IL-38與呼吸系統疾病關系的研究進展

趙博慧 孫云暉

【摘要】 白細胞介素38（interleukin-38，IL-38）是IL-1家族的最新成員，在健康者及患者血清中均可表達。它可以通過結合相關受體，調節信號通路發揮其對炎癥細胞因子的產生以及功能的調節作用。近年來研究發現IL-38在腫瘤、免疫性疾病、消化系病及心血管疾病等疾病中發揮重要作用，研究證實IL-38在慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、支氣管哮喘、肺癌、肺纖維化等呼吸系統疾病的發生發展過程中同樣扮演著炎癥調節的重要角色。

【關鍵詞】 白細胞介素38 呼吸系統疾病 炎癥因子

Research Progress on the Relationship between IL-38 and Respiratory Diseases/ZHAO Bohui， SUN Yunhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -159

[Abstract] Interleukin 38 （IL-38） is the newest member of the IL-1 family， which can be expressed in the serum of both healthy people and patients. It can regulate the production and function of inflammatory cytokines by binding to related receptors and inhibiting signal pathways. In recent years， studies have found that IL-38 plays an important role in tumors， immune diseases， digestive diseases and cardiovascular diseases. Studies have confirmed that IL-38 also plays an important role in regulating inflammation in the occurrence and development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， bronchial asthma， lung cancer， pulmonary fibrosis and so on.

[Key words] Interleukin 38 Respiratory diseases Inflammatory factors

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care， First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.035

白細胞介素38（IL-38）參與了全身多系統的多種炎癥反應、自身免疫性疾病及腫瘤性疾病的發生發展，為其臨床治療及相關研究提供了新的靶點或研究方向。諸多研究表明，IL-38是產生積極抗炎作用的因子，但是在呼吸系統疾病中的研究發現，在很多疾病中它的促炎作用也十分明顯。本文就IL-38的激活及其生物學功能，特別是在呼吸系統疾病的作用進行綜述。

1 IL-38的生物學特性

1.1 IL-38的來源、結構

IL-38于2001年被Bensen等[1]發現，同年Lin等[2]也發現了該介質，分別命名為IL-1F10、IL-1HY2，并一致認為其屬于IL-1家族。IL-38主要表達于胎盤、胎兒肝臟、心臟、皮膚、脾、胸腺和扁桃體增殖的B細胞中[3]。在人類基因組中，白介素38與其他8個編碼IL-1家族細胞因子的基因一起位于2號染色體長臂的IL-1基因簇內，IL-38是該簇端粒側的倒數第二個基因，由5個外顯子組成，包含一個開放閱讀框，編碼152個氨基酸殘基的蛋白質，其分子量為17 kDa，等電點為4.7[2]。目前已經被證實人IL-38蛋白的結構與其他IL-1家族成員中具有相似的12-β三葉草折疊結構[4]。據報道，該因子與IL-1Ra具有37%和41%的同源性[5]，與IL-36Ra具有43%的同源性，而與IL-1β和其他IL-1家族蛋白的同源性較低（14%～30%）[6]。隨著研究的深入，有人將IL-1家族的細胞因子按照作用機制不同，分成了兩種抗炎細胞因子（IL-37，IL-38），兩種受體拮抗劑（IL-1Ra，IL-36Ra）和七個促炎激動劑（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）[7]。

1.2 IL-38的受體和信號通路

IL-1受體家族從屬于Toll樣受體（TLR）家族，IL-38從屬于IL-1家族?，F階段研究顯示白介素38與IL-1R1，IL-36R（IL-1R6）、IL-1RAPL1（IL-1RAcP，也稱TIGIRR-2或IL-1R10）三種受體結合，在與上述不同受體結合后，通過抑制信號通路如NF-κB、AP1、JNK等產生抗炎作用[1，8]。

1.2.1 IL-1RAPL1 IL-1RAPL1主要在腦中表達，在淋巴結、骨髓和脾不表達，IL-38可以與IL-1RAPL1結合抑制AP1/JNK通路，使單核細胞（PBMCs）對IL-17、IL-22、IL-8表達降低[9-10]。截短型IL-38（rhIL-38）可以通過與IL-1RAPL1結合可降低巨噬細胞中IL-6的表達，而全長型IL-38有可能增加IL-6的表達[1]。

