芩連四物湯治療子宮肌瘤的效果及對血清Ang-2和IGFBP-3的影響

【摘要】 目的：研究芩連四物湯治療子宮肌瘤的效果及對血清血管生成素-2（Ang-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）的影響。方法：選取鷹潭市中醫院門診2021年6月—2022年6月收治的76例子宮肌瘤患者，采用隨機信封法分對照組（n=38，予米非司酮治療）與觀察組（n=38，予米非司酮聯合芩連四物湯治療），兩組患者均連續治療3個月。比較兩組臨床療效、中醫癥候積分、子宮體積及肌瘤長徑、血清激素水平、血清Ang-2及IGFBP-3水平及不良反應發生情況。結果：觀察組總有效率（97.37%）與對照組（81.58%）比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；觀察組中醫癥候積分總改善率（78.95%）高于對照組（47.37%），差異有統計學意義（Plt;0.05）；治療3個月后，觀察組子宮體積小于對照組，肌瘤長徑短于對照組，血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）及孕酮（P）均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；治療3個月后，觀察組Ang-2低于對照組，IGFBP-3高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；觀察組不良反應發生率為13.16%（5/38），較對照組的10.53%（4/38）略高，但兩組比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：芩連四物湯治療子宮肌瘤能明顯改善患者癥狀，縮小肌瘤，調節血清激素水平，降低Ang-2及升高IGFBP-3水平，臨床應用效果顯著且安全性良好。

【關鍵詞】 芩連四物湯 米非司酮 子宮肌瘤 血管生成素-2 胰島素樣生長因子結合蛋白-3

Effect of Qinlian Siwu Decoction in the Treatment of Uterine Fibroid and Its Influence on Serum Ang-2

and IGFBP-3/WANG Yifeng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： 0-061

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Qinlian Siwu Decoction in the treatment of uterine fibroid and its influence on serum angiopoietin-2 （Ang-2） and insulin-like growth factor binding protein-3 （IGFBP-3）. Method： A total of 76 patients with uterine fibroid admitted to the Clinic of Yingtan Chinese Medicine Hospital from June 2021 to June 2022 were selected and divided into control group （n=38， treated with Mifepristone） and observation group （n=38， treated with Mifepristone combined with Qinlian Siwu Decoction） according to random envelope method. Both groups were treated for 3 months. The clinical efficacy， TCM symptom score， uterine volume and fibroid length-diameter， serum hormone level， serum Ang-2 and IGFBP-3 levels and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in the total effective rate between the observation group （97.37%） and the control group （81.58%） （Pgt;0.05）. The total improvement rate of TCM symptom score in the observation group （78.95%） was higher than that in the control group （47.37%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， the uterine volume of observation group was smaller than that of control group， the fibroid length-diameter of observation group was shorter than that of control group， and serum estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH）， prolactin （PRL） and progesterone （P） of observation group were lower than those of control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After 3 months of treatment， Ang-2 in the observation group was lower than that in the control group， and IGFBP-3 in observation group was higher than that in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in observation group was 13.16% （5/38）， which was slightly higher than 10.53% （4/38） in control group， but there was no statistical significance between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Qinlian Siwu Decoction in the treatment of uterine fibroid can significantly improve the symptoms of patients， shrink fibroids， regulate serum hormone levels， reduce Ang-2 and increase IGFBP-3 levels， and the clinical application has significant effects and good safety.

[Key words] Qinlian Siwu Decoction Mifepristone Uterine fibroid Angiopoietin-2 Insulin-like growth factor binding protein-3

First-author's address： Department of Pharmacy， Yingtan Chinese Medicine Hospital， Yingtan 335000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.014

