經CYP450 酶代謝的常見阿片類藥物比較*

楊 焱

（重慶市食品藥品檢驗檢測研究院·國家藥品監督管理局麻醉精神藥品質量監測重點實驗室，重慶 401121）

阿片類藥物是治療癌癥疼痛和術后疼痛的基礎藥物，目前已越來越多地用于治療慢性非癌癥疼痛。年齡、遺傳、合并癥和合并用藥可能會嚴重影響阿片類藥物的代謝，特別是經常接受多種藥物治療的腎功能和肝功能可能受損的老年人和病情復雜的患者。明確藥物代謝、預防和避免不良藥物相互作用是優化阿片類藥物使用的基礎［1-2］。常見阿片類藥物主要在肝臟中代謝，其中細胞色素P450（CYP450）酶家族是阿片類藥物Ⅰ相代謝的關鍵酶。阿片類藥物的鎮痛效果、用藥劑量均與CYP450 酶家族密切相關，且CYP450 家族酶系參與90%的藥物代謝反應。因此，了解CYP450 家族酶對阿片類藥物的代謝過程十分重要［3］。故本研究中采用計算機檢索PubMed 自建庫起至2024 年3 月關于羥考酮、美沙酮、曲馬多和丁丙諾啡等阿片類藥物經CYP450 酶的代謝研究，以及CYP450 酶涉及的藥物相互作用。現報道如下。

1 羥考酮

羥考酮為選擇性μ阿片受體激動劑，具有鎮痛作用，高劑量時可與中樞、外周和自主神經系統中的κ 阿片受體結合［4］，主要氧化途徑是通過CYP3A4/ 5 進行N-去甲基化，形成去甲羥考酮（約占45%）［5］。于1916年首次從鴉片生物堿蒂巴因中提取，于1917 年在德國引入臨床實踐。LALOVIC 等［6］研究發現，CYP3A5 在羥考酮的代謝過程中非常活躍，由于CYP3A5 與CYP3A54序列同源性很高，多數CYP3A4 的底物也可能被CYP3A5 代謝，但CYP3A5 對羥考酮代謝作用尚未得到證實［7］。19%的羥考酮可通過CYP2D6 發生O-去甲基化反應，生成羥嗎啡酮［5］。與羥嗎啡酮相比，去甲羥考酮僅表現出微弱的鎮痛作用，對μ阿片受體的親和力是羥考酮的1/3，效力為羥考酮的1/10～1/5；羥嗎啡酮對μ阿片受體的親和力比羥考酮高10～45 倍，效力比羥考酮高8～30倍。因此，去甲羥考酮被認為沒有活性。羥嗎啡酮和去甲羥考酮分別通過CYP3A4/ 5 和CYP2D6進一步代謝為去甲羥嗎啡酮［8］，去甲羥嗎啡酮對μ阿片受體的親和力比羥考酮高2～4 倍，效力高2 倍，但不能穿過血腦屏障，提高羥考酮鎮痛作用的可能性不高［5，9］。去甲羥考酮和9%羥考酮以原型經腎臟排出［5］，肌酐清除率低于60 mL/min 的腎功能損傷患者羥考酮及去甲羥考酮的血漿峰濃度、血藥濃度時間曲線下面積（AUC）、清除半衰期均高于腎功能正常患者，故腎功能損傷患者需謹用羥考酮。

2 美沙酮

美沙酮是一種合成的μ阿片受體激動劑和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑［10］，以R-和S-對映體的外消旋混合物形式用藥，其中R-對映體發揮大部分阿片類藥效［11-13］。美沙酮通過N-去甲基化反應形成極不穩定的化合物，自發環化和脫水形成2-亞乙基-1，5-二甲基-3，3-二苯基吡咯烷（EDDP），轉化為2-乙基-5-甲基-3，3-二苯基-1-吡咯啉。上述2 種代謝產物均無活性，經腎臟排出［14］。美沙酮的N-去甲基化由多種CYP 酶共同完成，包括CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C8［15-16］。美沙酮存在立體選擇性代謝，其中CYP2B6，CYP2D6，CYP2C18 優先代謝無活性的S-美沙酮；CYP2C19，CYP3A7，CYP2C8 代謝有活性的R-美沙酮；CYP3A4無對映體偏好［17-18］。

