基于數據挖掘技術的白塞病中醫古代文獻方藥規律分析

辛昊洋 王寶娟 車祥晴 姜楠

基金項目：天津中醫藥大學第二附屬醫院“青苗計劃”（編號：QMJH202115）

作者簡介：辛昊洋（1987.5-），男，陜西渭南人，碩士，主治醫師，主要從事中西醫結合風濕免疫方面工作

通訊作者：姜楠（1985.4-），女，天津人，博士，副主任醫師，主要從事中西醫結合風濕免疫方面工作

摘要：目的? 基于數據挖掘技術分析古文獻中治療白塞病的用藥規律，為臨床治療白塞病提供組方參考。方法? 檢索第五版《中華醫典》中古文獻治療白塞病的處方，運用頻次分析、關聯規則分析、拓撲數據分析、聚類分析等統計方法對高頻中藥、功效分類、性味歸經、有毒無毒等進行系統分析。結果? 共納入有效處方77首，挖掘出高頻中藥41味，頻次居前5位的分別為黃連、甘草、百合、大棗、生姜；功效分類以清熱藥、利水滲濕藥為主；性味主要以寒溫、甘苦為主；歸經以心、肝、脾經為主；藥物毒性以無毒為主，關聯規則分析收集到強關聯規則33條，核心中藥18味，聚類組合6個，匯總出歷代醫家治療白塞病的關鍵組方為：黃連、甘草、生姜、大棗、黃芩、當歸、升麻、桂枝、柴胡、半夏、犀角、木香、人參、羚羊角、檳榔、木通、桃仁、赤芍。結論? 利用數據挖掘技術可初步揭示歷代醫家治療白塞病的組方規律及學術思想，即針對白塞病“濕、熱、毒、瘀、虛”的病機特點，運用“清熱解毒、補氣祛濕、涼血活血”的治療方法，標本兼顧，療效顯著。

關鍵詞：白塞病；用藥規律；中醫古代文獻

中圖分類號：R289? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.09.004

文章編號：1006-1959（2024）09-0023-07

Analysis of Prescription Rules in Ancient Chinese Medicine Literature of Behcet's Disease

Based on Data Mining Technology

XIN Hao-yang，WANG Bao-juan，CHE Xiang-qing，JIANG Nan

（Department of Nephropathy and Rheumatism，the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300250，China）

Abstract：Objective? To analyze the medication rules of Behcet's disease in ancient literature based on data mining technology， and to provide reference for clinical treatment of Behcet's disease.Methods? The prescriptions for the treatment of Behcet 's disease in the fifth edition of Chinese Medical Classics were retrieved. Frequency analysis， association rule analysis， topological data analysis， cluster analysis and other statistical methods were used to systematically analyze the high-frequency traditional Chinese medicine， efficacy classification， taste and meridian tropism， toxicity and non-toxicity.Results? A total of 77 effective prescriptions were included in this study， 41 high-frequency herbs were excavated. The top five in frequency were coptis chinensis， licorice， lily， jujube and ginger. Efficacy classification was mainly based on heat-clearing medicine and diuretic dampness medicine. The nature and flavor were mainly cold， warm， sweet and bitter; the main meridians were the heart， liver， and spleen; the toxicity of drugs was mainly non-toxic， and the association rule analysis collected 33 strong association rules， 18 core Chinese medicines， and 6 cluster combinations. The key prescriptions for treating Behcets disease by physicians in the past dynasties were summarized as： coptis chinensis， licorice， ginger， jujube， skullcap， angelica， cohosh， cassia twig， Bupleurum， Pinellia， rhino horn， woody， ginseng， antelope horn， betel nut， mutong， peach kernel， red peony.Conclusion? The use of data mining technology can preliminarily reveal the prescription rules and academic thoughts of physicians in the past dynasties in treating Behcet's disease. Aiming at the pathogenesis characteristics of Behcet's disease "dampness， heat， poison， blood stasis， and deficiency"， the treatment method of "clearing heat and detoxifying， invigorating qi and removing dampness， cooling blood and promoting blood circulation" is used， both inside and outside are taken into consideration， and the treatment effect is remarkable.

