拮抗劑方案聯合生長激素注射對卵巢低反應患者妊娠結局的影響

程婷婷，陳瑜

徐州市婦幼保健院生殖醫學科，江蘇徐州 221000

隨著社會發展和醫學技術的不斷進步，體外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-embryo Transfer,IVF-ET）已成為治療不孕不育的重要手段，然而，在IVF-ET 治療過程中，卵巢低反應（Ovarian Hyporesponsiveness, POR）問題一直困擾著醫生和患者[1]。在臨床中，POR 患者常表現為月經不規律、經期縮短、經量減少，甚至閉經。此外，患者還會出現一系列激素水平異常的癥狀，如雌激素缺乏導致的潮熱、盜汗、失眠、情緒波動等[2]。POR 患者常面臨生育難題，而傳統的治療方法往往無法取得理想的效果。拮抗劑方案是一種常用的促排卵方案，通過抑制內源性黃體生成素釋放激素的分泌，避免內源性黃體生成素的競爭性抑制作用，從而提高促性腺激素受體的敏感性，促進卵泡的生長和發育[3]。然而，對于POR 患者來說，單純使用拮抗劑方案往往無法取得滿意的效果。生長激素（Growth Hormone, GH）是一種能夠促進細胞增殖和分化的激素，具有促進卵泡生長和發育的作用[4]。近年來，越來越多的研究表明，GH 注射治療可以改善POR 患者的治療效果[5-6]。因此，拮抗劑方案聯合GH 注射治療POR 患者的方案逐漸成為一種新的治療方法。這種治療方法不僅可以提高促排卵的效果，還可以促進卵泡的生長和發育，提高患者的生育能力。基于此，本研究回顧性選取2020 年3 月—2023 年7 月徐州市婦幼保健院進行IVF-ET 治療并采用拮抗劑方案的80 例POR 患者的臨床資料，旨在探討拮抗劑方案聯合GH 注射對POR 患者妊娠結局的影響，以期為臨床提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院進行IVF-ET 治療并采用拮抗劑方案的80 例POR 患者的臨床資料，根據是否應用GH 進行分組，聯合GH 注射治療的納入觀察組，單一使用拮抗劑方案的納入對照組，各40 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料對比（±s）

表1 兩組患者一般資料對比（±s）

組別對照組（n=40）觀察組（n=40）t 值P 值年齡（歲）35.29±3.65 34.74±3.73 0.693 0.490不孕年限（年）4.81±1.46 4.59±1.52 0.660 0.511體質指數（kg/m2）22.35±2.47 22.58±2.59 0.406 0.686

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡在20～43 歲之間，有生育要求的女性；經促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑方案誘導排卵治療3 個周期以上，且卵巢反應不良，表現為低反應或無反應；經陰道超聲檢查顯示基礎竇卵泡數小于5 個，或血清雌二醇水平低于30 pg/mL；至少一側卵巢可觸及。

排除標準：存在促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑使用禁忌證者；存在其他影響卵巢反應的因素，如多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥等者；存在嚴重器質性疾病、染色體異常或精神病史者；近3個月內有使用影響卵巢反應的藥物者。

1.3 方法

在制訂促排方案時，臨床會根據患者的年齡、竇卵泡計數和基礎卵泡刺激素、黃體生成素水平進行綜合評估。根據評估結果，在月經周期的第2 天或第3 天給予患者225～375 U/d 的促性腺激素（注冊證號S20160040；規格：450 U）注射進行促排卵。當患者滿足下列條件之一時即可開始注射促性腺激素釋放激素拮抗劑（注冊證號H20140476；規格：0.25 mg），劑量為0.25 mg/d，直至人絨毛膜促性腺激素注射日停止，注射條件如下（符合其中一項）：①至少有一個卵泡直徑≥14 mm；②患者血清雌激素水平≥600 ng/L；③血清黃體生成素水平≥10 U/L。

