于增瑞治療早發性卵巢功能不全經驗※

劉惠杰 于增瑞

(北京市平谷區中醫醫院綜合門診,北京 101200)

早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)最早稱為原發性卵巢功能不全[1]。2016年歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)將原發性卵巢功能不全更改為 POI[2]。2016 年中華醫學會婦產科學分會結合中國國情將 POI 定義為女性40歲前出現的卵巢活動衰退臨床綜合征,以月經紊亂(如停經或稀發月經)伴高促性腺激素和低雌激素為特征,其臨床診斷標準為:停經或月經稀發至少4個月;連續2次檢查(間隔>4周)卵泡刺激素(FSH)>25 U/L[3]。近年來,學術界普遍認為POI更能體現疾病的發展過程,卵巢早衰的概念被逐漸淡化。

于增瑞,北京市平谷區中醫醫院主任醫師,第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師,全國名老中醫藥專家,第三屆“首都國醫名師”,第四、六批北京市老中醫藥專家學術經驗傳承工作指導老師,北京中醫藥“薪火傳承3+3工程”建設項目指導老師,北京中醫藥“雙百工程”指導老師,享受國務院政府特殊津貼專家。躬身臨床50余年,擅長治療不孕不育及內科疑難雜癥。茲將其治療POI經驗介紹如下。

1 POI中醫病機

POI臨床多表現為停經或月經稀發,月經后錯或不孕,伴有月經量少、性欲淡漠、潮熱出汗、急躁易怒、白發早生、脫發等多種癥狀。一般歸為中醫學“月經早斷”范疇。如《傅青主女科》曰“經云女子七七而天癸絕。有年未至七七而經水先斷者……而大補其腎水……則精溢而經水自通矣”[4]。于老師認為,本病發病特點主要是衰老提前,女性的衰老規律誠如《內經》所言,女性的生殖功能在35歲之后隨年齡增長而減退,五七陽明脈衰,六七三陽脈衰于上,七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子。在多種病因作用下,如先天不足、早產或后天損傷(多產房勞、多次墮胎、人工流產等),七情內傷,氣機不暢,房事不節,導致氣血乏源,精不化血,陰精虧虛,沖任虧損,血海失常。本病主要責之腎臟,與肝、脾關系密切,病位在胞宮胞絡。腎主藏精,主生殖,為先天之本,經水出諸腎,腎精充足,沖脈之血充盛,血海滿盈,下流胞宮,婦女才能引經孕育。女子以肝為先天,肝藏血,司血海,主疏泄,其功能正常則氣機暢通,沖脈血海滿則溢,月事正常。腎、肝為母子之臟,腎中精氣賴于肝血滋養,若肝血不足,則會影響腎中精氣充養而發生經量減少甚至閉經。腎為先天之本,脾乃后天之本,脾主運化,為氣血生化之源,內養五臟,外濡肌膚,有“統血”“攝血”作用,而胞宮的經、孕、產、育,均以血為用。且先天之精有賴后天水谷充養,脾氣運化正常,其水谷精微才能順利轉輸至其他臟腑,而且脾氣健旺,可活血利水,避免產生痰、飲、濕、瘀等病理產物,使卵巢氣血流通。故于老師認為POI的根本病機是腎臟虧虛,腎臟虧虛則五臟功能不調,五臟功能失衡,產生氣滯、痰凝、血瘀等實邪,形成以虛為本,虛實夾雜的病機特點。

2 POI辨證治療原則

治療以月經病、不孕癥為主要表現的POI,于老師常說“種子先調經,調經須補腎,補腎分陰陽,虛實標本顧”。臨證治療時,若患者已具有正常的月經周期,則采用“調周法”以滋陰補陽,調周助孕;若患者月經后錯、月經稀發、閉經則采用辨證論治。

