不同劑量替羅非班聯(lián)合尼莫地平治療顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)后療效觀察*

張萬增，楊雪輝，李曉衛(wèi)，尹 濤，張召騰，代 杰

（1.河北省衡水市人民醫(yī)院，河北 衡水 053000；2.河北省滄州市中心醫(yī)院，河北 滄州 061000）

顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)中血栓栓塞發(fā)生率為2%～15%，血栓形成受多種因素影響，包括術(shù)中操作的血管損傷、術(shù)前的血栓脫落、彈簧圈脫出使動脈狹窄導(dǎo)致血栓形成等，支架使用也增加了血栓形成風(fēng)險［1-2］。血栓栓塞的治療方式主要有注射肝素和阿司匹林、溶栓、機(jī)械取栓等，但全身或局部使用溶栓藥物時需平衡顱內(nèi)出血風(fēng)險［3］。替羅非班是一種糖蛋白（GP）Ⅱb/ Ⅲa 抑制劑，半衰期短，藥物起效快，是治療血栓的主要抗血小板藥物。替羅非班全劑量多采用靜脈注射替羅非班10μg/kg負(fù)荷劑量3 min、0.15μg/（kg·min）維持輸注，但是否適用于神經(jīng)介入治療，尤其是顱內(nèi)動脈瘤介入治療無統(tǒng)一定論［4-5］。基于此，本研究中探討了全劑量與半劑量替羅非班聯(lián)合尼莫地平對顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)患者血栓形成的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時經(jīng)電子計算機(jī)斷層掃描（CT）或數(shù)字減影血管造影（DSA）確診為顱內(nèi)動脈瘤破裂；蛛網(wǎng)膜下腔出血0～4 周；根據(jù)三維造影判定適合支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)治療。本研究方案獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號為hsy2020-003），患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：感染性、假性及外傷性動脈瘤；再治療顱內(nèi)動脈瘤；顱內(nèi)動脈畸形；硬腦膜動靜脈瘺；對本研究中使用藥物過敏；伴其他嚴(yán)重疾病；術(shù)前抗血小板藥物用藥史；手術(shù)禁忌證。

病例選擇與分組：選取河北省衡水市人民醫(yī)院2020 年1 月至2023 年1 月收治的行顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)患者100例，隨機(jī)分為A組和B組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=50）

1.2 方法

所有患者均予介入治療、抗凝方案和抗血小板方案，具體實(shí)施如下。1）介入治療。局部麻醉后行腦血管造影，由2名以上資深介入治療醫(yī)師通過臨床資料及影像學(xué)評估并制訂治療方案；全身麻醉后，氣管插管，根據(jù)血管條件及動脈瘤形態(tài)選擇合適支架及支架放置方案，根據(jù)瘤動脈直徑、瘤頸及血管形態(tài)選擇支架及支架放置方案，支架大小2.5～5.5 mm/15～30 mm。2）抗凝方案。Seldinger 技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈置入6F 鞘管，靜脈注射肝素鈉，30 min 內(nèi)追加1 次，維持250～300 s，術(shù)后自然中斷肝素的注射。3）抗血小板方案。治療前，口服負(fù)荷劑量阿司匹林片（上海新黃河制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020143，規(guī)格為每片0.5 g）300 mg+硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格為每片75 mg ＜按C16H16ClNO2S 計＞］300 mg，或支架放置后靜脈注射注射用替羅非班（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060265，規(guī)格為每支5 mg ＜以替羅非班計＞）。A 組患者于支架置入后即刻靜脈注射替羅非班10 μg/ kg 負(fù)荷劑量3 min、0.15μg/（kg·min）維持輸注6～8 h，停藥前6 h 加用抗血小板藥物。B 組靜脈注射替羅非班5μg/kg 負(fù)荷劑量3 min、0.075μg/（kg·min）維持輸注。治療48 h后，兩組患者均口服尼莫地平片（上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003605，規(guī)格為每片20 mg），每日3 次，每次20～40 mg，術(shù)中若有血栓形成則立即行溶栓處理。