觀察組聯合GH 注射，從促性腺激素注射起始日起，給予生長激素（國藥準字S20050025；規格：30 U/支）注射，劑量為3.0 U/d，直至人絨毛膜促性腺激素注射日停止。對照組不注射生長激素。

當出現1～2 個以上主導卵泡＞18 mm 時，予絨促性素（國藥準字H44020672；規格：5 000 U）10 000 IU 予以肌肉注射，同時對患者當日血清雌二醇和孕酮水平進行檢測，36 h 后在經陰道超聲引導下進行卵巢穿刺取卵。注射絨促性素39～40 h 進行體外受精和胚胎培養，觀察受精和胚胎的發育狀況，在取卵后3 d 選取1～2 枚胚胎植入宮腔內，植入14 d 后采血，檢測患者人絨毛膜促性腺激素水平，指標水平＞50 U/L 視為妊娠，在移植后28 d，通過陰道超聲檢查對妊娠者進行檢查，若在子宮內觀察到孕囊，則判定為臨床妊娠。當妊娠≥28 周時，分娩被定義為活產。

1.4 觀察指標

比較兩組患者的妊娠情況，包括獲卵數、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率、MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優質胚胎率和優質囊胚率。

①獲卵數：在取卵過程中，從卵巢內獲得的卵子數目。②可移植胚胎率：在所有正常受精的第3 天胚胎中，能夠用于移植和冷凍的胚胎比例。③囊胚形成率：在所有正常受精繼續培養的胚胎中，形成囊胚的胚胎比例。④臨床妊娠率：在所有移植的胚胎中，最終成功妊娠并在子宮內觀察到孕囊的比例。⑤種植率：在所有移植的胚胎中，胚胎成功種植于子宮內膜的比例。⑥MⅡ卵率：在所有取出的卵子中，成熟度達到MⅡ期的卵子比例。⑦正常受精率：在所有形成的胚胎中，正常受精的胚胎比例。⑧優質胚胎率：在所有正常受精的第3 天胚胎中，質量達到優質標準的胚胎比例。⑨優質囊胚率：在所有形成的囊胚中，質量達到優質標準的囊胚比例。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，獲卵數為計量資料，符合正態分布，以（±s）表示，行t檢驗，MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優質胚胎率、優質囊胚率、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率為計數資料，用例數（n）和率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優質胚胎率、優質囊胚率對比，差異無統計學意義（P均＞0.05）；觀察組獲卵數、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、臨床妊娠率、種植率均高于對照組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者妊娠情況比較

3 討論

面對女性不孕不育問題，IVF-ET 是常用治療手段，該技術是將卵子和精子在體外受精后，將形成的胚胎移植到女性的子宮內，以達到受孕的目的。在IVF-ET 的過程中，醫生會通過一系列的醫療程序，如激素治療、促排卵、卵子采集、胚胎培養和移植等，來幫助女性實現受孕。其中，促排卵是IVF-ET 中非常重要的一步，因為女性在自然周期中只有一個卵子成熟排出，而IVF-ET 需要多個卵子以形成多個胚胎供移植選擇。但治療期間，POR是影響女性成功受孕的一種常見問題，POR 是指卵巢在促排卵藥物刺激下，無法產生足夠的成熟卵子，導致試管嬰兒治療失敗或胚胎質量不佳，進而影響妊娠率[7]。分析POR 主要發病機制，涉及多個因素，其中年齡是一個重要的影響因素。隨著年齡的增長，女性卵巢儲備功能逐漸下降，進而POR 發生率增加；此外，遺傳因素也被發現與POR 有關，基因變異會影響卵巢對促性腺激素刺激的反應能力；其他可能因素包括卵巢周圍的炎癥狀態或卵巢周圍纖維化，均會導致卵巢對促性腺激素刺激的反應能力下降，影響卵巢的血液供應和卵子生成[8]。對于確診POR 的患者，需要使用更多的促排卵藥物來刺激卵巢，不僅會增加治療風險，還會升高其卵巢過度刺激綜合征的發生率。因此，針對POR 問題，醫生和患者需要采取有效的措施來改善卵巢的反應性，提高胚胎質量和妊娠率。通過拮抗劑方案可抑制早發黃體生成素峰，聯合GH 注射可促進卵泡發育和改善卵子質量，可以提高卵巢的反應性，進而提高胚胎質量和妊娠率[9]。