2.1 “調周法”治則 “調周法”為行經期、經后期、經間期、經前期四期分期論治。行經期為重陽轉陰之時,此期胞脈充盛,由滿而溢,瀉而不藏,排出經血,治宜疏肝祛瘀,活血調經。經后期即卵泡期,此期血海空虛,陰血不足,子宮藏而不瀉,呈現陰長的動態變化,為重陰狀態,治宜滋補肝腎,育陰養血。經間期又稱排卵期,此期陰充陽長,為陰陽轉化,重陰轉陽之時,此期為排出卵子關鍵時期,治宜滋養精血同時,溫腎疏肝,活血助孕以促卵泡排出。經前期即黃體期,此期陰長陽充漸至重陽,重陽是指月經周期陰陽消長節律中陽生的高峰時期,此時陰陽俱盛,治宜溫養脾腎,調沖任以固本。

2.2 種子先調經,調經須補腎 《濟陰綱目》云“求子之法莫先調經”[5],故種子先調經。月經是女性的特殊生理,是女性生殖功能成熟的標志之一。月經的生成是臟腑、氣血、經絡作用胞宮的生理現象。中醫學認為,腎氣-天癸-沖任-胞宮為月經產生的軸心,這與現代醫學的下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸的作用相對應。月經的產生與腎氣充盛、天癸成熟、沖任通暢、臟腑氣血旺盛有關。《素問·上古天真論》有“女子七歲,腎氣盛,齒更發長,二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下”[6]。《傅青主女科》云“經水出諸腎”,對女子而言,腎為經水之源,腎氣充沛則月經按期來潮,反之腎氣不足,則月經錯后或閉止不通。故補腎是治療月經病及POI的重要法則。

2.3 補腎分陰陽,虛實標本顧 腎的精氣包括腎陰腎陽兩個方面。腎陰對臟腑起著濡潤、滋養作用。腎陽是人體陽氣根本,對臟腑起著溫煦、生化作用。兩者相互依存,相互為用,又相互制約,維持著人體陰陽的相對平衡,維持著人體生命活動和機體的穩定狀態。張景岳論“命門為精血之海,脾胃為水谷之海,均為五臟六腑之本”[7],命門,即指腎。故腎藏精,主生殖,胞絡系于腎,腎是人體生命的根本。臨證中補腎當分陰陽,于老師常選用二至丸、六味地黃丸、左歸丸滋補陰腎,選用二仙湯、金匱腎氣丸、右歸丸溫補腎陽。

此外,于老師認為,POI很少見純虛或純實證,常見虛實夾雜、本虛標實證。故臨證治療在補腎同時,須兼顧五臟陰陽虛實,兼痰濁、血瘀、水飲等實邪,忌純補純瀉,當細心判斷標本虛實,以不變應萬變。

3 治療POI常用經驗方

3.1 六二五合方 藥物組成:熟地黃10～15 g,山藥15～20 g,山茱萸6～10 g,茯苓10～15 g,澤瀉10 g,牡丹皮10～15 g,墨旱蓮10～15 g,女貞子15 g,枸杞10～15 g,菟絲子10～15 g,覆盆子10～15 g,五味子3～6 g,車前子10～15 g。本方由六味地黃丸(《小兒藥證直訣》)、二至丸(《醫方集解》)、五子衍宗丸(《證治準繩》)組成。治療腎陰虧虛型POI,功效滋補腎陰。此類患者表現為月經續斷,閉經,潮熱盜汗,口干舌燥,急躁易怒,失眠,陰道分泌物減少,性欲減退等癥狀。方中以六味地黃丸(山茱萸、牡丹皮、熟地黃、茯苓、澤瀉、山藥)滋補腎陰,輔以二至丸(墨旱蓮、女貞子)滋陰清熱,五子衍宗丸(枸杞、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子)補腎生精。全方共奏滋陰清熱之功。于老師臨證應用時常加血肉有情之品如阿膠、龜甲、牡蠣增強填補陰精之功。若患者下焦濁蘊不重,則車前子、澤瀉、茯苓等通利之品可酌減使用。