1.2.2 IL-1R1 IL-1R1在大多數細胞中表達，是IL-1α和IL-1β的受體，IL-1激動劑（IL-1α，IL-1β）與IL-1R1的結合募集IL-1RAcP并誘導MyD88銜接蛋白，然后釋放IRAK（白細胞介素受體相關激酶）以觸發促炎級聯反應，并激活MAPK和NF-κB通路[11]。IL-38與IL-1R1結合后主要通過抑制NF-κB通路和MAPK通路發揮抗炎作用。IL-38與IL-1R1結合后還可以抑制JNK及AP1通路降低樹突狀細胞IL-6、IL-8、IL-23的表達，但是用LPS刺激單核細胞衍生的樹突狀細胞，觀察到IL-6產生的表達增加[12]。

1.2.3 IL-36RA 由于IL-38與IL-36RA （43%）的同源性，所以在IL-38與IL-36R受體結合更緊密，IL-36激動劑（IL-36-α、IL-36-β和IL-36-γ）與IL-36R結合，其激活的信號通路與IL-1R1相似，IL-38通過抑制IL-36γ誘導的角質形成細胞MAPK/NF-κB信號通路來降低IL-8的炎癥反應[13]。當全長IL-38與IL-36R受體結合時，抑制NF-κB信號通路，使T細胞表達的IL-17、IL-22降低及抗炎因子IL-10表達增加[10]。

1.3 IL-38的激活

IL-38具有其他IL-1基因家族成員的特征，包括相似的基因結構和基因序列，眾所周知，IL-1家族成員主要以發揮促炎作用機制為主，少部分介質會發揮抗炎作用。雖然目前IL-38的激活機制研究并不十分明確，Towne等[14]研究發現IL-38和IL-36一樣需要N端剪切后才能獲得生物活性，而金屬基質蛋白酶2（MMP2）、金屬基質蛋白酶9（MMP9）、組織蛋白酶G（CTSG）和顆粒酶B可能是IL-38的剪切酶[8]。還有部分學者研究發現鈣蛋白酶可以激活人體自然分泌的白介素38前體（pro-IL-38），IL-38可以被胃促胰酶、中性粒細胞彈性蛋白酶等在中性粒細胞胞外陷阱（NETs）中剪切[15]。

被激活的IL-38與IL-1R1，IL-36R（IL-1R6）、IL-1R10（IL-1RAPL1）三種受體結合[14]。研究顯示IL-38具有與IL-37相似的特征性劑量反應曲線（dose-response curve）[10]，兩者一樣都具有抗炎作用，IL-37與IL-18R的結合后發現低濃度的IL-37便能產生拮抗作用，而高濃度IL-37會增加腫瘤壞死因子（TNF）的產生，IL-38也有類似的生物學作用[16]。例如：Mora等[17]將全長IL-38的功能與截短IL-38進行了比較，觀察到高表達的截短IL-38降低了巨噬細胞對IL-6的表達，而高表達的全長IL-38增加IL-6的表達，van de Veerdonk[10]的試驗也有相似結果，低濃度的IL-38在抑制IL-17和IL-22的產生方面比高濃度更有效，較高的濃度會增加IL-22的表達。

2 IL-38與呼吸系統疾病

2.1 IL-38與慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）

慢性阻塞性肺疾病通常是因暴露于有毒顆?；驓怏w導致氣道和/或肺泡異常引起的[18]，慢阻肺患者氣管、氣道壁主要以中性粒細胞、巨噬細胞、

T淋巴細胞及樹突狀細胞等炎細胞浸潤為主[19]，這些細胞可以分泌大量的炎性介質，加速疾病進展。目前對IL-38與慢性阻塞性肺疾病之間關系的研究成果有限，且研究報道以國內為主。IL-38可作為COPD患者病情判斷的標志物[20]，同時也是慢阻肺急性加重期患者的危險因素[21]。此外，IL-38水平和患者肺功能也息息相關，王曉宇[22]對IL-38、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）與COPD臨床分級的相關分析的研究發現慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期血清IL-38水平高于穩定期慢阻肺患者，IL-38濃度水平與肺功能嚴重程度呈負相關，Zhu等[23]的實驗發現IL-38在COPD患者的血清中表達升高，認為IL-38可以作為評估慢阻肺的重要標志物，這與國內研究者們結論一致。

