從“營衛-經絡-臟腑”探討中醫藥調控細胞自噬延緩皮膚衰老機制

李曾妍，胡煒圣，李 麟，黃黎珊，靖 媛*

（1.福建中醫藥大學針灸推拿學院，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003）

皮膚是人體與外界環境接觸的一道天然屏障，也是內環境穩態的外在表現形式。皮膚衰老可分為自然衰老與光老化，前者為以皺紋的出現和皮膚的松弛為特征，后者以皮膚暴露部位粗糙干燥、皺紋加深加粗等為特征［1-2］。自噬作為皮膚新陳代謝的必要過程，越來越多的證據表明調控細胞自噬水平是延緩皮膚衰老的重要途徑［3］。中醫理論認為，皮膚衰老的基本病機為各種內外界因素所致的營衛失調、經脈不暢在面部的具體表現［3-4］，故常以調和營衛、活血通絡作為延緩皮膚衰老的治法。諸多研究證實，自噬過程與營衛氣血經絡的調節過程存在相似性，調和營衛、活血通絡的中醫藥療法能夠通過調節細胞自噬水平，發揮抗氧化、抗炎、修復皮膚屏障功能等作用，從而達到延緩皮膚衰老的目的［5］。

1 細胞自噬及與皮膚衰老的關系

細胞自噬是一種廣泛存在的細胞自我吞噬降解的行為，能夠促進某些細胞器的自我更新，從而完成自我代謝，維持細胞內穩態［6］。良好的細胞自噬功能對維持皮膚健康狀態有著重要的意義，有助于細胞在多種應激條件中生存，保護生物體抵御各類炎癥性、感染性疾病［7］。細胞自噬大致過程可分為起始、延伸、成熟和結束4 個階段。見圖1。

圖1 細胞自噬發生的具體過程

1.1調控表皮細胞分化以維持皮膚正常代謝 角質形成細胞參與構成維持皮膚屏障的磚墻結構，當其處于有序、合理的分化與增殖狀態是皮膚屏障功能正常發揮的基礎［8］。研究表明，自噬會參與角質形成細胞的分化、衰老及死亡過程［9］，皮膚屏障功能的正常發揮是皮膚抵御外界環境損傷、維持良好狀態的必要條件。因此，自噬能夠通過調節角質形成細胞分化、增殖與角化過程，使表皮處于正常、穩定的狀態。當自噬功能發生障礙時，可能產生因角質細胞分化不全而使屏障功能受損引發的皮膚光老化，或者過度角化而產生老年斑。

1.2清除皮膚自由基以抵抗氧化損傷 當人體內環境失衡或機體處于應激狀態時，氧化應激反應增多，使機體產生大量包括自由基在內的氧化中間產物，這也是導致人體衰老的重要原因之一。LI 等［10］發現，在2，2'-鹽酸脒基丙烷（AAPH）誘導的體外氧化應激皮膚衰老模型中，咖啡因能夠通過激活SIRT3/AMPK 細胞自噬信號通路，保護表皮角質形成細胞免受氧化應激帶來的自由基損傷。因此，自噬能夠減輕氧化應激給表皮細胞帶來的損傷，抵抗皮膚因外源性損傷產生的致衰老因素，并恢復表皮代謝的平衡，將皮膚維持在健康、穩定的狀態，從而達到延緩衰老的目的。

1.3調節炎癥反應以維持皮膚穩態 研究發現，缺乏自噬會使機體內炎癥小體激活，使皮膚處于炎癥反應狀態，導致衰老加劇［11］。皮膚的炎癥反應狀態很大程度上伴隨著p62 的過度表達。而自噬能夠降低角質形成細胞中p62 水平，避免皮膚處于高炎癥狀態，維持皮膚穩態，從而減輕炎癥反應造成的皮膚衰老［12］。

綜上所述，細胞自噬對皮膚衰老的調控作用，主要表現在上調細胞自噬水平，減少細胞外基質過度沉積，促進表皮新陳代謝，從而使衰老的表皮細胞加速凋亡脫落；同時抑制炎性細胞因子的釋放，維護表皮屏障功能正常與穩定，降低炎癥反應造成的衰老影響；減少角質形成細胞的氧化產物，降低皮膚氧化損傷，從而維持皮膚穩態。

2 中醫藥從“營衛-經絡-臟腑”角度調控細胞自噬延緩皮膚衰老

營衛者乃氣血也，循行于經脈中而走行全身，濡潤肌表，布達臟腑，維持人體正常生命活動。故營衛、經絡、臟腑系統共同構成人體的生命機能，是人體生命功能的外在反映。三者協調配合，共同發揮著調節皮膚屏障、維持氣血運行從而延緩皮膚衰老的作用。筆者從營衛、經絡、臟腑角度出發，總結了中醫藥通過調節“營衛-經絡-臟腑”功能來調控細胞自噬，從而延緩皮膚衰老的機制，可為研究中醫藥延緩皮膚衰老的微觀機制提供了新的思路。

