不同劑量甲狀腺激素替代療法治療妊娠期糖尿病伴甲狀腺功能減退的臨床效果

魯琳琳 徐福彥

【摘要】 目的：探討妊娠期糖尿病（GDM）伴甲狀腺功能減退孕婦采用甲狀腺激素替代療法治療的臨床效果。方法：選取2022年1月—2023年1月山東頤養健康集團淄博醫院收治的92例GDM伴甲狀腺功能減退孕婦，根據不同替代劑量分成高劑量組（n=46）與低劑量組（n=46）。低劑量組給予低劑量甲狀腺激素替代療法，高劑量組給予高劑量甲狀腺激素替代療法。比較兩組甲狀腺功能、糖脂代謝指標及妊娠結局。結果：治療后兩組促甲狀腺激素（TSH）水平均降低，游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平均升高，高劑量組TSH水平更低，FT3、FT4水平更高，差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后兩組甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FPG）水平均降低，高劑量組較低劑量組均更低，差異均有統計學意義（P<0.05）；高劑量組不良妊娠結局發生率（10.87%）與低劑量組（17.39%）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：相較于低劑量甲狀腺激素替代療法，高劑量甲狀腺激素替代療法應用于GDM伴甲狀腺功能減退孕婦中，能夠更好地改善甲狀腺功能及糖脂代謝指標，安全性較高。

【關鍵詞】 妊娠期糖尿病 甲狀腺功能減退 甲狀腺激素替代療法

Clinical Effect of Different Dose Thyroid Hormone Replacement Therapy in the Treatment of Gestational Diabetes Mellitus with Hypothyroidism/LU Linlin， XU Fuyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 0-036

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of thyroid hormone replacement therapy in gravida with gestational diabetes mellitus （GDM） with hypothyroidism. Method： A total of 92 gravidas with GDM with hypothyroidism admitted to Zibo Hospital of Shandong Yiyang Health Group from January 2022 to January 2023 were selected and divided into high-dose group （n=46） and low-dose group （n=46） according to different replacement doses. The low-dose group was given low-dose thyroid hormone replacement therapy， and the high-dose group was given high-dose thyroid hormone replacement therapy. Thyroid function， glycolipid metabolism indexes and pregnancy outcome were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of thyroid stimulating hormone （TSH） were decreased in both groups， the levels of free triiodothyronine （FT3） and free thyroxine （FT4） were increased in both groups， and the TSH level in high-dose group was lower， and FT3 and FT4 levels in high-dose group were higher， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， fasting insulin （FINS） and fasting plasma glucose （FPG） in both groups were decreased， and those in the high-dose group were lower than those in the low-dose group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse pregnancy outcome between the high dose group （10.87%） and the low dose group （17.39%） （P>0.05）. Conclusion： Compared with low-dose thyroid hormone replacement therapy， the application of high-dose thyroid hormone replacement therapy in gravida with GDM with hypothyroidism can better improve thyroid function and glycolipid metabolism indexes， and has higher safety.

[Key words] Gestational diabetes mellitus Hypothyroidism Thyroid hormone replacement therapy

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Zibo Hospital of Shandong Yiyang Health Group， Zibo 255120， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.008

妊娠期糖尿病（GDM）屬于妊娠期常見合并癥之一，以糖代謝異常為主要病理特征，如果機體內血糖長期處于高水平狀態，將會對多器官功能造成損傷，如甲狀腺功能，因此部分GDM孕婦伴有不同程度的甲狀腺功能減退（簡稱甲減）癥狀[1]。甲減會對孕婦機體糖脂代謝造成不良影響，促使GDM病情進一步加重，若不及時治療，不僅會影響胎兒神經功能發育，還會引起妊娠期高血壓等并發癥，增加不良妊娠結局發生風險，嚴重威脅母嬰安全[2]。目前，臨床主要采用甲狀腺激素替代療法治療甲減，以左甲狀腺素鈉片為常用藥物，能夠為機體補充外源性甲狀腺素，促進甲狀腺功能恢復，抑制病情發展[3]。部分學者認為高劑量甲狀腺激素替代療法刺激性較強，會導致不良妊娠結局發生風險增加，而部分學者則認為低劑量甲狀腺激素替代療法作用效果較弱，難以在短時間內緩解臨床癥狀，因此，臨床對藥物劑量的選擇仍存在一定爭議[4]。基于此，本研究對92例GDM伴甲減孕婦的資料進行分析，旨在探討不同劑量甲狀腺激素替代療法治療的臨床效果，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東頤養健康集團淄博醫院收治的GDM伴甲減孕婦共計92例，選取時間為2022年1月—2023年1月。（1）納入標準：①符合《妊娠期糖尿病指南（2017）》[5]中GDM的診斷標準；②符合文獻[6]《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》中甲減的診斷標準；③單胎妊娠。（2）排除標準：①合并妊娠期并發癥（妊娠期高血壓、胎盤早剝、子癇前期等）；②合并重要器官（心肝腎等）功能不全；③妊娠前存在糖尿病或甲減；④合并免疫功能障礙或感染性疾病；⑤對本研究用藥存在禁忌證。根據不同替代劑量分成高劑量組（n=46）與低劑量組（n=46）。本研究經本院醫學倫理委員會批準。孕婦、家屬均知情同意。