術(shù)后處理：術(shù)畢行CT掃描，觀察兩組患者術(shù)后是否出血，若有出血則立即行止血治療；術(shù)后10～15 min 行動脈血管CT檢查，觀察患者靜脈瘤的血流狀態(tài)，并由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員在重癥加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房觀察24 h以上。

1.3 觀察指標(biāo)

1）圍術(shù)期并發(fā)癥。術(shù)中出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成或瘤動脈血流延緩、血管不顯影，無血管痙攣，為術(shù)中血栓栓塞事件；術(shù)后排除無癥狀腦梗死，新發(fā)癥狀等經(jīng)CT，DSA 等證實(shí)由術(shù)中血管缺血所致，無血管痙攣，為術(shù)后血栓栓塞事件。術(shù)中對比劑從瘤頸或囊壁溢出，為術(shù)中動脈瘤破裂出血；術(shù)后即刻檢查排除再出血，影像學(xué)示顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，為術(shù)后早期再出血［6］。

2）術(shù)后即刻栓塞程度。由2 名以上醫(yī)師根據(jù)Raymond 分級法評估動脈瘤栓塞程度。其中，Ⅰ級為致密栓塞，動脈瘤完全不顯影，為栓塞效果良好；Ⅱ級為瘤頸殘留，顯影小于1/ 3，為有所改善；Ⅲ級為瘤體殘留，顯影大于1/3，栓塞不全。

3）凝血指標(biāo)。采集術(shù)前及術(shù)后24 h 患者的空腹靜脈血，采用WD-240型全自動生化分析儀（吉林維爾醫(yī)療器械有限公司，吉械注準(zhǔn)20212220248）檢測凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和纖維蛋白原（Fib）水平，所有操作均按試劑盒說明書進(jìn)行。

4）出院時預(yù)后。出院時根據(jù)改良Rankin 量表（MRS）［7］評估。0～2 分，為預(yù)后良好；3～5 分，為神經(jīng)功能嚴(yán)重缺損；6分，為死亡。

5）不良反應(yīng)。統(tǒng)計兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血小板減少、嚴(yán)重出血、惡心、皮膚黏膜出血、鼻出血、胃腸道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以Shapiro-Wilk 法檢驗(yàn)正態(tài)性，符合正態(tài)分布的資料以表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；等級資料比較行秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of the incidence of perioperative complication between the two groups［case（%），n=50］

表3 兩組患者術(shù)后即刻栓塞程度比較［例（%），n=50］Tab.3 Comparison of the degree of immediate postoperative embolism between the two groups［case（%），n=50］

表4 兩組患者凝血指標(biāo)比較（，n=50）Tab.4 Comparison of coagulation indexes between the two groups（，n=50）

表4 兩組患者凝血指標(biāo)比較（，n=50）Tab.4 Comparison of coagulation indexes between the two groups（，n=50）

注：與本組術(shù)前比較，aP ＜0.05。Note：Compared with those before the surgery，aP ＜0.05.

表5 兩組患者出院時MRS評分比較［例（%），n=50］Tab.5 Comparison of MRS scores between two groups at discharge［case（%），n=50］

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=50］

3 討論

顱內(nèi)動脈瘤介入治療過程中，支架作為異物留置在血管中易導(dǎo)致血栓形成，需進(jìn)行抗血小板治療［8］。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物起效慢，且不能在術(shù)中使用，術(shù)前單純使用會導(dǎo)致術(shù)中抗血小板不充分，易發(fā)生缺血性并發(fā)癥，在顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)中使用受限［9］。替羅非班具有起效快、半衰期短的優(yōu)勢，在1.4～1.8 h內(nèi)起效，可廣泛用于神經(jīng)介入治療［10-11］。目前，替羅非班使用劑量及途徑尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，國內(nèi)外推薦使用劑量不同。替羅非班為可逆性非肽類藥物，競爭性結(jié)合GP Ⅱb/ Ⅲa 受體，抑制微血栓形成，具有抗血小板形成作用，還具有溶解新鮮或部分纖維化血栓的作用，可改善微循環(huán)，間接保護(hù)部分神經(jīng)功能［12-13］。尼莫地平為鈣通道阻滯劑，長期服用可降低栓塞患者血液黏稠度和改善腦神經(jīng)性缺血，聯(lián)合替羅非班可有效改善新發(fā)梗死組織的微循環(huán)，抑制血栓形成，增加循環(huán)灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［14］。

