鹽酸嗎啡滲透泵片片芯促滲劑研究*

周成林，張安杰，張太倫，王書蘭，毛文星，封海霞△

（1.西南藥業股份有限公司，重慶 400038；2.重慶市食品藥品檢驗檢測研究院·國家藥品監督管理局麻醉精神藥品質量監測重點實驗室，重慶 401121）

嗎啡是世界衛生組織（WHO）公認的三階梯止痛方法中第三階梯強阿片類藥物代表，可有效減輕癌癥患者的疼痛度，改善睡眠質量，提高生存質量。嗎啡緩釋片藥效持續時間長，服用方便［1-2］。目前，國內上市的嗎啡緩釋片有萌蒂（中國）制藥有限公司的硫酸嗎啡緩釋片和西南藥業股份有限公司的鹽酸嗎啡緩釋片，均為12 h 緩釋。嗎啡滲透泵片可達24 h 緩釋，臨床應用優勢明顯，但受限于產品處方工藝的設計，有效期內易出現溶出度明顯下降，以及批內、批間溶出度重復性不佳等問題。滲透劑是近年來的研究熱點。常見促滲劑有3類，第一類為常用的滲透壓活性物質，如乳糖［3］、氯化鈉［4-5］、甘露醇、蔗糖［6］、葡萄糖［7］、山梨醇［8］等，具有調節藥室內滲透壓的作用，可單用也可聯用［9-10］；第二類為常見的崩解劑；第三類為高分子聚合物。本研究中探討了不同種類促滲劑對鹽酸嗎啡滲透泵片片芯釋藥行為的影響?，F報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

HZ-12L型高效濕法造粒機，SZL-125B型錐形濕整粒機，均購自重慶南方制藥機械廠；DPL-Ⅱ型多功能制粒制丸包衣機（重慶精工制藥機械有限責任公司）；SH-50L 型雙錐混合機（重慶市江光醫藥化工設備廠）；ZP10A型旋轉式壓片機（北京新龍立科技有限公司）；BG1-5 型高效包衣機（中航工業北京航空制造工程研究所）；FADT-1202RC 型自動溶出度儀（上海富科思分析儀器有限公司）；Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國Agilent 公司）；SHH-27W-SD 型藥品穩定性試驗箱（重慶市永生實驗儀器廠）。

1.2 試藥

鹽酸嗎啡原料藥（青海制藥廠有限公司，批號為20200904）；乳糖（德國美劑樂兩合公司，批號為FS210501095）；氯化鈉（中鹽云虹湖北制藥股份有限公司，批號為20210611）；甘露醇（廣西南寧化學制藥有限責任公司，批號為F121E）；羥乙基纖維素（HEC，Ashland Specialty Ingredients G.P，批號為V0759）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，湖州展望藥業有限公司，批號為20211203）；交聯羧甲基纖維素鈉（CCNa，Dupont Nutrition USA Inc.，批號為32010211013）；嗎啡對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為043-9209，含量為100.0%）；甲醇（色譜純，美國Thermo Fisher公司）；磷酸二氫鉀（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）。

2 方法與結果

2.1 體外釋放度測定

2.1.1 色譜條件

色譜柱：Agilent Eclipse Plus C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-0.05 mol/ L 磷酸二氫鉀溶液（1∶4，V/V）；流速：1 mL/ min；柱溫：25 ℃；檢測波長：280 nm；進樣量：20μL。

2.1.2 釋放度測定方法

按2020 年版《中國藥典（四部）》通則0931 第一法溶出度與釋放度測定法測定。取樣品6 片，釋放介質為900 mL pH 6.8 磷酸緩沖液，介質溫度（37 ± 0.5）℃，轉速為100 r/min。分別于1，4，8，12，20 h 時取溶出液，濾過，取續濾液，即得供試品溶液。取嗎啡對照品適量，精密稱定，用流動相溶解并定量稀釋成每1 mL含40μg的溶液，作為嗎啡對照品貯備液；精密量取1 mL，加pH 6.8的磷酸鹽緩沖液稀釋成每1 mL含嗎啡20μg的溶液，即得對照品溶液。按2.1.1項下色譜條件進樣測定，按外標法計算累積釋放度，繪制每組處方的累積釋放曲線。

2.2 促滲劑種類與用量篩選

滲透壓活性物質：取滲透壓活性物質氯化鈉、乳糖、甘露醇（占處方比例的50%），按處方工藝進行制粒、壓片，常規半透膜包衣，繪制釋放曲線，詳見圖1 A?？梢?，3 種滲透壓活性物質均符合要求，乳糖的釋放曲線居中，符合要求。另外，考慮到鹽酸嗎啡的溶解性、壓片的成型性、物料的吸濕性等因素，優選乳糖為促滲劑，并分別以40%，50%，60%乳糖進行制粒、混合、壓片，常規半透膜包衣，繪制釋放曲線，詳見圖1 B?？梢姡鄯e釋放度隨乳糖用量的增加而增加。

圖1 促滲劑種類與用量篩選試驗（n=6）A.不同滲透壓活性物質 B.不同比例乳糖 C.不同崩解劑 D.不同用量高分子聚合物Fig.1 Screening test for types and dosages of permeation enhancers（n=6）A.Active substances with different osmotic pressures B.Lactose with different proportions C.Different disintegrants D.Polymer with different dosages