3.2 四二五合方 藥物組成:當歸10～15 g,白芍10～15 g,川芎6～10 g,熟地黃10～15 g,仙茅10 g,淫羊藿10 g,覆盆子10 g,菟絲子15 g,五味子6 g,車前子10 g,枸杞15 g,牛膝10 g。本方由四物湯、二仙湯、五子衍宗丸組成。治療血虛腎虧型POI,功效養血益陰,補腎生精。此類患者表現為月經續斷,閉經,精神疲憊,記憶力減退,腋毛及陰毛脫落,生殖器萎縮,乳房萎縮,陰道分泌物減少,性欲減退等癥狀。方中用四物湯(熟地黃、當歸、川芎、白芍)養血益陰,五子衍宗丸(枸杞、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子)補腎氣,二仙湯(仙茅、淫羊藿)補腎壯陽,加牛膝補腎通經。全方既補腎陰又補腎陽,兼而養血,補腎陽能鼓動腎氣,補腎陰以增加精液,養血兼通,使腎氣充實,腎精滿而月經復來。于老師臨證應用時加鹿角膠、紫河車等血肉有情之品填精,加蘆巴子、小茴香、紫石英等鼓動腎氣。

3.3 歸芍地黃湯 藥物組成:當歸10～15 g,白芍10～15 g,赤芍10～15 g,生地黃10～15 g,山藥10～30 g,山茱萸6 g,牡丹皮10 g,茯苓10～15 g,澤瀉10 g,地骨皮10～15 g,桑葉10～30 g,牡蠣30 g。本方由六味地黃丸加當歸、白芍、地骨皮、桑葉、牡蠣組成。治療陰虛火旺型POI,功效滋腎清熱。此類患者除表現為月經續斷、閉經外,還可見頭昏頭痛,耳鳴目眩,腰腳酸軟,午后潮熱,骨蒸盜汗,吐血,手足心熱,咽干口燥,舌紅少苔,脈細數等癥狀。歸芍地黃湯出自《癥因脈治》,為六味地黃丸加當歸、白芍而成。方中生地黃、山茱萸、山藥滋補肝腎之陰;茯苓、牡丹皮、澤瀉清熱利濕。六味相配,補中有瀉,開闔得宜。再配當歸、白芍養血益陰,使陰血充足;地骨皮滋陰清熱止汗;桑葉疏散風熱,涼血清肺潤燥,金水相生以滋陰斂汗;牡蠣益陰潛陽,固澀斂汗,全方滋陰潛陽。若耳鳴頭暈、咽干口燥等火旺癥狀重者,可加黃柏、知母,知母甘寒上清肺金而瀉火,下潤腎燥而滋陰,黃柏苦寒堅陰,清熱瀉火,二者共奏滋陰降火之功。

4 臨床用藥配伍特色

4.1 兼顧五臟用藥

4.1.1 補腎分陰藥、陽藥 補腎中藥眾多,臨證需分清補腎藥走氣分還是血分,補腎陰還是補腎陽,大致可將補腎藥分成陰藥和陽藥以便臨床選用。于老師常用入腎經的陽藥有:巴戟天、淫羊藿、鹿角霜、仙茅、肉蓯蓉、韭菜子、蛇床子、肉桂、附子等;入腎經的陰藥有:熟地黃、白芍、玄參、龜甲、女貞子、墨旱蓮、桑椹、五味子等;陰陽雙補之品:枸杞、菟絲子、覆盆子等。填補腎精的血肉有情之品:鹿角膠、紫河車、阿膠。另外,還有入腎經的“通補”之品,即在補腎同時有祛風、祛濕、化瘀之功,如楮實子、補骨脂、葫蘆巴、石斛、花椒、蒺藜、土茯苓、水蛭、澤瀉、車前子、蛇床子、茺蔚子等。

4.1.2 兼顧他臟用藥 臨證時,POI患者亦可兼有心腎不交癥狀,在補腎同時,需兼顧補心,于老師常用桂枝龍骨牡蠣湯或黃連阿膠湯來交通心腎,多選用桂枝-炙甘草溫運心陽;桂枝-遠志宣發心陽;黃連-阿膠清心滋陰;梔子-豆豉清熱交通上下;龍骨-牡蠣潛陽益陰。兼肝郁,常配合疏肝之品,多采用柴胡、香附、郁金、青皮等。兼脾不健運癥狀,常采用黨參、白術、茯苓、山藥等健運中州之品。兼肺臟不固,常采用天冬、沙參、黃芪、五味子等益肺,潤肺,斂肺。