1.2 方法

所有孕婦入院后，均接受常規健康教育，合理調整其日常飲食、運動，給予孕婦適量降糖藥物，叮囑孕婦注意休息。

低劑量組給予低劑量甲狀腺激素替代療法治療。口服左甲狀腺素鈉片（生產廠家：揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20041605，規格：50 μg），初始劑量為25 μg/次，

1次/d，之后根據孕婦實際情況[游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平]調整藥物劑量，若指標未恢復正常，每隔4周追加藥物劑量25～50 μg，若指標水平恢復至正常范圍內，則維持藥物劑量25 μg/次，1次/d。

高劑量組給予高劑量甲狀腺激素替代療法治療。口服左甲狀腺素鈉片，初始劑量為50 μg/次，1次/d，之后根據孕婦FT4、TSH水平調整藥物劑量，每隔4周調整1次，如果指標水平恢復至正常范圍內，則維持藥物劑量50 μg/次，1次/d，如果指標水平尚未恢復至正常范圍，則每隔4周追加25～50 μg。兩組均治療至分娩結束。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）甲狀腺功能：治療前后抽取患者空腹靜脈血2 mL，離心后（速度3 000 r/min，時間10 min，半徑5 cm），對上層清液中TSH、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）及FT4水平進行測定（熒光免疫法）。（2）糖脂代謝指標：治療前后抽取患者靜脈血2 mL，測定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）水平（全自動生化分析儀）、空腹胰島素（FINS）水平（電化學發光法）、空腹血糖（FPG）水平（紫外分光光度法）。（3）妊娠結局：統計兩組低體重兒、胎兒窘迫、早產、胎盤早剝、產后出血等發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件。計數資料（妊娠結局等）以率（%）描述，行字2檢驗；計量資料（甲狀腺功能、糖脂代謝指標等）以（x±s）描述，行t檢驗（組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對t檢驗）。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

高劑量組年齡21～36歲，平均（27.95±2.81）歲；

初產婦32例；體重指數（BMI）23～29 kg/m2，平均（26.39±2.46）kg/m2；孕周23～32周，平均（27.14±3.19）周。低劑量組年齡21～35歲，平均（27.69±2.73）歲；初產婦30例；BMI 23～29 kg/m2，

平均（26.12±2.35）kg/m2；孕周23～31周，平均（27.25±3.07）周。兩組孕婦上述基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組甲狀腺功能比較

治療前，兩組TSH、FT3、FT4水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組TSH水平均下降，FT3、FT4水平均升高（P<0.05）；治療后，與低劑量組比較，高劑量組TSH水平更低，FT3、FT4水平均更高，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組糖脂代謝指標比較

治療前，兩組TG、TC、FINS、FPG水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組以上指標均有所下降，高劑量組較低劑量組均更低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組妊娠結局比較

高劑量組不良妊娠結局發生率為10.87%（5/46），與低劑量組的17.39%（8/46）比較，差異無統計學意義（字2=0.806，P=0.369），見表3。

3 討論

近年來，GDM發病率不斷升高，對母嬰安全造成極大威脅，該病會影響機體代謝功能，包括糖代謝、脂質代謝等，引起內分泌紊亂狀況，隨著病情進一步發展，將引發一系列妊娠期并發癥[7]。甲狀腺激素在妊娠期發揮重要作用，不僅能夠為孕婦正常生理機能發揮提供必要支持，還能夠促進胎兒骨骼發育與肌肉生長，保證孕婦及胎兒生命健康，由于胎兒所需甲狀腺激素主要來源于母體，若孕婦甲狀腺功能出現異常，如出現甲減，則會難以滿足母體與胎兒需求[8-9]。因此，為保證母嬰安全，需及時采取有效措施控制GDM伴甲減孕婦病情發展。