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，多見于30～50歲婦女，是女性生殖器官最常見的良性腫瘤[1]。多數患者無明顯癥狀，僅在體檢時偶然發現，而部分患者會出現月經失調或腹部包塊等情況，發展到一定程度可致不孕，甚至流產[2]。目前臨床上治療子宮肌瘤的方法主要包括藥物和手術治療，其中米非司酮是常見的治療藥物，能減小瘤體體積，調節激素水平，但當肌瘤體積增大到一定程度且引起明顯癥狀時，需采用手術治療[3-4]。相對而言，中藥治療子宮肌瘤具有復發率低、安全性高、控制病情更平穩的優勢。中醫學認為，子宮肌瘤的發生是正氣內虛、心情抑郁、飲食不當等導致臟腑功能和氣血運行失調，進而出現氣滯血瘀，因此治療應以活血化瘀，消癥散結為主[5]。本文研究芩連四物湯治療子宮肌瘤的效果及對血清血管生成素-2（Ang-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021年6月—2022年6月連續納入本院門診收治的符合納排標準的子宮肌瘤患者，共76例。納入標準：西醫診斷符合文獻[6]《子宮肌瘤的診治中國專家共識》，即患者月經異常，查體示下腹部包塊，B超明確肌瘤大小和部位；中醫診斷符合文獻[7]中標準，即經量增多，面色晦暗，乳房脹痛，少腹包塊，隱痛拒按，舌暗紅，脈濡細或沉澀；瘤體最長徑lt;5 cm。排除標準：伴有其他生殖系統疾病；有嚴重心、肝、腎等器質性病變；伴有凝血系統障礙；有酒精、藥物濫用史；伴精神疾病；妊娠期及哺乳期；對所用藥物過敏。根據1︰1比例，采用隨機信封法分為對照組和觀察組，各38例。本研究經本院醫學倫理委員會批準。向患者詳細介紹研究內容及風險后，充分獲得患者知情同意并簽署書面同意。

1.2 方法

對照組口服米非司酮片（生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000648，規格：10 mg），10 mg/片，口服，1次1片，每日1次。觀察組口服米非司酮聯合芩連四物湯治療，中藥組方：黃連、黃芩、白芍、當歸、川芎、生地各15 g，神疲乏力者加用黃芪20 g，腹痛者加用延胡索15 g，帶下量多者加用紅藤10 g，每日1劑，經期停服。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）臨床療效：比較對照組與觀察組治療3個月后的總有效率。患者癥狀消失，B超示肌瘤消失或縮小80%以上為治愈；患者癥狀明顯好轉，

B超示肌瘤縮小50%～80%為顯效；患者癥狀稍好轉，B超示肌瘤縮小20%～49%為有效；患者癥狀未改善，B超示肌瘤縮小20%以下為無效[8]。治療總有效率=（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）中醫癥候積分：比較對照組與觀察組治療3個月后的總改善率。顯著改善：中醫癥候療效指數≥70%；部分改善：30%≤中醫癥候療效指數lt;70%；無改善：中醫癥候療效指數lt;30%[8]。總改善率=（顯著改善+部分改善）例數/總例數×100%。（3）子宮體積及肌瘤長徑：采用B型超聲斷面顯像儀分別測量對照組與觀察組治療前及治療3個月后的子宮體積及肌瘤平均長徑，記錄并統計。（4）血清激素水平：治療前后卵泡期采用化學發光法檢測血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）及孕酮（P）水平，記錄并統計。（5）血清Ang-2及IGFBP-3：應用Multiskan FC酶標儀，治療前后卵泡期采用酶聯免疫吸附法檢測，記錄并統計。（6）安全性評估：記錄兩組治療期間出現的不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0軟件分析數據。以（x±s）表示計量資料，組間采用獨立樣本t檢驗比較，組內采用配對t檢驗比較；以率（%）表示計數資料，組間差異分析采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

對照組年齡30～52歲，平均（36.18±7.41）歲；病程10個月～6年，平均（3.27±0.85）年。觀察組年齡30～54歲，平均（35.99±7.37）歲；病程10個月～7年，平均（2.96±0.63）年。兩組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率為97.37%，高于對照組的81.58%，但兩組比較，差異無統計學意義（字2=3.493，P=0.062），見表1。

2.3 兩組中醫癥候積分比較

觀察組中醫癥候積分總改善率為78.95%，高于對照組的47.37%，差異有統計學意義（字2=5.029，P=0.043），見表2。

2.4 兩組子宮體積及肌瘤長徑比較

治療前，兩組子宮體積及肌瘤長徑比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；與治療前比較，治療后兩組子宮體積均更小，肌瘤長徑均更短，觀察組子宮體積小于對照組，肌瘤長徑短于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組血清激素水平比較

治療前，兩組E2、FSH、PRL及P比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后兩組E2、FSH、PRL及P均低于治療前，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 兩組血清Ang-2及IGFBP-3比較

治療前，兩組Ang-2及IGFBP-3比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后兩組Ang-2均低于治療前，觀察組低于對照組，IGFBP-3均高于治療前，觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表5。