4.2 兼顧實邪用藥 于老師認為,POI病機在腎虛基礎上,常有氣滯、痰凝、血瘀等實邪,形成以虛為本、虛實夾雜的病機特點。針對實邪用藥,需藥專力效。對于兼夾濕邪者,以巴戟天溫腎燥濕,茯苓健脾利濕,澤瀉、車前子益腎利濕,豬苓養陰利濕;兼夾痰飲者,加芥子破壅豁痰,半夏燥濕化痰,陳皮行氣化痰之品;兼夾血瘀者,加水蛭益腎化瘀,益母草通經化瘀,牡丹皮涼血化瘀,澤蘭利水化瘀,丹參、紅花養血化瘀。

4.3 用藥配伍 特色藥物的使用不僅在于單品的選用,更需注意藥物之間的配伍應用,配伍不同,功效迥異,治療POI于老師常用的藥物配伍如下。

女貞子-墨旱蓮:二者配伍來源于二至丸。女貞子甘苦涼,入肝、腎經,補益肝腎,清虛熱,明目[8]。墨旱蓮味甘、酸,入足少陰腎、足厥陰肝經,益肝腎,烏須發[9]。二者配伍益腎強陰,烏須黑發,藥力平穩,無峻補弊端,取冬夏二至以名,亦陽生陰長之義。

仙茅-淫羊藿:仙茅、淫羊藿二藥是現代經典名方“二仙湯”的主藥。仙茅味辛,性溫,入肝腎二經,強陽道,補精血,明眼目,堅骨髓(《雷公炮制藥性解》)。黃元御稱其暖水榮木,復脈清風,滋筋力,益房帷[9]。淫羊藿,《神農本草經》云其主陰痿絕傷,莖中通,利小便,益氣力,強志。二者配伍,溫腎而不燥,于老師一般用量為6～10 g,POI患者臨證用量不可過大,以免擾動血海致陰血耗傷。

地骨皮-牡丹皮:地骨皮是枸杞的根皮,味甘淡,性寒,入肺、肝、腎經。《本草備要》謂其甘、寒,清潤,不泥不滯,有降肺中伏火、瀉肝腎虛熱、涼血而補正氣之功[10]。牡丹皮苦、辛,微寒,入心、肝、腎經,有清熱涼血、活血化瘀、退虛熱功效。《本草綱目》云其治手、足少陰、厥陰四經血分伏火[11]。《本草求真》認為牡丹皮能瀉陰中之火,使火退而陰生,故入足少陰而佐滋補之用。《藥品化義》云“地骨皮,外祛無定虛邪,內除有汗骨蒸,上理頭風,中去胸脅氣,下利大小腸,通能奏效……且牡丹皮能去血中熱,地骨皮能去氣中之熱”。故地骨皮、牡丹皮二者配伍清氣分、血分之熱,涼血清潤,不泥不滯,對于潮熱盜汗、骨蒸煩躁等癥療效顯著。

桑葉-牡蠣:桑葉味苦、甘,性微寒,入肺、肝經,有疏散風熱、清肝明目、清肺潤燥之效。《本草新編》謂“桑葉之功,更佳于桑皮,最善補骨中之髓、填腎中之精,止身中之汗,填腦明目,活血生津,種子安胎,調和血脈,通利關節……老男人可以扶衰卻老,老婦人可以還少生兒”[12]。牡蠣咸,微寒,入肝、膽、腎經。《本草綱目》載其化痰軟堅,清熱除濕,止心脾氣痛,痢下,赤白濁,消癥瘕積塊,癭疾結核。桑葉質輕而清熱止汗,牡蠣質重而斂陽止汗,二者一輕一重,一上一下,一潤一斂,配伍應用治療POI引起的潮熱盜汗,效如桴鼓。

瓜蔞-石斛:瓜蔞味甘,微苦,性微寒,入手太陰肺經,清心潤肺,洗垢除煩,開胸膈之痹結,滌涎沫之膠黏,最洗瘀濁,善解懊惱[13]。《本草新編》載“瓜蔞最能下氣滌穢,尤消郁開胃……祛痰,又解渴生津,下乳”。葉天士在《本草經解》中謂“石斛補五臟虛勞羸瘦,強陰益精,久服厚腸胃”[14]。瓜蔞、石斛是近代名醫劉奉五先生所創瓜石湯的主藥[15],二藥相伍,共奏寬胸潤腸、益胃除熱之功,用于陽氣過盛、胃中燥熱、灼傷津液的月經稀發、月經后錯及閉經等癥。