崩解劑：以乳糖為滲透壓活性物質，按處方比例稱取原輔料。分別以10%CMS-Na（內加）、20%CMS-Na（內加）、5%CCNa（內加）、5%CCNa（1/ 2 內加，1/ 2 外加）、15%CCNa（內加）、不加崩解劑6 種情況進行制粒、壓片、包衣，分別測定1，4，8，12，20 h 時的累積釋放度，繪制釋放曲線，詳見圖1 C。可見，累積釋放度隨崩解劑用量的增加呈增加趨勢，不加崩解劑的釋放曲線呈上升趨勢，符合要求，4，8，12，20 h 時的累積釋放度應分別為標示量的15%～40%、40%～65%、60%～85%、85%以上。

高分子聚合物：按處方比例稱取原輔料，分別以0，4%，8%，12%HEC 進行制粒、壓片、包衣，分別于1，4，8，12，20 h時測定累積釋放度，繪制釋放曲線，詳見圖1 D。可見，累積釋放度隨HEC 用量的增加，呈增加趨勢；不加HEC的釋放曲線呈上升趨勢，符合要求。

2.3 驗證試驗

根據單因素考察結果，以60%乳糖為促滲劑，按處方比例加入主藥混勻，加入黏合劑制粒、干燥、整粒、混合、壓片，常規半透膜包衣，驗證3 批。結果，3 批釋放曲線均符合要求，工藝穩定，具有良好的重復性。詳見表1和圖2。

表1 3批驗證樣品體外累積釋放度測定結果（%，n=6）Tab.1 Determination results of the cumulative release in vitro of three batches of validation samples（%，n=6）

圖2 3批驗證樣品的釋放曲線（n=6）Fig.2 Release curves of three batches of validation samples（n=6）

2.4 穩定性試驗

分別取3 批驗證樣品，置藥品穩定性試驗箱，于溫度（40 ± 2）℃、相對濕度（75 ± 5）%條件下，加速試驗3 個月和6 個月，按2.1 項下方法測定釋放度，考察釋放曲線的穩定性。結果，3 批驗證樣品的體外累積釋放度在加速試驗3 個月、6 個月無顯著變化。詳見表2。

表2 3批驗證樣品加速試驗［溫度（40±2）℃，RH（75±5）%］結果（%，n=6）Tab.2 Determination results of the accelerated test with temperature of（40 ± 2）℃and RH of（75 ± 5）% of three batches of validation samples（%，n=6）

3 討論

滲透泵片的釋藥動力主要依靠包衣膜內外的滲透壓差，但藥物本身的滲透壓不足以維持藥物的緩釋，需加入促滲劑調節滲透壓，確保藥物按規律釋放。滲透促進劑為能產生滲透壓的活性物質，包括促滲劑和促滲透聚合物，分別應用在單室滲透泵、多室滲透泵［11］。其中，促滲劑通常指乳糖、氯化鎂、硫酸鉀、葡萄糖、甘露醇、尿素等；促滲透聚合物為交聯或非交聯的親水聚合物，一般以輕度交聯為佳，多為共價鍵交聯或氫鍵鍵合。滲透壓活性物質起調節藥室內滲透壓的作用，用量與一級釋藥時間有關。單室滲透泵片的釋放動力為包衣膜內外滲透壓差，主要與藥物的溶解度、滲透壓活性物質種類及用量有關。鹽酸嗎啡可溶于水，需加入適量滲透壓活性物質才能形成持續的滲透壓，確保主藥緩慢、均勻地從釋藥孔中釋放，呈現24 h緩釋特征。

本研究結果顯示，鹽酸嗎啡的累積釋放度隨乳糖用量的增加呈增加趨勢，最終確定促滲透劑為60%乳糖。CMS-Na主要作為崩解劑、乳化劑等［12］。曾考察CMS-Na作為崩解劑，結果累積釋放度隨CMS-Na 用量的增加呈增加趨勢，但不符合本品的緩釋規律，即不滿足4，8，12，20 h 時的溶出量應分別為標示量的15%～40%、40%～65%、60%～85%、85%以上。CCNa 通常作為崩解劑，用于固體分散體的載體［13］。曾考察5%CCNa（內加）、5%CCNa（1/ 2 內加，1/ 2 外加）、15%CCNa（內加）作為崩解劑，結果5%CCNa 內、外加對釋放曲線幾乎無影響，累積釋放度隨用量的增加呈增加趨勢，但不符合本品的緩釋規律。HEC 作為非離子型的親水性和溶蝕性高分子聚合物，其累積釋放度隨HEC 用量的增加呈增加趨勢，但不符合本品的緩釋規律。最終確定片芯中不含崩解劑和高分子聚合物。

綜上所述，以60%乳糖為促滲劑，按常規方法制備的鹽酸嗎啡滲透泵片的緩釋特征顯著。加速試驗3個月、6 個月的體外累積釋放度無明顯變化，表明產品釋放曲線穩定，體外釋放符合設計要求。