Key words：Behcet's disease;Medication rule;Chinese medicine in ancient literature

白塞病（Behcet's disease， BD）是一種以反復發作的口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚損害和眼炎等癥狀為主要臨床表現，病癥累及多種器官的慢性炎癥性疾病[1]。該病的確切流行病學并不清楚，自1972年以來，科學文獻中報告的病例不足300例[2]。該病常常以口腔潰瘍和生殖器潰瘍的反復出現為特點，對患者生活造成長期的負面影響[3]。目前白塞病病因尚不明確，但有研究表明其與自身免疫功能相關[4]。該病沒有明確的根治方法，多依賴激素、免疫抑制劑、生物制劑控制病情，但藥物副反應較大，停藥后多易復發，甚至需要終身用藥仍收效甚微。

古文獻中常把白塞病稱為“狐惑”。早在東漢張仲景在《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證并治第三》中寫道：“狐惑之為病，……蝕于上部則聲喝，甘草瀉心湯主之。”已經對該病的臨床表現、治療方藥做了簡要論述。歷代醫家對于白塞病的認識也不斷深入，《諸病源候論》中提出“夫狐惑二病者，是喉、陰之為病也，初得狀如傷寒，或因傷寒而變成斯病。”《太平圣惠方》有云：“傷寒發汗不出，毒氣在臟，或毒氣攻于咽喉，為狐惑證。”《金匱要略論注》中記載“狐惑大抵皆濕熱毒所為之病。”《金匱要略方論本義》則認為“狐惑者，陰虛血熱之病也。”由此可以大致總結出白塞病病性多虛實夾雜，病因病機為患者外感傷寒，邪氣內盛，耗血傷津，終致體虛，或因濕熱久戀，耗傷氣陰，氣血津液不能外達四肢，濕熱瘀毒阻滯經絡、浸漬肌膚而生瘡[5]。現代循證醫學證據顯示[6]，中醫或中西醫結合治療白塞病在提高治療總有效率、降低治療后3個月復發率、治愈口腔潰瘍等方面優于單用西藥組。古代醫家治療該病療效顯著，但缺少系統的規律分析。為此，本文利用數據挖掘技術研究白塞病古文獻方藥，以期從中尋找規律，為臨床治療該病提供組方治療思路。

1資料與方法

1.1數據來源? 檢索第五版《中華醫典》，該書匯集了新中國成立前的歷代主要中醫著作，是迄今為止規模最為宏大的中醫類電子叢書。檢索策略：采用主題詞“白塞病”“白塞氏綜合征”“狐惑”“中醫”“中藥”進行全文檢索，處方檢索采用2人獨立檢索的形式，檢索完成后將2人的結果導入NoteExpress中合并去重。

1.2納入標準? 符合國家醫藥管理局批準發布的《中醫病證診斷療效標準》（2012年）[7]，文獻原文所描述的功效含“白塞病”“狐惑”等字條；方劑原文其他部分所描述內容含“白塞病”“狐惑”等字條，且意指“白塞病”“狐惑”為該方主治病癥之方劑。

1.3排除標準? 重復方劑；外用的如膏藥、貼敷藥方，以及民間食療方；除丸、湯、散、丹外，其他劑型排除；有方藥無計量，或只有方名者。

1.4建立數據庫? 采用Microsoft Excel 2019軟件進行原始處方錄入，根據《中華人民共和國藥典》（2020年）[8]將中藥名稱、性味及歸經進行標準化處理，其未收載者，參照《中藥大辭典》[9]和《中華本草》[10]進行規范，其中其他為以上三書未收載藥物。依據中國中醫藥出版社出版《中藥學》[11]對所收集藥物進行分類。所有數據均由雙人負責錄入、審核，確保數據準確。

1.5統計學方法? 使用Microsoft Excel 2019軟件進行頻次、頻率統計；借助SPSS Modeler18.0軟件中的Apriori算法進行藥物關聯規則分析；通過Cytoscape 3.7.2軟件進行拓撲數據分析，并對上述分析結果進行可視化處理；利用SPSS Statistics 24.0軟件進行聚類分析，聚類方法選擇組間連接，度量標準區間選擇Pearson相關性。

2結果

2.1常用藥物頻次分析? 共納入有效處方77首，共使用中藥170味，累計用藥頻次1391次，其中用藥頻次≥10的藥物種類有41味，排名前5位的分別為黃連（99次，7.12%）、甘草（79次，5.68%）、百合（78次，5.61%）、大棗（68次，4.89%）、生姜（54次，3.88%），見表1。按照《中藥學》的分類方法進行分類，符合統計要求的高頻中藥41味，按照其功效可以分為14大類，排名前5的包括：清熱藥13味、利水滲濕藥6味、補虛藥5味、解表藥4味、平肝息風藥3味，見表2。

2.2性味與歸經頻次分析? 根據篩選出的高頻中藥進行性味、歸經分析，主要以寒、溫為主，藥味以苦、甘、辛為主，藥物毒性以無毒為主，見圖1。藥物歸經主要入心經、肝經、脾經、肺經、胃經，其中以入心經的藥物最多（n=17，17.89%），見表3。