2.1從營衛氣血角度探究自噬對皮膚衰老的調控作用 氣血是維持人體正常生理活動的必需物質，研究表明，氣的溫煦與推動作用、血的濡潤作用對自噬具有直接的影響［13］。營衛是氣血在機體中運行的體現，也是其功能的反映，調和氣血營衛是延緩皮膚衰老的重要途徑。靖媛等［3］認為營衛濡潤、固護肌表的功能與細胞自噬清除炎癥、修復皮膚屏障的功能類似，因此可以通過調和營衛來誘導細胞自噬，延緩皮膚衰老。如黃芪為補氣要藥，能夠調和營衛，益氣固表。SHAN 等［14］發現黃芪甲苷能夠增強大鼠真皮成纖維細胞的自噬水平，抑制其在光老化條件下的過度分化與增殖，并降低其炎癥表達，從而保護大鼠真皮成纖維細胞處于有序、合理的生長進程，延緩皮膚衰老。又如當歸飲子是調和營衛、補益氣血之代表方。徐風等［15］發現，當歸飲子可促進慢性蕁麻疹過敏小鼠體內自噬小體形成，調節p62 mRNA 及蛋白表達，增強細胞自噬水平，并達到改善小鼠皮膚狀態的目的。因此，調和營衛氣血能夠直接激活自噬，減輕外源性因素帶來的損傷，保護皮膚屏障，維持皮膚穩態，對于延緩皮膚衰老有著重要意義。

2.2從經絡角度探究自噬對皮膚衰老的調控作用 十二經脈內系臟腑，外絡于肢節，人體氣血通過經脈輸布周身，潤養臟腑，臟腑氣血的盛衰可以通過經脈皮部反映于體表。從皮膚衰老的經絡病機來看，陽明經為十二經脈中氣血之最盛，且統領三陽經脈，與沖脈、帶脈、督脈聯系緊密，因此，陽明經氣血充盛與否決定了人體一身氣血運行之狀態，陽明脈衰則氣血枯，氣血不能上榮于面則導致皮膚衰老。既往的經絡實質與作用途徑的研究也證實了陽明經脈氣血盛衰與皮膚衰老過程中自噬水平間的關聯性。張苗等［16］發現艾灸足三里穴可以減輕自然衰老大鼠皮膚的氧化應激損傷，陽明經足三里穴能夠調動周身陽氣，運行氣血，從而使皮膚處于正常、有序的代謝過程，延緩皮膚衰老。陳紹斐［17］采用艾灸療法配合超聲波對皮膚光老化患者進行干預，結果顯示各項氧化應激指標都有明顯改善，這說明艾灸法能夠減輕光老化皮膚的氧化應激損傷，達到延緩皮膚衰老的效果。關元穴是任脈上的重要穴位，具有培腎固本、補氣回陽、補益一身先天之本并延緩衰老的作用。課題組前期研究發現艾灸關元穴可顯著改善光老化誘導大鼠皮膚組織氧化應激紊亂，提高大鼠皮膚組織膠原蛋白含量，增加皮膚組織中自噬小體和自噬相關蛋白含量，從而改善光老化誘導的大鼠皮膚微環境，延緩皮膚衰老的進程，明確了細胞自噬體形成和自噬水平與皮膚組織氧化應激紊亂調控具有關聯性。綜上所述，針灸療法調理經絡和局部氣血能夠有效調動周身陽氣，減少氧化應激損傷，激活細胞自噬，改善皮膚衰老狀態。