作為臨床治療甲減常用手段，甲狀腺激素替代療法可為機體提供外源性甲狀腺激素，其所用藥物主要為左甲狀腺素鈉片，其作為一種由人工合成的甲狀腺素制劑，能夠有效調節機體內分泌系統，使機體新陳代謝維持相對穩定狀態，促進甲狀腺功能改善，滿足胎兒發育需求，防止因甲狀腺激素缺少而對其神經系統發育造成不可逆損傷，為孕婦生理功能發揮及胎兒生長發育提供充分支持，降低妊娠期并發癥發生風險[10-11]。目前關于甲狀腺激素替代療法采用何種劑量治療的有效性和安全性還存在一定爭議。韓轉茹等[12]對82例妊娠期甲減患者進行研究，發現高劑量左甲狀腺素鈉片雖然能夠更好地改善甲狀腺激素水平，但會增加不良反應。施友文等[13]研究表明，高劑量左甲狀腺素鈉片較低劑量左甲狀腺素鈉片可更有效地使妊娠期甲減患者甲狀腺功能正常維持，同時還能改善子代神經、智力發育情況，對機體糖脂代謝進行調節，為母嬰安全提供保障。矯潔等[14]通過對100例GDM合并甲減孕婦進行高劑量與低劑量甲狀腺激素替代療法對照研究，發現高劑量甲狀腺激素替代療法能夠降低TSH水平，提高FT3、FT4水平，對改善甲狀腺功能具有重要作用。

本研究中，高劑量組TSH水平較低劑量組更低，FT3、FT4水平均更高。分析其原因，高劑量甲狀腺激素替代療法能夠為孕婦提供機體所缺失的甲狀腺激素，當藥物進入機體后，可轉化為FT3，對垂體產生抑制作用，減少TSH分泌量，有效加強甲狀腺的調節作用，促進其功能恢復[15]。本研究結果中，高劑量組TG、TC、FINS、FPG水平與低劑量組比較均更低。推測其原因，相比于低劑量療法，高劑量甲狀腺激素替代療法可在較短時間內補充大量甲狀腺激素，進一步增強對甲狀腺激素的調節作用，縮短其水平恢復正常時間，提高對磷酸激酶與腸道己糖的調節作用，有效增強其活性，促進糖異生，有助于提高腸道對葡萄糖的吸收效果，減少體內葡萄糖含量，同時還能夠對兒茶酚胺產生一定刺激性，促使其敏感性增強，加速糖原分解，對機體血糖水平進行調節，糾正代謝紊亂狀況，從而改善糖脂代謝相關指標水平[16-17]。張喜亞[18]通過對98例妊娠期甲減患者進行研究，發現相較于小劑量左甲狀腺素鈉片，應用大劑量左甲狀腺素鈉片在改善甲狀腺功能的同時，不會增加不良妊娠結局發生風險，用藥安全性較高。本研究中，高劑量組不良妊娠結局發生率為10.87%（5/46），與低劑量組的17.39%（8/46）比較，差異無統計學意義。考慮其原因，高劑量甲狀腺激素替代療法能夠在較短時間內補充機體缺少的甲狀腺激素，為胎兒提供維持其正常生長的相關物質支持，促進胎兒生長發育，雖然藥物所用劑量增加，但控制在合理范圍內，對母體與胎兒的刺激性較小，因此既能夠滿足母體代謝與胎兒生長發育需求，還能夠避免加重不良反應，保障母嬰生命安全[19-20]。

綜上所述，與低劑量甲狀腺激素替代療法相比，應用高劑量甲狀腺激素替代療法治療GDM伴甲減孕婦，能夠更加有效改善甲狀腺功能及糖脂代謝指標，不會增加不良妊娠結局發生風險。但本研究為單中心研究，納入樣本量較少，研究時間也較短，存在一定局限性，容易對研究造成干擾，影響結果準確性。因此，今后將采用多中心研究，進一步增加樣本量，延長隨訪時間，通過隨機雙盲試驗進行進一步分析，盡可能減少誤差，進一步探討不同劑量甲狀腺激素替代療法的有效性及安全性。

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（收稿日期：2023-07-18） （本文編輯：陳韻）