CHANG 等［17］利用各種CYPs 重組酶將美沙酮生成EDDP 的速率排序，結果為CYP2B6 ＞CYP3A4 ＞CYP2C19 ＞CYP2D6 ＞CYP2C18，CYP3A7 ＞CYP2C8，CYP2C9，CYP3A5；通過免疫定量法進行豐度縮放后，CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19 的活性分別占63%～74%、12%～32%、1.4%～14%。研究結果證實，CYP2B6 和CYP3A4 在美沙酮代謝中起主要作用，且CYP2B6主要決定美沙酮的立體選擇性代謝［19］。有研究顯示，S-美沙酮與心律失常密切相關，對心臟電壓門控鉀通道的親和力是R-美沙酮的3.5倍；美沙酮對心臟電壓門控鉀通道的阻滯作用會導致QT 間期延長，與野生型健康受試者相比，CYP2B6*6A*6A的健康受試者QT間期顯著延長［20］。故臨床使用美沙酮時應根據CYP2B6的基因型進行個體化治療，以提高療效，降低心律失常及猝死的風險。

3 曲馬多

曲馬多是同類藥物中第1 種具有雙重鎮痛效果的藥物，既是阿片激動劑，又是血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑［21］，作用于μ阿片受體及血清素能和去甲腎上腺素能痛覺感受器［22］，通過獨立增強去甲腎上腺素能和血清素能活性，共同在中樞神經系統中產生鎮痛效果。曲馬多是R，R-對映體［+］-曲馬多和S，S-對映體［-］-曲馬多的1∶1 外消旋混合物，其中，［+］-曲馬多是最有效的血清素再攝取抑制劑，［-］-曲馬多則是最有效的去甲腎上腺素和血清素再攝取抑制劑［23］。

在CYP底物藥物代謝過程中，因CYP450介導的Ⅰ相代謝反應較Ⅱ相代謝反應共軛反應慢，故Ⅰ相代謝反應的速度限制反應速率。曲馬多的Ⅰ相代謝由CYP2D6和CYP3A4 催化，生成3 種主要代謝物［22，24-25］。80%的曲馬多由CYP2D6 代謝，催化O-去甲基化反應生成活性M1 代謝物（O-去甲基曲馬多）［26］。活性M1 代謝物有2種對映體，包括［+］-O-去甲基曲馬多、［-］-O-去甲基曲馬多。前者的鎮痛效果較低親和力阿片受體激動劑的母體化合物曲馬多強，且為后者的100倍［24，27-28］。第2種代謝物N，O-去甲基曲馬多具有活性，并有助于產生鎮痛效果。在CYP2B6 和CYP3A4 催化下，曲馬多會發生N-去甲基化，生成第3種無活性代謝物N-去甲基曲馬多［25］。

［+］-O-去甲基曲馬多對μ阿片受體具有較高的親和力，與N，O-去甲基曲馬多的共同作用是曲馬多產生鎮痛效果的主要原因［24］。較其他激活阿片受體具有雙重鎮痛作用機制的曲馬多的鎮痛效果好，且成癮性和耐藥傾向較低，呼吸抑制、尿潴留及胃腸道的不良反應發生率較低。故曲馬多是較理想的緩解慢性疼痛的藥物。

4 丁丙諾啡

丁丙諾啡是μ阿片受體部分激動劑及κ 受體拮抗劑［29］，在肝臟和胃腸道中進行首過代謝，但肝臟中的Ⅰ相代謝率可能更高［30］。丁丙諾啡在肝臟中通過CYP450 酶的N-脫烷基化作用廣泛代謝，主要活性代謝物為去甲丁丙諾啡［31-32］。CYP3A4 是丁丙諾啡代謝過程中的主要CYP450 酶［33］，占80%～90%。一項利用人肝臟微粒體的研究發現，CYP3A4 和CYP2C8 均能產生相當濃度的活性代謝物［34］，CYP3A5 和CYP3A7 共同參與代謝途徑［25，31］。

丁丙諾啡的N-脫烷基化主要通過CYP3A4 和CYP2C8 進行，分別生成65%和30%的去甲丁丙諾啡［29，35-36］。此外，肝微粒體酶代謝丁丙諾啡還生成了5種羥化代謝物（M1，M2，M3，M4，M5）。其中，M1和M2是丁丙諾啡的羥化形式，M3，M4，M5 是去甲丁丙諾啡的羥化形式。M1 由CYP3A4/ 5 和CYP2C8 生成，M3 由CYP3A4/5 生成。M1 幾乎完全以共軛形式出現在尿液中，60%～70%的M3 是共軛的［36-37］。去甲丁丙諾啡保留了丁丙諾啡25%的內在活性，但無法有效滲透中樞神經系統，故其鎮痛作用有限［38］。