2.3從臟腑辨證角度探究自噬對皮膚衰老的調控作用 《丹溪心法》云：“有諸內者，必形諸外。”說明臟腑的病理變化能夠通過皮膚的外在表現反映出來。傳統中醫學理論認為，皮膚衰老主要與肝、脾、腎的虛衰有關。肝血虧虛會導致氣血不充，無以濡潤臟腑與頭面肌表，出現皮膚色暗、肌膚甲錯等皮膚衰老征象［18］。脾氣虧虛而失健運，氣血精微無以布散至頭面，則面色不榮，皮膚暗滯少華。同時，肝脾相互聯系，相互影響。肝脾失和則氣機不利，氣滯血瘀，表現在皮膚上則會出現各種郁滯性、衰老性問題［19-20］。腎藏精，為先天之本。腎氣、腎精虧虛時，人體臟腑無以充養，則易加速衰老。因此，臨床上往往從調和肝脾、滋陰溫陽補腎的角度選方用藥，以調節皮膚衰老的狀態，將人體內在發生的細胞自噬現象與外在皮膚狀態改變進行關聯，通過調節相應臟腑功能，可以檢測細胞自噬水平的變化與其對皮膚衰老狀態的影響［21］。在調氣運脾方面，FANG 等［22］發現，茯苓提取物能夠抑制皮膚中基質金屬肽酶-9（MMP-9）的表達，降低促炎因子白細胞介素-6（IL-6）水平，激活TGF-β1/Smad7 細胞自噬通路，從而減弱自由基對于皮膚的老化效應，達到延緩皮膚衰老的目的。說明健脾化濕法可以在一定程度上激活細胞自噬，抑制皮膚氧化應激反應，延緩皮膚衰老。在滋陰溫陽補腎方面，LI 等［23］用七寶美髯丹對衰老的人皮膚成纖維細胞進行干預，發現抗凋亡基因Bcl-2 顯著上調，自噬相關基因LC3 Ⅱ表達顯著增加，說明七寶美髯丹可能通過補肝益腎，促進精血生化，充盈皮膚肌腠而提升了細胞自噬水平，延緩了皮膚衰老。在補肝滋腎方面，LIU 等［24］發現，經何首烏制劑處理后的光老化大鼠的皮膚線粒體激酶1（PINK1）和LC3Ⅰ/Ⅱ表達增加，p62 表達降低。說明補肝腎、益精血的何首烏飲能夠減少細胞凋亡，誘導細胞自噬，并且降低炎癥因子水平，從而有延緩皮膚衰老之功。

綜上所述，當脾腎之氣虧虛、肝腎精血不榮時，化氣生血、濡潤肌腠的功能下降，此時細胞自我更新代謝減緩，自噬水平降低，皮膚屏障易受損。此時通過補益脾腎之氣，暢達肝脾氣機，滋養肝腎精髓，能夠調節自噬水平，使皮膚正常發育，維持良好狀態［25］。因此，從臟腑角度探討自噬對皮膚衰老的調控機制，可以從肝、脾、腎三臟入手，運用中藥復方、中藥提取物等，通過調暢氣機、調理肝脾腎等方式，調控細胞自噬水平以延緩皮膚衰老。

2.4“營衛-經絡-臟腑”的整體觀調控細胞自噬延緩皮膚衰老 “正氣存內，邪不可干”，將自噬對于皮膚的調控理解為調節正氣以疏散邪氣，或可解釋其對于皮膚衰老的延緩作用［26］。皮膚屏障固護肌表，抵御外源性損傷，恰如正氣衛外抗邪之功。構成抵御外界損傷的磚墻結構的角質形成細胞、參與創面修復的成纖維細胞是使皮膚成分合理更新與代謝、進而延緩皮膚衰老的重要成分，這與中醫的“營衛-經絡-臟腑”的整體調節觀密切相關。當其異常增殖、變性，呈現皮膚衰老之征象，此時應該修復其虛損，補益其衰微，調控自噬以參與其增殖分化過程，去其舊而促其新，恢復“陰平陽秘”之狀態，維持皮膚穩態；而自由基、炎癥反應物等會對皮膚造成損傷，正如邪氣在里，伏邪傷臟，此時通過“營衛-經絡-臟腑”的整體觀增強細胞自噬活性以抵抗氧化損傷、調節炎癥反應，正如鼓動正氣以驅除邪氣，使各類維持皮膚彈性、含水度等的結構與成分不被破壞，從而維護皮膚穩態。因此通過調控“營衛-經絡-臟腑”整體以調控細胞自噬水平，使其細胞處于有序的代謝過程以自我修復或抵御外邪，于延緩皮膚衰老而言至關重要。

3 小結與展望

衰老是一個日趨嚴重的社會性問題，延緩皮膚衰老是醫學美容學科的重點研究方向之一。本文從調控表皮細胞增殖與分化、抗氧化損傷、清除炎癥產物3 個角度闡釋自噬對于維持皮膚穩態、延緩皮膚衰老的重要意義；同時從營衛、經絡角度出發，通過“營衛-經絡-臟腑”的整體觀探究導致皮膚衰老的病機，闡釋細胞自噬對皮膚衰老的影響，明確了中醫藥療法對于調控自噬延緩皮膚衰老的效果與廣闊的前景。目前中醫藥對于自噬的研究尚不完善，針對從自噬途徑探討皮膚衰老機制的相關實驗研究尚不充分，仍需要進一步從不同皮膚衰老實驗模型、應用不同的中醫藥干預手段來探討細胞自噬與皮膚衰老的中醫證候之間的關系，完善其調控機制與臟腑、經絡、營衛、氣血功能的相關性，為這一理論價值的挖掘提供更加客觀化的支持。