拮抗劑方案是一種常用的試管嬰兒促排卵方案，它通過使用拮抗劑來控制促性腺激素的分泌，從而降低卵巢過度刺激，防止卵巢過度刺激綜合征的發生[10]。這種方案可以有效地改善POR 患者的試管嬰兒成功率，并減少并發癥的發生。但是單一使用此類方案仍有一定局限性，基于此，本研究針對POR 患者，主張聯合拮抗劑方案、GH 注射參與IVF-ET 治療，結果顯示觀察組在獲卵數（10.78±4.02）個、第3 天可移植胚胎率（77.36%）、囊胚形成率（58.72%）、臨床妊娠率（48.72%）、種植率（34.29%）均高于對照組（P均＜0.05）。其中，臨床妊娠率和種植率是反映IVF-ET 治療效果的重要指標之一，高臨床妊娠率和種植率可以減少患者的多次試管嬰兒治療和反復流產的風險；獲卵數是反映卵巢反應性的重要指標之一；可移植胚胎率和囊胚形成率是反映胚胎質量的重要指標之一[11]。因此，聯合拮抗劑方案和GH 注射參與IVF-ET 治療可以有效地改善POR 患者的試管嬰兒治療效果，提高患者的獲卵數、可移植胚胎率和囊胚形成率，同時降低多次試管嬰兒治療和反復流產的風險[12]。在曾彬等[13]研究中，應用生長激素組在獲卵數（10.63±3.92）個、第3 天可移植胚胎率（76.79%）、囊胚形成率（56.56%）、臨床妊娠率（54.93%）、種植率（34.81%）均高于未應用生長激素組（P均＜0.05），與本研究結果基本一致。

此外，兩組在MⅡ卵率、正常受精率、第3 天優質胚胎率、優質囊胚率等方面差異無統計學意義（P均＞0.05），這表明聯合治療對患者卵子質量和胚胎發育的改善效果不明顯。具體分析GH 在改善POR患者妊娠結局的作用機制，是一個復雜而多維的問題，涉及多種生長因子和細胞因子的調控。①GH可以促進卵巢對促性腺激素的反應性，增強卵巢的儲備功能，這對于POR 患者來說尤為重要，因為POR 患者通常存在卵巢儲備功能下降的問題，通過提高卵巢的反應性，有助于刺激卵泡的生長和成熟，從而提高受孕率[14-15]。②GH 可以調節胰島素樣生長因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）的水平， IGFs 是一類具有多種生物活性的生長因子，它們在卵巢中表達，對卵母細胞的成熟、排卵和黃體功能具有重要作用[16]。GH 通過促進IGFs 的合成和釋放，增強其在卵巢中的生物學效應，從而改善POR 患者的生育能力[17]。③GH 還可以調節其他細胞因子的表達，如血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子，這些細胞因子在卵巢的血管生成和卵泡發育過程中發揮關鍵作用，通過促進這些細胞因子的表達，有助于改善POR 患者的卵巢血液供應和卵泡發育環境，從而優化患者的生育結果[18]。總體來說，GH 通過多靶點、多途徑的作用機制不僅直接作用于卵巢，增強其儲備功能和反應性，還通過調節多種生長因子和細胞因子的表達，優化卵泡發育環境和生育能力，這些作用機制的綜合效應有助于提高POR 患者的受孕率，改善其妊娠結局。

綜上所述，拮抗劑方案聯合GH 注射可改善POR 患者妊娠結局，提高患者生育成功率。然而，本研究樣本量較小，且未對不同年齡、病因等亞組進行分析，可能存在一定的局限性。未來研究可進一步擴大樣本量，對不同亞組進行分析，以更全面地評估拮抗劑方案聯合GH 注射在POR 患者中的應用價值。