丁丙諾啡對μ阿片受體具有較強的親和力，但內在活性弱，解離速率慢，可延長鎮痛時間和戒斷反應發生的時間；通過拮抗κ 阿片受體等途徑產生鎮痛作用，耐受性出現更晚。此外，丁丙諾啡經腎臟排泄少，腎功能不全患者使用丁丙諾啡較其他阿片類藥物更安全。

5 結語

除羥考酮、美沙酮、曲馬多和丁丙諾啡外，可待因［39］、哌替啶［40］、芬太尼［41］、氫可酮［42］等阿片類藥物都會通過CYP3A4 或CYP2D6 進行代謝。阿片類藥物的Ⅰ相代謝主要涉及CYP3A4 和CYP2D6 酶，且CYP450家族酶系參與了90%的藥物代謝反應，而CYP3A4 和CYP2D6 在與CYP 相關的藥物代謝中的作用超過50%［3］。因此，通過CYP3A4和CYP2D6代謝的阿片類藥物發生藥物間相互作用的風險很高，這些阿片類藥物都有可能與其他屬CYP3A4 和CYP2D6 酶底物、誘導劑或抑制劑的常用藥物產生相互作用［43-45］。CYP3A4 和CYP2D6 底物或抑制劑會增加阿片類藥物的濃度，延長和加強鎮痛效果，同時增加阿片類藥品不良反應。但服用CYP3A4和CYP2D6的誘導劑會降低鎮痛效果。

CYP3A4 抑制劑酮康唑可導致羥嗎啡酮濃度增加3 倍，去甲羥考酮和去甲羥嗎啡酮的AUC降低80%；CYP2D6 抑制劑奎尼丁可導致羥嗎啡酮和去甲羥嗎啡酮的最大血漿濃度（Cmax）降低40%，AUC降低80%，羥考酮和去甲羥考酮的AUC增加［46］；CYP3A4 誘導劑利福平可增加羥考酮的代謝和消除，以及藥理學作用的減弱［47］。故與CYP450 酶家族的誘導劑、抑制劑等藥物聯用時需調整阿片類藥物的劑量。

曲馬多主要通過CYP2D6 代謝生成O-去甲基曲馬多。CYP2D6 抑制劑奎尼丁可顯著增加曲馬多的AUC，減少O-去甲基曲馬多的AUC，且對CYP2D6的抑制作用達42 h［48］。因無法通過分開給藥克服藥物相互作用，故臨床應避免奎尼丁與曲馬多聯用。此外，CYP3A4 抑制劑氟康唑與曲馬多聯用也可能會增加藥品不良反應［49］。

CYP2B6 主要決定美沙酮的立體選擇性代謝。CYP3A4 抑制劑考比司他對美沙酮代謝的影響較小；CYP2B6和CYP3A4誘導劑利福平可顯著影響血漿中R/S美沙酮的比率變化［50］，可能降低美沙酮的作用。CYP2B6 抑制劑藥物較少，某些天然產物如二氫醉椒素、藤黃酸可能會在臨床相關濃度下抑制CYP2B6 的活性及美沙酮的代謝［51］。值得注意的是，CYP2B6 的基因多態性可影響美沙酮的血漿濃度［19］。

阿片類藥物維持治療時，很大部分患者會吸食大麻，大麻作為CYP3A4潛在抑制劑會導致去甲丁丙諾啡的形成減少，丁丙諾啡和去甲丁丙諾啡的濃度升高，很可能是通過抑制CYP3A4 實現的［52］。藥代動力學相互作用可能會導致阿片類藥物活性增強或改變及中毒風險。目前，大麻素在腫瘤學和疼痛治療中的應用越來越多，其藥物相互作用可能會在精神治療、疼痛治療、化學治療或抗凝治療中引起嚴重并發癥，故應慎用大麻制劑。丁丙諾啡是μ阿片受體部分激動劑及κ受體拮抗劑，具有封頂效應，可能會減少任何潛在阿片類藥物的毒性。

了解阿片類藥物在肝臟中的代謝過程，以及藥物間相互作用涉及的重疊的藥效動力學、藥代動力學，可幫助醫師提供更精準的醫療信息，制訂合適的治療方案，規避在用藥過程中可能發生的藥品不良反應。腎功能不全患者應慎用阿片類藥物，但丁丙諾啡經腎臟排泄很少，主要通過肝腸循環膽汁排泄，受腎功能不全影響不大［53］。與羥考酮、美沙酮、曲馬多等多數阿片類藥物相比，丁丙諾啡耐受性好，半衰期短，呼吸抑制最小，在老年、慢性腎功能不全患者中的安全閾值更高。與多種藥品聯用時，丁丙諾啡鎮痛較其他阿片類藥物更安全。