2.3中藥關聯規則分析? 為了進一步明確BD治療方劑中藥物之間的關系，使用SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法進行藥物關聯規則分析，設置最低支持度為10%，最小置信度為80%，最小提升度為1，最大前項為2。根據Apriori算法，共生成240條規則，其中最小支持度為10.54%，最大支持度為12.95%，最小置信度為80.56%，最大置信度為100%，最大提升度為13.83。支持度和置信度是被用于過濾無效關聯組合的相關參數，提升度是表示關聯規則有效度的評價指標，當提升度大于1，該關聯規則被認為具有正向關聯。參數的閾值確定是一個選代過程，在篩選強關聯規則時多次測試并調整了具體閾值。最終將置信度和支持度均大于80的規則視為強關聯，共收集到強關聯規則藥對7個和強關聯規則藥味組合26個，見圖2。其中，古籍中治療白塞病組方中關聯性最強的藥對為甘草-鱉甲（表4），關聯性最強的3味藥組合為甘草-干姜-黃連（表5），關聯性最強的4味藥組合為人參-甘草-黃連-干姜（表6）。

2.4核心中藥網絡構建? 將SPSS Modeler 18.0所收集的藥物鏈接數據導入Cytoscape 3.7.1軟件構成初始網絡，得到中藥節點93個，藥物間互作關系703條。以度中心性（degreecentrality， DC）數值大于中位值進行首次篩選后，得到34個節點和322條邊。以DC、中介中心性（betweenness centrality， BC）和接近中心性（closeness centrality， CC）數值均大于中位值進行第二次篩選后，最終獲得核心中藥18味和互作關系146條。將核心中藥網絡進一步優化處理，調整節點顏色和面積與藥物使用頻次呈正比，連線顏色和粗細與藥物間關聯性呈正比，最終構成核心中藥互作網絡圖（圖3）和核心中藥拓撲屬性值數據表（表7）。

2.5聚類分析? 使用SPSS Statistics 25.0軟件對累計頻率達80%的藥物（18味）進行聚類分析，見圖4。結合臨床經驗與中藥性味歸經理論將其分為6個藥物聚類組合：聚類1：艾葉、干姜、生姜；聚類2：苦參、雄黃、半夏；聚類3：槐角、犀角、鱉甲、百合；聚類4：木香、人參；聚類5：黃連、甘草、黃芩；聚類6：桃仁、當歸、大棗。

3討論

古文獻挖掘研究是一類基于古文獻數據及其衍生匯總數據所開展的研究，旨在通過數據分析，獲得藥物的使用情況及潛在風險的臨床證據[12]，現已經被廣泛運用于中醫藥古文獻數據的挖掘中[13，14]。但由于存在研究對象所屬朝代、地域、流派、數據庫等因素跨度較大的問題，同時缺少真人交互，不能有效整理總結這些數據為臨床所用。本研究基于古文獻記載方藥，將疾病種類進行對焦后再對處方數據進行深入挖掘，這樣有利于進一步指導中醫藥在白塞病治療中的應用，也為臨床合理用藥提供證據支撐，同時也提升了文獻價值[15]。

本研究顯示，歷代醫家論治白塞病以補益藥、清熱藥為主，輔以養血活血之品。其中，統計的77首處方中，常用藥物前10位分別為：黃連、甘草、百合、大棗、生姜、人參、當歸、苦參、桃仁、黃芩。黃連出現頻次99次，為使用次數最多的單味中藥。黃連兼具清熱燥濕、瀉火解毒之功效，《新修本草》言其味苦，寒、微寒，無毒，主熱氣，目痛眥傷泣出，明目，腸澼，腹痛，下痢，婦人陰中腫痛。研究表明[16]，黃連及其提取成分有修復潰瘍作用。甘草調藥性，補脾氣，清熱解毒。百合養肺陰，清心火。大棗補脾氣。生姜解表、溫中。人參補元氣，生津養血。以上藥物使用頻次均較高，節點度、介數中心排名靠前，在關聯規則和聚類分析中均可看到相關藥物的相互配伍，而這些藥味恰好為甘草瀉心湯的組成藥味。甘草瀉心湯運用補益中焦脾胃兼清熱解毒、行氣祛濕之法治療狐惑病，歷代醫家沿用至今，研究發現[17]，甘草瀉心湯治療潰瘍性結腸炎患者可以顯著降低患者IL-6、IL-1β、TNF-α水平。戴鳳翔等[18]運用甘草瀉心湯聯合針灸治療白塞病，發現其療效優于西藥對照組。現代藥理學研究發現，甘草瀉心湯具有調節胃酸分泌，促進創面愈合，增強機體免疫和抗炎的作用。也有國內外學者發現[19-21]，甘草瀉心湯能夠顯著降低潰瘍性結腸炎患者TNF-α和IL-6水平，并且能夠提高血清IL-10水平，而潰瘍性結腸炎與白塞病的發病機制、炎癥因子的改變有相似之處。有研究表明[22]，甘草瀉心湯能增加腸道乳酸菌和雙歧桿菌的含量從而減少大腸桿菌含量；證明甘草瀉心湯對腸道正常菌群的調節作用。郭佳裕等[23]通過實驗證明，甘草瀉心湯可以通過促進小鼠腸道內slgA的表達，降低小鼠腸道內大腸埃希菌、腸球菌的數量，增加雙歧桿菌、乳桿菌的數量，糾正小鼠腸道菌群失調的狀態。另有研究[24]通過比對健康人和白塞病患者的腸道菌群結構發現，白塞病患者的腸道菌群多樣性顯著降低，提示腸道菌群與白塞病的發生相關。根據以上研究，可以推測甘草瀉心湯通過調節腸道菌群，保護腸粘膜屏障，糾正免疫復合物的失衡從而控制白塞病的炎癥反應水平，達到控制病情發展的目的。

