20 例鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑致福涅爾壞疽病例及文獻分析*

錢玉蘭，張文豪，曹錚利，杭永付，謝 誠，朱建國△

（1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006；2.蘇州大學血液和血管疾病診療藥物技術(shù)教育部工程研究中心，江蘇 蘇州 215006；3.江蘇省蘇州市廣濟醫(yī)院·蘇州大學附屬廣濟醫(yī)院，江蘇 蘇州 215100；4.蘇州大學附屬太倉醫(yī)院·江蘇省太倉市第一人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215400）

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）是新型口服降糖藥物，有一定的減輕體質(zhì)量和降血壓作用，有心血管及腎臟獲益［1］。主要作用機制為抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，降血糖作用較好。由于這種獨特的機制，生殖器感染的風險增加是SGLT-2i最常見的相關(guān)藥品不良反應（ADR）［2］。福涅爾壞疽（FG）又稱會陰的壞死性筋膜炎，是一種罕見、進展迅速的會陰或外生殖器的急性壞死性感染［3］。2018 年，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布了使用SGLT-2i 和FG間可能存在聯(lián)系的警告［4］。本研究中收集了國內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)SGLT-2i致FG的病例報道，探討了其發(fā)生的臨床特點，為臨床安全、合理使用SGLT-2i 提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT-2 inhibitor”“Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors”“atigliflozin”“bexaglifozin”“canagliflozin”“dapagliflozin”“empagliflozin”“enavogliflozin”“ertugliflozin”“ipragliflozin”“l(fā)icogliflozin”“l(fā)useogliflozin”“mizagliflozin”“remogliflozin”“sergliflozin”“sotagliflozin”“tofogliflozin”“Fournier's gangrene”“Fournier gangrene”“Necrotizing Fasciitis”為英文檢索詞，檢索PubMed 和Embase數(shù)據(jù)庫；以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑”“鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑”“卡格列凈”“達格列凈”“恩格列凈”“埃托格列凈”“索格列凈”“恒格列凈”“福涅爾壞疽”“壞死性筋膜炎”“筋膜炎”為中文檢索詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫。檢索時限均為自建庫起至2023年6月。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：SGLT-2i 致FG 的病例報道，包括個案或群案；病例描述相對完整，至少包括患者的性別、年齡、SGLT-2i 的種類和明確的FG 診斷；關(guān)聯(lián)性評估結(jié)果為“可能”“很可能”“肯定”；中文和英文文獻。

排除標準：重復發(fā)表；綜述；基礎(chǔ)研究；無法獲取原文。

1.3 研究方法

閱讀納入病例報道，提取作者姓名和發(fā)表年份，患者性別、年齡和臨床診斷，SGLT-2i 的種類、用法用量及合并用藥，患者發(fā)生FG的危險因素，F(xiàn)G的發(fā)生時間、血糖水平、影像學檢查情況、住院總時長等信息，利用Excel 2020 軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用諾式（Naranjo's）評估量表［5］對其ADR關(guān)聯(lián)性進行評估。評分不低于9分為肯定有關(guān)，評分為5～8分為很可能有關(guān)，評分為1～4分為可能有關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 文獻總體情況

共檢索到211 篇文獻，最終納入20 篇文獻［6-25］，均為英文文獻，涉及20例患者。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 患者基本特征與ADR 相關(guān)性評價

20例患者中，男14例、女6例；年齡（56.0±11.5）歲，≥60 歲的8 例；12 例描述為肥胖，其中4 例［12，17，21，23］未描述具體的體質(zhì)量指數(shù)（BMI），5 例［9-10，14，16，24］為極重度肥胖（BMI ≥40 kg/ m2）；11 例未描述吸煙飲酒史，3 例（15.0%）［12-13，17］明確否認吸煙飲酒史，5例［6，8，10-11，16］有吸煙史，1例［19］有吸煙飲酒史；12例患者的臨床診斷均為2 型糖尿病（T2DM），其中6例［10，16-18，23，25］合并高血壓，4例［15，21，23-24］合并高脂蛋白血癥，2例［13，15］合并前列腺癌；經(jīng)Naranjo's量表評估，ADR相關(guān)性為很可能的8例，可能的12例。詳見表1。

表1 納入文獻基本特征與ADR相關(guān)性評價Tab.1 Basic characteristics of included studies and evaluation of ADR correlation

2.3 藥物使用情況

使用的SGLT-2i 涉及達格列凈9 例，恩格列凈9 例，卡格列凈2 例，其中7 例介紹了SGLT-2i 用量［6-7，11，14-15，17，23］。除2 例患者未提及合并用藥［7，24］外，其余患者主要合用降血糖藥，包括二甲雙胍13例［6，8-10，12-15，17-20，22］，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑11 例［8-11，13-15，18，20-21，25］，磺脲類8 例［9，11-12，18-21，23］，胰島素5 例［8，13，15-16，20］；其他合用藥物包括降壓藥［10，17，21］，糖皮質(zhì)激素［16］，抗血小板藥物［17，22］，調(diào)脂藥［17-18，21］，抗凝藥物［22］，抗艾滋病藥物［23］等。詳見表2。