朱亞茜等[24]對94例疑似合并肺栓塞的慢阻肺急性加重期患者血清IL-38水平的研究得出血清IL-38低表達患者更容易合并肺栓塞，猜測IL-38通過抑制慢阻肺急性加重期患者氣道炎癥來緩解高凝狀態，對此余芳芳等[25]也有一致結論，IL-38的表達對指導預防AECOPD患者早期肺栓塞發生具有一定的意義。

2.2 IL-38與支氣管哮喘

過敏性哮喘是最常見的哮喘形式，其臨床特征包括慢性氣道炎癥、氣道高反應性（AHR）和過敏原特異性IgE抗體濃度升高。人們普遍認為Th2和Th17細胞參與了哮喘的發生發展過程[26]。IL-38在壞死、凋亡或炎癥環境中均可被分泌，并發揮抗炎特性，尤其是在巨噬細胞上能夠抑制輔助性T細胞17細胞的表達和成熟[17]。IL-38以發揮抗炎作用被熟知，但是在支氣管哮喘中它的作用仍有待被發現。

日本研究學者Masanobu Matsuoka對敲除了IL-38基因小鼠模型的試驗中發現缺乏IL-38基因的小鼠氣道嗜酸性粒細胞炎癥反應較輕，IL-5和IL-13和蛋白的表達均顯著低于未敲除IL-38基因的小鼠模型，IL-38可能會增強哮喘等過敏性疾病患者的氣道嗜酸性炎癥[27]。但是Sun等[28]的研究卻有著不同的結論，發現IL-38可拮抗過敏性哮喘小鼠細胞內MAPK、ERK1/2和NF-κB通路的激活，初步推測IL-38通過減少嗜酸性粒細胞聚集，抑制IL-4、IL-5和IL-13的表達，從而改善哮喘小鼠的氣道高反應性。關于以上幾種不同的結論可能與小鼠品種、過敏原和致敏方法的差異有關。

Treg細胞具有抑制及延緩哮喘的發生發展的作用，Chu等[29]在兒童喘息研究中發現IL-38mRNA的表達與其受體IL-36R的表達呈正相關，而與抗炎調節Treg細胞及其相關的IL-10mRNA的表達呈負相關，而IL-5、IL-17、IL-6和干擾素-γ（INF-γ）等促炎因子表達水平升高。由此我們可以看出雖然IL-38發揮著抗炎作用，但是相較于促炎因子升高水平來看，IL-38發揮的拮抗作用比較有限。

在支氣管哮喘疾病的眾多分型中，不同分型哮喘患者血清IL-38的表達水平意義也不盡相同，徐夢婷[30]分析了不同分型的哮喘患者IL-38的表達水平后得出，IL-38可能參與調控中性粒細胞型哮喘的炎癥反應，且IL-38與IL-17A和呼出氣一氧化氮（FeNO）均呈正相關。與以上IL-38發揮促炎作用不同結論的是徐可葉[31]的試驗，她的試驗發現IL-38能夠明顯抑制肺部炎癥細胞浸潤，減少中性粒細胞募集，還能下調轉錄因子RORγt及IL-17的表達，及MAPK通路的表達、活化。因此我們推測IL-38可通過調控Th17細胞及IL-36受體、Th2相關細胞因子等哮喘的發病，并且IL-38水平高低與患者肺功能之間也有著一定關系。