本研究所納藥物藥性以寒為主，溫、平為輔。寒可散熱、解毒，循“熱者寒之”之法以療熱癥，并輔以溫藥，寒溫并用，可佐制寒涼藥物的偏性。藥味以苦、甘、辛為主，苦能清、能通、能燥、能堅陰，既能清熱解毒，亦能滋陰瀉火。甘能補、能和、能緩，既能補益和中，亦能緩急止痛，調和藥性。辛能散、能行，可發散解表，亦能行氣活血止痛。多以無毒藥味治療白塞病，同時以五臟苦欲補瀉理論參之，“心欲軟，用咸補之，甘瀉之；肝欲散，用辛補之，酸瀉之；脾欲緩，用苦瀉之，用甘補之”，此用藥配伍亦順應了心、肝、脾三臟的生理狀態。本研究挖掘出藥物歸經以心、肝、脾、肺為主。心藏神，肝藏血，心肝血虛，則致心肝火旺。脾為氣之源，肺為氣之主，脾肺虛則氣血生化乏源且無力暢達周身，不榮而致本虛。綜合性味、歸經等分析，以藥推證，不難看出本病病機是以“濕、熱、毒、瘀、虛”為基礎。治療重用苦寒之劑以清熱燥濕，泄熱滋陰，結合苦降甘補辛散之品解表邪，在內調補心肝脾，溫補脾胃，在外發散風寒，驅除濕熱之毒，同時輔以活血養血之品，靈活得當，標本兼治。

本研究顯示，歷代醫家治療白塞病的關鍵組方為：黃連、甘草、生姜、大棗、黃芩、當歸、升麻、桂枝、柴胡、半夏、犀角、木香、人參、羚羊角、檳榔、木通、桃仁、赤芍，此法可作為中藥新方研發提供理論基礎。本研究通過系統聚類提取出六類藥物組合，為白塞病不同分期的治療提供了有益的治療思路。聚類1為艾葉、干姜、生姜，此類藥物為散寒溫補陽氣藥物。聚類2為苦參、雄黃、半夏、黃芩，此類藥物以寒性為主，此類藥物具有清熱瀉火、解毒燥濕的作用。聚類3為槐角、犀角、鱉甲、百合，此類藥物具有清熱養陰、利水滲濕的作用。聚類4為木香、人參，此類藥物具有補氣行氣作用。聚類5為黃連、甘草、黃芩，此類藥物具有清熱解毒作用。聚類6為桃仁、當歸、大棗，為補血行血佳品。其中，聚類4亦是藥物關聯規則中篩選出的核心藥對及組合，該組合有辛開苦降、調和寒熱的作用[25]，后人稱之為辛開苦降法，是治療白塞病的經典組合[26]。此外聚類中人參也出現較多，具有補脾益肺功能，現代研究發現，人參多糖可以通過調節多種免疫細胞活性，改變細胞因子表達，調控免疫分子水平，在機體的固有免疫和獲得性免疫機制中發揮重要作用。

中醫文獻是記錄醫家臨床診療過程、臨床實踐經驗的重要依據，是祖國醫學傳承和的瑰寶。本研究通過分析歷代醫家處方，用多種數據挖掘技術將醫家主觀經驗總結為客觀規律，挖掘出歷代醫家治療白塞病的組方配伍規律，總結出以“濕”“熱”“毒”“瘀”“虛”的辨治思路，提出“清熱解毒、補氣祛濕、涼血活血”的階梯化治療思想，為傳承學術思想提供了重要的依據，也為后續展開藥理研究做好鋪墊和參考。

參考文獻：

[1]Yazici Y，Hatemi G，Bodaghi B，et al.Beh？et syndrome[J].Nat Rev Dis Primers，2021，7（1）：67.

