者加豐隆等，進行個體化辨證取穴治療，每周1 次，持續治療12 周。結果表明改良中藥離子穴位導入療法能顯著降低患者甘油三酯、肝臟受控衰減等指標。

3 運脾化積法治療NAFLD 的療效機制的實驗研究

實驗研究發現，四君子湯、理中湯、參苓白術散加減等以益氣健脾助運為主的復方對NAFLD有效，其機制與改善糖脂代謝、控制炎癥、腸道菌群有關。常仁旭[49]的研究表明，加味四君子湯可能通過調控內質網應激、核轉錄因子κB 和膽固醇調節元件結合蛋白1c 途徑中的關鍵蛋白及基因等，以達到防治模型小鼠NAFLD 的目的；楊家耀等[50]的研究發現，附子理中湯能顯著改善NAFLD大鼠肝臟病理變化，降低血脂含量，改善肝功能，降低肝指數，其作用機制可能與激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路、抑制核因子κB p65（NF-κB p65）通路有關。王萌等[51]發現，具有健脾助運、祛濕化積功效的經典復方參苓白術散可通過緩解機體胰島素抵抗和降低血糖水平以達到治療NAFLD 的目的。此外，參苓白術散還可通過調節肝細胞內mTORC1/STAT3 信號通路以達到控制炎癥反應、緩解肝臟內脂肪蓄積的目的[52]。參苓白術散可改變高脂飼料誘導的脂肪肝大鼠模型的部分肝臟脂質組學指標，其機制可能與激活肝臟沉默信號調節因子1，從而調節甘油磷脂和甘油肽代謝有關[53]；參苓健脾胃顆粒可清除NAFLD 小鼠肝臟內聚集的脂類物質，減輕炎癥反應，抑制和改善NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）發展[54-55]。

行氣、清熱、祛濕、化痰、散瘀是NAFLD 治療中不可或缺的“化積”之法。李睿萍等[56-57]的研究發現，以“清熱祛痰疏肝”為治則而擬定的小陷胸湯化裁方可通過調控NAFLD 大鼠模型肝臟的內質網應激相關蛋白，從而明顯延緩肝臟損害的進展。孫琳[58]的研究表明，具有疏肝解郁、活血化濁功效的化濁護肝方可調節中重度NAFLD 模型大鼠的脂質代謝，保護肝細胞，降低炎性因子的作用。劉銳等[59-61]的研究發現，具有清熱利濕祛痰作用的丹苘軟膠囊可以明顯降低NAFLD 模型大鼠血清的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及肝臟的TG、TC 含量，改善肝組織病理改變、肝細胞脂肪變性等。李自輝等[62]采用16S rRNA 技術聯合肝臟代謝組學探討茵陳蒿湯治療NAFLD 的作用機制，結果表明茵陳蒿湯能有效改善NAFLD 機體的腸道菌群多樣性及肝臟異常代謝產物，并與3 個代謝通路（甘油磷脂代謝、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝）具有相關性。何棟[63]的研究發現，具有清熱利濕作用的茵陳五苓散可通過調控NAFLD 模型大鼠的脂肪因子及相關炎癥因子的表達，從而減輕模型大鼠肝臟的脂質蓄積，改善脂質代謝，減輕肝細胞脂肪變性程度。隋曉丹[64-66]的研究發現，針對濕熱瘀積證而研制的具有化痰散瘀、疏肝健脾、解毒通絡功效的肝脂溶顆粒，可降低NAFLD 大鼠的血清轉氨酶，降低血清TG、TC 含量，改善胰島素抵抗，改善脂質代謝紊亂；于躍[67]的研究發現，肝脂溶顆粒可調節NAFLD 合并T2DM 的模型大鼠的糖脂代謝紊亂。馬燕花等[68]以HepG2 細胞為研究對象，對具有解毒化痰、消降濁脂功效的慈菇消脂丸開展相關研究，結果發現慈菇消脂丸可改善HepG2 細胞的脂肪變性及凋亡，下調NAFLD細胞模型的凋亡蛋白。郭雨雅[69]從痰濕瘀阻論治入手，對具有活血化瘀功效的加味澤瀉湯進行研究，結果表明加味澤瀉湯可減少NAFLD 大鼠模型的Toll 樣受體4（TLR4）的蛋白表達，減少NF-κB 的合成及活化，抑制炎癥反應，緩解肝臟損傷。具有活血化瘀功效的血府逐瘀湯能顯著降低NAFLD 大鼠肝組織中肝X 受體α（LXRα）的表達，從而抑制與脂質合成相關基因的表達，降低脂質在肝臟的沉積[70]。此外，血府逐瘀湯還能夠通過調節分裂原激活的蛋白激酶（p38-MAPK）信號通路，顯著減少肝小葉炎癥及脂肪變性[71]。王海燕等[72-73]運用NAFLD 大鼠模型探究二陳湯合桃紅四物湯改善NAFLD 的藥理學作用，研究結果表明，該合用組方可通過緩解胰島素抵抗，減少肝脂質沉積。

由以上分析可知，運脾化積法防治NAFLD 具有多功效、多靶點、多通路的特點。

4 小結

NAFLD 的發病率持續上升，預計到2030 年，中國的患病人數將達3.1 億，中國將成為全球NAFLD 發病率增長最快的國家[74]。中醫藥具有多靶點、多途徑干預疾病的特點，在治療NAFLD 方面已彰顯其獨特優勢。顧立梅等[75]對249例NAFLD患者證型分布的研究發現，NAFLD 患者的主要證型為濕濁內停證、肝郁脾虛證、濕熱蘊結證、痰瘀互結證、脾腎兩虛證。趙文霞等[76]對1 163 例非酒精性脂肪肝患者的調查發現，NAFLD 患者的主要病理體質是氣虛質和痰濕質。以上研究結果提示，“運脾化積”當為治療NAFLD的關鍵，臨證實踐亦表明從脾論治NAFLD 可取得較好療效[77-78]。NAFLD 病位在肝，關鍵在脾，運脾乃重中之重，運脾化積法治療NAFLD 的內涵包括了標本兼治的理念。運脾以治本，當貫穿疾病始終，以阻斷膏濁痰瘀之源。脾虛運化無力可致肥脂膏濁及濕、濁、瘀等蓄積于肝，日久化熱，故治療亦需化“肝積”之標。

中醫藥作為我國治療NAFLD 的重要手段，積極研究其作用機制、治療靶點、信號通路，對推進中醫藥的現代化進程具有重要意義。然而迄今為止，中醫藥對NAFLD 的研究大多集中于臨床癥狀、肝臟生化功能以及肝組織病理改變的評估，對中醫防治NAFLD 的機制仍未明確。后續研究應結合現代科學技術，進一步從細胞生物學及分子水平揭示中藥干預NAFLD 的療效機制，篩選更有效的中藥及其有效成分，以期為臨床醫師提供用藥思路。本文獻綜述將有助于為中醫從脾論治NAFLD 提供依據，并為運脾化積法防治NAFLD 的藥物研發、機制探索等提供理論支撐。