2.3 IL-38與肺纖維化

肺纖維化是一種慢性炎癥、膠原過度沉積的肺部疾病，通過釋放促炎細胞因子和產生中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）加劇纖維化來觸發免疫反應[32]。Tominaga等[33]研究后得出藥物相關性ILD患者肺組織中IL-38水平表達高于IPF急性加重期。肺Ⅱ型肺泡細胞中IL-38更容易表達，以上研究我們可以看出IL-38參與了肺纖維化疾病肺組織再生性變化的炎癥活動。IL-38可以改善博萊霉素所致的肺組織炎癥和纖維化損傷，減少IL-1β、IL-6、IL-17A、TNF-α等促炎和促纖維化細胞因子的產生，還能在一定程度上提高博萊霉素誘導的小鼠存活率[34]。驗證這一結論的還有我們的研究團隊，孫云暉等[35]用博來霉素（BLM）誘導構建的大鼠肺間質纖維化模型，對IL-38在模型中的作用分析后發現IL-38的高表達可能會改善大鼠的間質纖維化程度，同時我們團隊還發現地塞米松可能上調IL-38的表達水平并下調MIP-2水平，因IL-38可抑制NF-κB活性，而NF-κB可調節MIP-2基因的轉錄，所以在IL-38高表達及MIP-2表達降低時可以改善大鼠的間質纖維化程度[36]。

2.4 IL-38與肺部感染

IL-38在感染銅綠假單胞菌患者表達顯著，且與患者的存活率正相關[37]。血清IL-38還可調節病毒性呼吸道感染炎癥，在組織損傷時充當炎癥抑制劑。在不同種類的呼吸道病毒感染時IL-38均表達增加，以抑制誘導的炎癥，甚至對呼吸道病毒感染預后具有預測作用[38]。IL-38和重組IL-38都能夠抑制poly（I∶C）誘導的促炎細胞因子過量產生，并起著至關重要的保護作用[39]，肺炎患者血清中IL-38參與呼吸道感染的抗炎活動，揭示了IL-38在減輕肺部過度炎癥對抗外源性病原體方面的關鍵作用。

國外有研究者發現單純潛伏性結核感染（LTB）患者血清IL-38水平升高，但LTB患者IL-38水平一般不影響抗炎細胞因子水平[40]。但徐唯傑[41]的研究報道了IL-38在肺結核患者中發揮抗炎作用，她發現IL-38可抑制巨噬細胞c-Jun氨基末端激酶（JNK）的活化，減少巨噬細胞分泌促炎細胞因子并抑制T細胞通過IL-6途徑聯合TNF-α殺傷結核菌。但是目前尚未有更多的研究來支持和論證此試驗結果。

2.5 IL-38與肺部腫瘤

IL-38在炎癥中的“保護”作用并不表現于肺部腫瘤疾病患者。IL-38高表達肺腺癌患者預后明顯短于IL-38低表達患者，且PD-L1陽性患者IL-38表達更顯著[42]。肺鱗癌中IL-38表達水平高于腺癌，IL-38在肺鱗癌患者中的作用和肺腺癌患者中的作用類似[43]。Wang等[44]報道在非小細胞肺癌鄰近的正常組織中檢測到IL-38表達增高。他還在小鼠模型中觀察到IL-38具有增強化療敏感性及有效抑制NSCLC細胞的遷移、侵襲和增殖，加速細胞凋亡的特點，值得注意的是在NSCLC組織中并未檢測到的IL-38的表達。這些試驗結果表明，IL-38對腫瘤細胞增殖的抑制作用有一定抗腫瘤潛力，但腫瘤微環境中免疫反應的調節可能具有促腫瘤特性。

3 總結與展望

IL-38自發現至今已有二十余年，就其在呼吸系統疾病中的研究情況來看人們對它的作用仍然知之甚少。IL-38通過抑制促炎細胞因子的產生發揮抗炎特性，特別是對巨噬細胞，導致Th17成熟減少從而降低IL-17相關促炎介質的產生，因此，使這種細胞因子成為許多慢性炎癥性疾病的治療靶點。在體外實驗中，IL-38表現出抗增殖作用的同時也表現出了有害的免疫調節活性，而在炎癥和自身免疫性疾病研究中，IL-38通常表現出抗炎特性。國內外大量的研究對IL-38在諸多疾病中的作用機制進行了報道，但是我們可以看出目前對它的研究并不明確，很多結論尚未得到統一，關于其抗炎或促炎作用仍需要更多的試驗來探索，對于已知的結果也需要更多的實驗進行論證。

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（收稿日期：2023-07-31） （本文編輯：田婧）