天冬-地黃:天冬味苦甘,性寒,入肺、腎經,有清肺降火、滋陰潤燥之功。地黃味甘苦,性寒,入心、肝、腎經,有養血滋陰、補精益髓之功。二藥性味相同,配伍應用,一者入肺法天,一者入腎法地,有金水相生之妙,共奏滋陰益腎之功。用于POI所致的煩熱、燥渴、盜汗之癥。

5 典型病例

唐某,女,25歲。2017年9月11日初診。主訴:未避孕2年同居未孕。現病史:平素月經后錯,月經量少,末次月經2017年7月22日。既往查FSH值升高,在其他醫院診斷為POI。刻診:正值經期,經至腹痛而發涼,月經量少,經中夾有血塊,腰酸畏寒,納可寐安,二便調,素日帶下淋漓。舌質紅,苔薄白,脈沉弦。西醫診斷:不孕癥;POI。中醫診斷:不孕癥;月經后錯。證屬腎虛肝郁,沖任虛寒。治宜益腎疏肝通絡。藥物組成:柴胡10 g,赤芍10 g,白芍10 g,雞血藤15 g,女貞子15 g,枸杞15 g,菟絲子15 g,當歸10 g,熟地黃10 g,丹參15 g,生蒲黃10 g,莪術10 g,益母草15 g,淫羊藿10 g,牛膝15 g,炙甘草10 g。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次服。服7劑。八珍益母膠囊3粒,每日3次服,服3個月。2017年9月18日二診,訴經行6天,目前月經已凈,2017年9月12日查睪酮(T):32 ng/mL, FSH:28.82 U/L,黃體生成激素(LH):7.02 U/L,催乳激素(PRL): 27.54 ng/mL,孕酮(P):0.5 ng/mL,雌二醇(E2):24.0 ng/L。治宜滋補肝腎,育陰養血。藥物組成:當歸10 g,熟地黃10 g,白芍10 g,女貞子15 g,墨旱蓮15 g,枸杞15 g,酒茱萸10 g,葛根10 g,淫羊藿10 g,丹參10 g,龜甲10 g,黃精10 g,炙甘草10 g,醋香附10 g。每日1劑,服7劑。2017年9月25日三診,訴近兩日白帶略多,舌脈同前。治宜溫腎疏肝健脾。藥物組成:肉蓯蓉10 g,巴戟天10 g,淫羊藿10 g,當歸10 g,熟地黃10 g,覆盆子15 g,丹參10 g,續斷10 g,鹽小茴香10 g,葫蘆巴10 g,菟絲子15 g,鹿角霜10 g,醋香附10 g,炙甘草10 g。每日1劑,服7劑。遵月經周期按“調周法”中藥調理2個月后,2017年11月29日四診。服藥后于2017年11月23日經至,經行6天,經至腹痛,經量增多,舌質紅,苔薄黃白相兼,脈弦細。2017年11月24日查T :0.22 ng/mL,PRL:45.81 ng/mL,FSH :9.5 U/L,LH:1.98 U/L, P<0.1 ng/mL,E2:42.09 ng/L。治宜滋腎養血疏肝。藥物組成:當歸10 g,熟地黃10 g,白芍10 g,女貞子15 g,枸杞15 g,山茱萸10 g,龜甲10 g,北沙參10 g,石斛10 g,柴胡10 g,炒麥芽30 g,牛膝10 g,葛根10 g,香附10 g,甘草10 g。每日1劑,服7劑。定坤丹服3個月,每日中午服1丸。2017年12月13日五診,月經第20天,帶下漸多,時而便稀。舌質紅,苔薄白,脈弦細。治宜溫腎疏肝健脾(排卵期)。藥物組成:紫石英30 g,肉蓯蓉10 g,淫羊藿10 g,當歸10 g,熟地黃10 g,白芍10 g,覆盆子15 g,小茴香10 g,丹參15 g,香附10 g,炒麥芽30 g,牛膝10 g,肉桂6 g,蘆巴子10 g,炙甘草10 g。每日1劑,服7劑。2017年12月20日六診。病史同前,末次月經2017年12月18日,月經來潮3天,經量中等偏少,經至腹痛腰酸,納差,便稀。舌紅,苔薄白,脈弦細尺沉。治宜滋腎養血調沖。藥物組成:當歸10 g,熟地黃10 g,白芍10 g,女貞子15 g,枸杞15 g,山茱萸10 g,龜甲10 g,北沙參10 g,炒麥芽30 g,香附10 g,肉蓯蓉10 g,牛膝15 g,炙甘草10 g。每日1劑,服7劑。2018年1月10日七診,月經未行,舌紅,苔薄白,脈弦滑。治宜溫腎疏肝調沖。藥物組成:柴胡10 g,當歸10 g,白芍10 g,熟地黃10 g,女貞子15 g,枸杞15 g,葛根10 g,淫羊藿10 g,覆盆子15 g,炒麥芽30 g,牛膝15 g,香附10 g,紫石英30 g,炙甘草10 g。每日1劑,服7劑。2018年1月17日八診,月經未行,時感乏力,尿頻。舌質紅,苔薄白,左寸脈滑,右脈弦細。查尿人絨毛膜促性腺激素(HCG):(+)。治宜益脾腎,養胎元。藥物組成:續斷10 g,桑寄生15 g,菟絲子15 g,阿膠(烊化)15 g,炒白術10 g,黃芩10 g,白芍10 g,苧麻根10 g,炙甘草10 g。每日1劑,服7劑。后隨訪生一龍鳳胎,母子康健。

