基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥辟疫香囊組方規(guī)律

張 雷 王銘琛 李作偉

中藥香囊源于中醫(yī)外治法中的衣冠療法,衣冠療法是指將中藥裝帶在穿著的衣帽、鞋襪或首飾上,通過呼吸道或皮膚吸收,發(fā)揮其防治疾病作用[1],擁有上千年的臨床實踐經(jīng)驗,是防治時疫疾病重要有效措施。疫病,又稱瘟疫、疫癘、時行,指外感疫癘邪氣所引起的,具有強烈傳染性,易引起大流行的一類急性發(fā)熱性疾病的統(tǒng)稱[2]。《山海經(jīng)·西山經(jīng)》載:“佩之可以已癘”,古人此時已意識到使用芳香之品可防時疫。在《肘后備急方》《備急千金要方·辟瘟》《松峰說疫》《本草綱目·瘟疫》《理瀹駢文》等典籍中也載錄多個中藥辟疫香囊配方[3],用以辟穢防疫、解表散邪、化濕。現(xiàn)代臨床實踐廣泛應用中藥辟疫香囊來防治感冒、咳嗽、肺炎等呼吸道傳染性疾病。有研究表明,中藥辟疫香囊主要作用在上呼吸道,通過煙熏、佩戴均可作用于氣道黏膜,其中揮發(fā)性成分可刺激上呼吸道黏膜屏障,進而通過生物免疫功能預防呼吸道感染[4]。辟疫香囊大多為芳香類草藥配伍,但芳香類藥物較為復雜,并且其具體的配伍規(guī)律尚未可知。本研究旨在利用數(shù)據(jù)挖掘方法探求中藥辟疫香囊的組成規(guī)律,以期為現(xiàn)代中藥辟疫香囊的臨床實踐及新藥制備提供新的思路,進而更好地預防時疫。

1 香囊方劑來源與方法

1.1 資料來源查詢中藥辟疫香囊的組方,列入的對象包括古書典籍、臨床案例研究及地方衛(wèi)生行政部門發(fā)布的中醫(yī)藥防治方案等,其中古書典籍、臨床案例研究的檢索范圍為中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP);中醫(yī)藥防治方案出自各地方衛(wèi)生行政部門官方網(wǎng)站。檢索疾病的范圍包括呼吸道傳染性疾病,包括上呼吸道感染、流行性感冒、新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等;檢索的干預方法為:“中藥香囊”。檢索主題詞為“中藥” “辟疫”“香囊”,時間跨度選擇在2001年1月—2022年12月,剔除重復方劑,最終共計63則處方。

1.2 分析軟件SPSS Modeler 18.0 軟件, SPSS Statistic 23.0, Excel,Gephi 0.10.1。

1.3 術語預處理對以上篩選出的方劑進行整理,導入分析軟件中,為確保數(shù)據(jù)源的準確無誤,導入數(shù)據(jù)通過雙人對原始資料和錄入數(shù)據(jù)進行多次檢查。包括藥名、歸經(jīng)、四氣、五味等,順序參照《中華人民共和國藥典》[5]、《中華本草》[6]、《中藥學》[7]。

1.4 資料分析用Excel對所選處方藥的藥味、歸經(jīng)及四氣五味頻次進行統(tǒng)計分析。通過SPSS Modeler 18.0軟件運用Aprior算法,分析處方中各成分藥物的關聯(lián)規(guī)則,在導出高頻藥物配伍的同時,一并展示高頻藥物配伍的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)。運用 SPSS Statistic 23.0 軟件對數(shù)據(jù)資料行聚類分析,以組間聯(lián)接為聚類方法,以皮爾遜相關性為度量進行聚類,結(jié)果以譜系圖的形式顯示。并通過Gephi 0.10.1行復雜網(wǎng)絡可視化分析,將藥名作為節(jié)點,將關聯(lián)規(guī)則分析得到的二項組合作為邊,導入數(shù)據(jù),使藥名與用藥配伍聯(lián)系起來構(gòu)建一個新的網(wǎng)絡模型,并通過分析其拓撲性質(zhì)來考察該網(wǎng)絡系統(tǒng)特征。所選的構(gòu)圖模式為 Fruchterman Reingold 模式,研析復雜網(wǎng)絡整體結(jié)構(gòu)的方法為K-core層次分析,并用度值、介數(shù)中心性、接近中心性作為衡量中藥節(jié)點中心性的標準。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計及功效分類分析對63則處方藥物行頻次統(tǒng)計,共用中藥107種,出現(xiàn)頻率總共為471次,并由高到低依次排列,有15味中藥≥10次。見表1。可得出辟疫香囊的常用配方藥為蒼術、雄黃、廣藿香等,且大多為帶有香氣的芳香類藥物。其中,化濕藥、解表藥、開竅藥、溫里藥及攻毒殺蟲止癢藥種類較多。見表2。