2.7 安全性評估

觀察組和對照組出現惡心嘔吐分別3、2例，腹痛腹瀉各1例，眩暈各1例。觀察組不良反應發生率為13.16%（5/38），較對照組的10.53%（4/38）略高，但差異無統計學意義（字2=0.126，P=0.722）。

3 討論

子宮肌瘤是一種性激素依賴性腫瘤，與機體內孕激素及其受體和雌激素及其受體的水平升高有關，近年來該病在育齡期婦女中的發病率呈現逐年上升的趨勢，是婦科常見的良性腫瘤[9]。目前藥物治療的成功率較低，手術治療雖可剝離直徑大于

1 cm的肌瘤，但術后3年內的復發率較高，特別是多發性子宮肌瘤患者，其復發率在5.5%以上[10]。米非司酮是臨床治療子宮肌瘤的常用藥物，作為孕激素受體拮抗劑，其能夠與孕激素受體結合，降低肌瘤中孕激素受體數量，使肌瘤血管表皮和內皮生長因子受體表達受阻，從而減少子宮血液供應，促使子宮肌瘤出現缺氧、出血、變性直至壞死以達到縮小肌瘤體積的目的，但長期使用可出現耐藥及較多不良反應[11-12]。

聯合中醫治療子宮肌瘤越發受到關注，中醫學雖無子宮肌瘤一說，但根據子宮肌瘤臨床表現可將其歸為中醫學“石瘕”“癥瘕”“崩漏”的范疇，該病表現為經量增多、經期延長及不規則出血等[13]。此外，子宮肌瘤較大可能會壓迫盆腔組織引發腹部和腰部疼痛，可能會壓迫膀胱組織導致尿頻尿急或尿潴留，還可能會壓迫直腸出現便秘等情況[14]。中醫理論認為子宮肌瘤的發病與機體正氣不足，氣血瘀滯，沖任失調等有關。外邪入侵，胞宮受寒，寒凝經脈，滯澀不暢，致經期紊亂；或沖任失調，肺胃郁火，瘀阻胞宮，導致經脈氣血不暢，出現腹痛癥狀；濕濁瘀血凝結不散，日積月累形成子宮肌瘤。因此，子宮肌瘤的常見證型是氣滯血瘀，治療以活血化瘀為主[15]。芩連四物湯中川芎具有祛風止痛、活血化瘀的功效；當歸能夠活血補血、調經止血；白芍可疏肝理氣、養血安神；生地可養陰生津；黃芩可清熱燥濕、消腫止痛；黃連具有瀉火解毒等功效。全方共奏理氣止痛、活血化瘀、養血清熱之效。

本研究結果示觀察組與對照組總有效率差異雖無統計學意義，但觀察組中醫癥候積分改善優于對照組，且治療后觀察組子宮體積及肌瘤長徑改善均更明顯，表明芩連四物湯治療子宮肌瘤患者的效果顯著，能明顯減輕患者癥狀，促進子宮復原。以上結果與王婷[16]的研究相符，該研究同樣顯示，芩連四物湯聯合米非司酮能抑制子宮肌瘤生長，縮小子宮及肌瘤體積，可能與黃芩抗氧化、解熱抗炎及抗腫瘤的藥理作用有關。

子宮肌瘤的發病與內分泌紊亂和部分激素過高表達密切相關，屬于“卵巢激素依賴性腫瘤”，因此，孕激素受體拮抗劑治療子宮肌瘤有效[17-18]。本研究結果示治療后兩組的激素水平較治療前明顯下降，表明米非司酮能調節子宮肌瘤患者血清激素水平，觀察組E2、FSH、P、PRL均低于對照組，表明增加芩連四物湯能更有效調節雌孕激素，抑制肌瘤生長，緩解癥狀。

Ang-2是一種血管生長調節因子，參與早期新生血管形成，維持肌瘤的生長[19]。有研究證明，胰島素樣生長因子（IGF）介導性激素對細胞有絲分裂有促進作用，能單獨或通過協同作用促進肌瘤細胞的生長[20]。本研究結果示治療后觀察組Ang-2及IGFBP-3與對照組比較，差異均有統計學意義，表明芩連四物湯能降低血清Ang-2及升高血清IGFBP-3水平。因此，檢測血清Ang-2及IGFBP-3水平可預測子宮肌瘤的進展及預后情況。在安全性方面，本研究結果顯示，使用芩連四物湯輔助治療，兩組不良反應發生率相當，表明芩連四物湯治療子宮肌瘤的安全性良好。

綜上，芩連四物湯治療子宮肌瘤能明顯改善患者癥狀，縮小子宮體積及肌瘤，調節血清激素水平，降低血清Ang-2及升高血清IGFBP-3水平，臨床應用效果顯著且安全性良好。

參考文獻

[1] PULGAR V M.Uterine leiomyoma and hypertensive disorders in pregnancy[J].Journal of Hypertension，2021，39（5）：869-870.