按:本例患者歲值育齡期而出現POI,加之盼子心切,情緒易緊張,影響肝之疏泄,氣血運行受阻,血海不能按時盈滿,以致月經后錯,月經量少;腰為腎之府,腎精不足,失于濡養,腰府空虛,溫煦不足則腰酸畏寒;肝經氣血郁滯,胞脈不暢,沖任虛寒則經行腹痛,兼有血塊。結合舌脈辨證為“肝郁腎虛,沖任虛寒”,以腎虛為本,肝郁為標,治療以疏肝益腎為基礎,結合“調周法”而喜獲麟兒。初診,患者月經多日未行,時值經期。處方以赤芍、白芍、當歸、熟地黃、雞血藤、丹參養血和血;女貞子、枸杞、菟絲子滋腎陰;淫羊藿溫腎陽;生蒲黃、莪術、益母草、牛膝活血化瘀通經;柴胡疏肝理氣。全方共奏益腎疏肝通絡之功。使患者于經期時培正祛瘀,經血順勢而下,不留瘀滯。二診時為經后期,患者無特殊不適,舌脈同前,此期血海空虛,陰血不足,子宮藏而不瀉,呈現陰長的動態變化,治宜滋補肝腎,育陰養血,故采用于老師經驗方歸芍地黃湯加減以滋腎養血。三診時為經間期,此期為陰充陽長,重陰轉陽之時,治宜健脾溫腎疏肝,故以肉蓯蓉、巴戟天、淫羊藿、鹿角霜、葫蘆巴、菟絲子溫腎;熟地黃、覆盆子填精;當歸、丹參、續斷活血養血;小茴香、香附、炙甘草疏肝健脾。四、五、六診均遵經后期、經間期、經前期調治之法,七診時,患者妊娠,以益脾腎、養胎元之法調理,予壽胎丸加減,以續斷、桑寄生、菟絲子、阿膠益腎養胎;白術、甘草、白芍健脾養陰;黃芩、苧麻根均為安胎圣藥,全方共奏健運中州、益腎養胎之功。

6 結語

POI的臨床調治復雜,于老師強調患者月經正常來潮后,遣方用藥當結合患者不同年齡、不同階段、不同目的,結合現代醫學的化驗檢查,采用“調周法”,靈活運用滋腎、溫腎、養陰、養血、疏肝、健脾之法,方可獲得滿意療效。臨證中,POI的治療宗旨雖不離腎,但也不可拘泥于滋陰補腎的固法之中,調沖任、疏肝、健脾、降肺、益心等方法“有的放矢”,方能效如桴鼓。