表1 辟疫香囊處方藥物使用頻次≥10的藥物

表2 高頻藥物功效類別分布

2.2 組方藥物藥性分析將整理的63則處方中的107味中藥藥性行四氣、五味、歸經(jīng)分析。可得出藥性以性溫最多(46.73%),藥味以辛最多(64.49%),歸經(jīng)以肝、脾、肺、胃經(jīng)為主。見表3、表4,藥性趨勢圖見圖1。

圖1 辟疫香囊組方藥物藥性趨勢圖

表3 辟疫香囊組方藥物四氣 五味頻次

表4 辟疫香囊組方藥物歸經(jīng)頻次

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方藥概況分析使用Apriori算法,設定支持度為10%,置信度為80%,得出常用基礎藥物配伍共10個,其中,2味的藥物配伍有6個、3味的藥物配伍有4個。根據(jù)藥物配伍頻率按照從高到低順序排列并導出結(jié)果。見表5。對在不同的支持度情況下,配伍藥物的網(wǎng)絡化展示參照圖2。在支持度為10%的情況下,可得出頻率最高的藥物配伍組合,2項組合為:朱砂-雄黃,艾葉-廣藿香;3項組合為:雌黃、雄黃-虎骨和朱砂、虎骨-雄黃。

圖2 辟疫香囊配伍關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡

表5 辟疫香囊中高頻中藥關聯(lián)規(guī)則(支持度10%,置信度80%)

2.4 聚類分析利用SPSS Statistic 23.0對上述15味高頻中藥(≥10)行聚類分析。見圖3。根據(jù)譜系圖結(jié)果選取相對距離≥20,獲得聚類方2個,第1組為虎骨、雄黃、雌黃、朱砂;第2組為蒼術、肉桂、廣藿香、艾葉、佩蘭、丁香、細辛、石菖蒲、白芷、川芎、冰片。見表6。

圖3 高頻中藥聚類分析樹狀圖

表6 辟疫香囊高頻藥物聚類分析

2.5 復雜網(wǎng)絡分析用Gephi操作,研究發(fā)現(xiàn):香囊用藥的復雜網(wǎng)絡由107個節(jié)點和948條邊組成,平均度為 17.72(即每個中藥平均可與 17.72個其他中藥配伍);平均路徑長度為 2.004(即在網(wǎng)絡上,任意2種中藥之間平均只需要2.004個中藥就可互相連接);在藥物間距離較小時,存在明顯聚類現(xiàn)象。網(wǎng)絡直徑為3(表示網(wǎng)絡中隨意1個中藥最多同3個中藥組合)。選擇平均度值以上的中藥節(jié)點作為藥物配伍網(wǎng)絡的度中心(K-core≥18)。選擇度、介數(shù)中心性等指標為中藥節(jié)點中心性的量化提供了定量參考。見表7,圖4。位于網(wǎng)絡核心節(jié)點的中藥主要有:雄黃、朱砂、石菖蒲、冰片、川芎、丁香、蒼術、白芷、虎骨等。

圖4 中藥辟疫香囊配伍中藥網(wǎng)絡圖(K-core≥18)