[2] SHI S，YE Q，YU C，et al.The efficacy and safety of Xuefu Zhuyu Decoction combined Mifepristone in the treatment of uterine leiomyoma： a protocol systematic review and meta-analysis[J].Medicine，2021，100（3）：24306-24309.

[3] MORO E，DEGLI ESPOSTI E，BORGHESE G，et al.The impact of hormonal replacement treatment in postmenopausal women with uterine fibroids： a state-of-the-art review of the literature[J].Medicina （Kaunas），2019，55（9）：549-553.

[4]史莎莎，余成浩.子宮肌瘤的治療進展[J].中國婦幼保健，2020，35（16）：192-195.

[5]楊相海，陽樂，陳歡，等.中藥治療子宮肌瘤的研究進展[J].中華中醫藥雜志，2019，34（6）：311-313.

[6]子宮肌瘤的診治中國專家共識專家組.子宮肌瘤的診治中國專家共識[J].中華婦產科雜志，2017，52（12）：793-800.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：7072.

[8]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：62-64.

[9]常悅，錢景鋒，高麗軍.有生育要求的子宮肌瘤患者的治療進展[J].實用婦產科雜志，2018，34（3）：186-189.

[10] HSU W C，TSAI Y T，HOU Y C，et al.Prescription of Chinese herbal products is associated with a decreased risk of uterine fibroids： a population-based cohort study[J].Medicine，2019，98（51）：18195-18199.

[11] HAI N，HOU Q，DONG X，et al.Comparison between radiofrequency ablation combined with Mifepristone and radiofrequency ablation for large uterine fibroids[J].International Journal of Hyperthermia，2021，38（1）：777-780.

[12]卞美璐，黃敏麗，張震宇，等.低劑量米非司酮用于子宮肌瘤的術前治療多中心隨機雙盲、安慰劑、平行對照研究[J].中華婦產科雜志，2021，56（5）：317-327.

[13]任聰，劉大勝，王鳳，等.中醫藥治療子宮肌瘤的研究進展及述評[J].中國中醫基礎醫學雜志，2019，25（1）：135-138.

[14]任美，何俐，王玨輝，等.中醫活血化瘀法治療子宮肌瘤療效及對ER、Bcl-2蛋白變化的研究[J].中華中醫藥學刊，2020，38（7）：73-75.

[15]甄玉花，梁英才，宋陽，等.基于中醫傳承輔助系統探討李坤寅治療子宮肌瘤的用藥規律[J].廣州中醫藥大學學報，2018，35（3）：553-557.

[16]王婷.芩連四物湯聯合小劑量米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤療效分析[J].四川中醫，2019，37（3）：164-167.

[17] SOLOPOVA A G，SOLOPOVA A E，MAKATSARIYA A，et al.

Modern view on etiopathogenesis and new opportunities for diagnosis of uterine fibroids[J].Georgian Medical News，2018，21（279）：42-49.

[18]李虎，胡麗娜.子宮肌瘤的非手術治療進展[J].中國實用婦科與產科雜志，2019，35（8）：872-877.

[19]張延志，李永麗.甲睪酮聯合亮丙瑞林對子宮肌瘤患者的臨床療效及血清EGF、MMP-9、Ang-2水平的影響[J].國際醫藥衛生導報，2019，25（22）：3752-3754.

[20] OH H，PFEIFFER R M，FALK R T，et al.Serum insulin-like growth factor （IGF）-Ⅰ and IGF binding protein-3 in relation to terminal duct lobular unit involution of the normal breast in caucasian and African American women： the Susan G. Komen Tissue Bank[J].Int J Cancer，2018，143（3）：496-507.

（收稿日期：2023-07-18） （本文編輯：陳韻）