2.4 FG 發(fā)生時間、血糖指標與就診原因

20例患者中，17例患者的FG發(fā)生時間最短為10 d［9］，最長為2 190 d［13］，中位時間為425 d，其中3例［9，12，14］發(fā)生在用藥后1 個月內(nèi)，5 例［7-8，11，23-24］發(fā)生在用藥后1～6 個月；14 例患者描述了FG 發(fā)生時的血糖控制情況，糖化血紅蛋白（HbA1C）平均值為9.2%，HbA1C＜7%的2 例［11，19］，7% ≤HbA1C＜9% 的5 例［8，13，15，23-24］，HbA1C≥9%的7例［6，10，12，14，17，21，25］。詳見表3。

2.5 臨床處理及轉(zhuǎn)歸

20 例患者中，13 例提供了影像學資料，其中10 例［6，9，11-15，19，22，24］計算機體層成像（CT）示病灶與FG一致；20 例患者明確FG 診斷后均停用SGLT-2i，并給予清創(chuàng)術(shù)，其中14 例［7，9-10，13-21，23-24］患者至少行2 次清創(chuàng)引流術(shù)；術(shù)后7例［7，10，14，16-19］患者入重癥監(jiān)護病房（ICU）治療，ICU 治療天數(shù)為1～18 d；20 例患者均得到有效救治，2 例［12-13］患者出院后需繼續(xù)隨訪治療，2 例患者［17，19］轉(zhuǎn)至當?shù)蒯t(yī)院治療；11例患者轉(zhuǎn)歸時間為1～150 d，其中6 例［6，8，10，14，18，21］為1 個月內(nèi)，5 例［11，15-16，22-23］為1～5個月。詳見表4。

表4 納入病例的臨床處理與轉(zhuǎn)歸Tab.4 Clinical treatment and outcome of the included cases

3 討論

由于SGLT-2i 獨特的降血糖機制及良好的心血管、腎臟獲益，國內(nèi)外各大指南均推薦作為無禁忌證但有心血管高危風險的T2DM 患者和糖尿病腎臟病（DKD）患者的首選藥物［1，26-27］。但SGLT-2i 相關(guān)ADR需引起重視，不同的SGLT-2i 藥品說明書中均提及可致FG（生殖器或會陰壞死性筋膜炎）風險增加。本研究中發(fā)現(xiàn)，截至2023 年6 月已有20 例SGLT-2i 致FG 的病例報道，經(jīng)Naranjo's量表評估后，與使用SGLT-2i很可能相關(guān)的患者有8 例，可能相關(guān)的有12 例，提示臨床使用SGLT-2i時需注意FG的發(fā)生風險。

FG 多見于男性，但也可能發(fā)生于女性［28］。本研究中男女均有報道。FG通常繼發(fā)于局部創(chuàng)傷、手術(shù)過程或尿路感染，傷口創(chuàng)面為導致FG 的細菌提供了入口［22］。本研究中的20 例患者中，1 例有暈厥后頭部損傷史［15］，1 例有摔倒史［21］，1 例為陰囊鞘膜積液切除術(shù)后引發(fā)FG［22］，其余17 例均為突發(fā)性，與上述研究存在一定差異。但本研究中的20 例患者均診斷為T2DM，部分患有肥胖癥，或有吸煙史和飲酒史，或有艾滋病毒感染，均是發(fā)生FG的危險因素［29-30］。

目前，已有研究確定FG 可能是SGLT-2i 的嚴重ADR［3，31］；但也有研究者不支持此觀點，認為糖尿病是FG 發(fā)病的危險因素［32］。FDA 建議，所有SGLT-2i 的處方信息和患者用藥指南中應增加可能導致FG 風險的警告［3］，建議使用SGLT-2i的患者發(fā)生下述情況，如生殖器或從生殖器到直腸部位的區(qū)域有任何觸痛、發(fā)紅、腫脹，且發(fā)燒超過38 ℃或全身感覺不適，請立即就診。本研究中僅收集到達格列凈、恩格列凈和卡格列凈相關(guān)病例，可能與藥物上市時間有關(guān)。TRAN 等［32］基于FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）進行數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，盡管使用SGLT-2i的糖尿病患者血糖控制良好，但FG的發(fā)生風險仍存在。本研究中FG 發(fā)生時HbA1C平均值為9.2%，無法體現(xiàn)血糖的波動。本研究中10 例患者介紹了就診時的血糖指標，8 例高于11.1 mmol/ L，血糖控制較差會增加FG 的發(fā)生風險。本研究中12例患者均報告了陰囊腫脹或睪丸、腹股溝、會陰區(qū)、肛周疼痛，但僅3 例出現(xiàn)FDA 提示的體溫升高。本研究中12 例患者均得到及時治療，甚至多次清創(chuàng)引流，早期、積極、徹底的手術(shù)清創(chuàng)和廣譜、充分的抗菌藥物應用是FG 的主要治療原則［33］，患者轉(zhuǎn)歸均良好。

綜上所述，達格列凈、恩格列凈和卡格列凈均能引起FG，臨床醫(yī)師對使用SGLT-2i 的患者特別是對已存在危險因素的患者，如有糖尿病病史、免疫功能低下、吸煙飲酒史、肥胖等，需仔細隨訪監(jiān)測。臨床藥師可為患者提供精準藥學服務(wù)［34］，積極追蹤隨訪，提醒患者一旦生殖器或會陰區(qū)域有任何觸痛、發(fā)紅、腫脹等，無論伴或不伴體溫升高，均需立即就診，并積極治療。