表7 辟疫香囊配伍網(wǎng)絡節(jié)點中心分析

3 討論

本研究共統(tǒng)計出中藥辟疫香囊63則處方,涉及107味中藥。其中,用藥頻率較高的為蒼術、雄黃、廣藿香、冰片、白芷等,且大多為帶有香氣的芳香類藥物,滿足大多數(shù)人對香囊氣味的需求。芳香藥具有辟除穢濁疫癘之氣、助正氣、御邪氣的作用,可以達到辟穢養(yǎng)正、防治疾病之目的[7]。所得資料使用的高頻藥也符合芳香藥性的特點,涉及化濕藥、解表藥、開竅藥、溫里藥及攻毒殺蟲止癢藥種類較多。芳香藥具有疏散表邪、解除表證之功,同時,芳香藥可避穢、開竅、醒神。芳香藥性味辛微苦,能疏泄郁滯之氣、宣暢情志、調(diào)和陰陽、調(diào)和氣血、散郁開結(jié)、理氣化痰、行氣和胃。與本研究63則處方中107味中藥所得結(jié)論相符。芳香藥屬陽性藥物,多為性溫熱之品,臨證多適于陰寒病證[8],可見辟疫香囊中藥物多為溫性。理氣藥性味多辛苦溫而芳香,其味辛能行散,溫通苦泄,故可調(diào)暢氣機而散結(jié)、降逆,因此辟疫香囊配伍藥物多用辛味、苦味,入肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)。芳香藥善入脾經(jīng)、胃經(jīng),大多有悅脾開胃、納谷消食的功效,正符合“土愛暖而喜芳香”的含義。此外,芳香藥還入肺經(jīng),可通過疏風解郁、調(diào)和營衛(wèi)等作用發(fā)揮治療效果,與本研究結(jié)果一致,辟疫香囊配伍藥物多歸肝、脾、肺、胃經(jīng)。

關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析和復雜網(wǎng)絡可視化分析的共同研究結(jié)果得出,朱砂、雄黃、虎骨、雌黃、艾葉、蒼術、廣藿香為辟疫香囊的基礎藥物和配伍用藥組合。這幾味藥材在本草典籍中大都有與辟疫相關的記載,如藥王孫思邈在《千金翼方》中創(chuàng)制的紫雪丹,用于“解諸石、草、熱藥毒發(fā),卒熱黃等瘴疫毒”;《神農(nóng)本草經(jīng)》載雄黃:“殺精物惡鬼邪氣”,雌黃“殺毒蟲虱,身癢,邪氣諸毒”;蒼術在《日華子本草》中治:“溫疾山嵐瘴氣”;《肘后備急方》記艾葉:“以艾灸……令不相染”;《本草述》言廣藿香可“治山嵐瘴氣”。有研究表明,雄黃來源于硫化物類礦物,其納米微粒對腺病毒和呼吸道合胞病毒具有多途徑的抑制作用[9,10]。康永等[11]體外細菌抑制實驗結(jié)果表明,雄黃對金黃色葡萄球菌等有較強的抗菌效果。艾葉揮發(fā)油可顯效抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌生物膜形成并對其產(chǎn)生破壞[12]。同時,艾葉提取物對肺炎支原體流行株ATCC15531、ATCC29342和耐藥株MP19有直接抑菌、殺菌作用[13]。蒼術揮發(fā)油可使細菌芽孢受損,并讓細菌核酸及蛋白質(zhì)變性,從而對結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌等起到滅殺作用[14]。廣藿香亦對金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、大腸埃希菌、腸炎沙門菌、枯草桿菌、痢疾桿菌、白葡萄球菌、銅綠假單胞菌、四聯(lián)球菌及沙門菌等有抑制作用,此外,還發(fā)現(xiàn)廣藿香油對小鼠脾淋巴細胞、外周白細胞和腹腔巨噬細胞具有一定的增殖激活作用,提示廣藿香油具有免疫調(diào)節(jié)作用[15]。有實驗表明蒼術揮發(fā)油有明顯的免疫功能調(diào)節(jié)作用,有促進小鼠脾臟淋巴細胞增殖的作用[16]。綜上可知,這幾味中藥的揮發(fā)性成分對于流行性疾病具有一定的預防作用,同時為中藥辟疫香囊預防該類疾病提供物質(zhì)基礎。

通過對藥物配伍規(guī)律進行關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析和復雜網(wǎng)絡可視化分析,發(fā)現(xiàn)朱砂、雄黃、虎骨、雌黃、艾葉、蒼術、廣藿香為辟疫香囊的基礎藥物組合,既對辟疫香囊提供了臨床配伍、組方裁剪的重要借鑒作用,同時為辟疫香囊劑型或其他外用劑型的新藥制備提供了新的思路。但必須指出,該研究重視藥物配伍規(guī)律而忽略掉用量和配伍比例的變化規(guī)律,在一定程度上限制了其臨床實踐,且基礎藥物辟疫的具體作用機制尚未完全清楚,這一切都有待于進一步的研究。