本研究結(jié)果顯示，A 組患者缺血性、出血性并發(fā)癥發(fā)生率均高于B 組，但組間無顯著差異，提示2 種劑量的替羅非班圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)。替羅非班靜脈注射5～10 min 時可控制血小板功能，停藥4～8 h 后血小板功能可恢復(fù)正常［15-16］。既往研究顯示，靜脈注射替羅非班代替雙聯(lián)抗血小板聚集藥物，缺血性事件發(fā)生率為0～5.0%，出血性事件發(fā)生率為2.5%～6.0%［17-18］，顯著低于雙聯(lián)抗血小板聚集藥物圍術(shù)期的并發(fā)癥發(fā)生率6.3%～14.2%，提示替羅非班用藥安全性更好。賀曉武等［19］的研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)組于支架置入后即刻靜脈注射替羅非班10 μg/kg，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為11.37%（24/211）；半量組靜脈注射替羅非班5μg/kg，并發(fā)癥發(fā)生率為4.08%（4/98）。提示標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班與術(shù)后出血事件相關(guān)，減少劑量可降低出血風(fēng)險，與本研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后24 h 的凝血指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于術(shù)前，但組間無顯著差異，提示兩組患者凝血活性下降，利于降解Fib，裂解凝血因子，發(fā)揮溶栓和預(yù)防血栓形成作用，全劑量和半劑量均可有效改善患者的凝血功能。另外，兩組患者術(shù)后即刻栓塞程度存在顯著差異，可能與全劑量替羅非班溶解彈簧圈間形成的新血栓或與術(shù)后早期再出血等有關(guān)。既往研究認(rèn)為，動脈瘤栓塞與術(shù)后再出血不完全相關(guān)。LIU 等［20］研究指出，半劑量替羅非班與常規(guī)劑量效果相近，但半劑量可降低急性心肌梗死患者重大心臟不良事件和嚴(yán)重出血發(fā)生率，且對全身纖溶系統(tǒng)影響更小；在冠脈支架置入術(shù)后患者常規(guī)抗血小板基礎(chǔ)上，給予常規(guī)劑量替羅非班雖可有效防止血栓形成，但會增加出血風(fēng)險，而小劑量替羅非班可改善臨床預(yù)后，更好地控制出血風(fēng)險［21］。提示應(yīng)減量使用替羅非班，改善術(shù)后即刻栓塞程度，降低術(shù)后再出血風(fēng)險。研究顯示，采用替羅非班治療時會發(fā)生致命性出血或誘發(fā)重度血小板減少癥，通常在藥物接觸數(shù)小時內(nèi)快速發(fā)生，嚴(yán)重時可致患者出血死亡［22］。本研究中兩組患者出院時臨床預(yù)后無顯著差異，提示2 種劑量替羅非班均有良好的療效。替羅非班降低血栓負(fù)荷，同時還可改善受支架影響的內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加血管壁舒張作用。

綜上所述，不同劑量替羅非班聯(lián)合尼莫地平用于顱內(nèi)動脈瘤介入術(shù)后的并發(fā)癥、凝血指標(biāo)、預(yù)后及不良反應(yīng)相當(dāng)，但半劑量替羅非班預(yù)防圍術(shù)期栓塞發(fā)生的效果更好，可作為優(yōu)選方案以降低替羅非班所致不良反應(yīng)的風(fēng)險。