[2]Gorodetskiy VR，Salugina SO，Fedorov ES.Increasing the interval of canakinumab administration effectively supports the remission of Schnitzlers syndrome[J].Case Rep Rheumatol，2018，2018：5416907.

[3]Zulfiqar MH，Shamdas M，Bashir A，et al.Longitudinal Study Investigating the Relationship between Disease Activity and Psychological Status of Patients with Beh？觭et's Disease[J].Ocul Immunol Inflamm，2020，28（4）：613-621.

[4]Tong B，Liu X，Xiao J，et al.Immunopathogenesis of Behcet's Disease[J].Front Immunol，2019，10：665.

[5]李滿意，婁玉鈐.狐惑的源流及歷史文獻復習[J].風濕病與關節炎，2018，7（3）：54-59．

[6]劉永進，杜博，黃蘇萍.中藥治療白塞病臨床療效的Meta分析[J].風濕病與關節炎，2017，6（12）：42-45，62.

[7]國家中醫藥管理局醫政司.中醫病證診斷療效標準[M].北京：中國中醫藥出版社，2012：189.

[8]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].一部.北京：中國醫藥科技出版社，2020：347.

[9]南京中醫藥大學.中藥大辭典（第2版）[M].上海：上海科學技術出版社，2014.

[10]國家中醫藥管理局《中華本草》編委會.中華本草[M].上海：上海科學技術出版社，1999.

[11]鐘贛生.中藥學[M].10版.北京：中國中醫藥出版社，2018.

[12]王琳琳，邵明義，劉奕兵，等.基于中醫醫案的真實世界研究方法探索[J].中醫雜志，2021，62（10）：850-855.

[13]蓋國忠.大數據是中醫藥真實世界研究的重大機遇——推薦《中醫藥大數據與真實世界》[J].世界中醫藥，2019，14（2）：319.

[14]賈文，王釧，魏力，等.基于真實世界數據挖掘探索新型冠狀病毒肺炎危重型患者的證素分布和組方規律[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2021，23（4）：1179-1184.

[15]趙艷青，李青松，項敏泓，等.中醫藥數據挖掘中常見問題的思考與策略——以中醫藥術語及用藥規律總結為例[J].中華中醫藥雜志，2018，33（4）：1220-1225.

[16]秦宗碧，徐愛琴，蔡翔，等.黃連素調節PI3K/AKT/NF-κB信號通路對慢性濕疹大鼠皮膚損傷的影響[J].天津醫藥，2023，51（8）：834-840.

[17]馮永波，周忠海，高玉華，等.甘草瀉心湯治療潰瘍性結腸炎的療效及患者腸道菌群、炎癥免疫細胞因子變化研究[J].吉林中醫藥，2023，43（8）：940-944.

[18]戴鳳翔，邱聯群.甘草瀉心湯聯合針灸治療白塞氏病臨床療效觀察[J].中國中醫基礎醫學雜志，2020，26（7）：971-973.

[19]van der Houwen TB，van Hagen PM，van Laar JAM.Immunopathogenesis of Beh？觭et's disease and treatment modalities[J].Semin Arthritis Rheum，2022，52：151956.

[20]Tong B，Liu X，Xiao J，et al.Immunopathogenesis of Behcet's Disease[J].Front Immunol，2019，10：665.

[21]賀明玉，劉健，方妍妍，等.基于文獻數據挖掘白塞病中醫證型特點及用藥規律研究[J].風濕病與關節炎，2022，11（6）：5-10.

[22]沈靈娜，劉軍，錢赟達，等.甘草瀉心湯聯合美沙拉嗪對潰瘍性結腸炎患者療效及腸道菌群和血清炎癥因子水平的影響[J].中國中西醫結合消化雜志，2021，29（7）：474-478.

[23]郭佳裕，孟娟，杜錦輝.甘草瀉心湯對抗生素誘導腸道菌群失調小鼠腸道主要菌群及slgA的影響[J].中國微生態學志，2019，31（11）：1246-1249.

[24]Bettiol A，Emmi G，Low L，et al.Microbiome in Behcet's syndrome[J].Clin Immunol，2023，250：109304.

[25]閆成秋，周建華，司永梅，等.周建華教授運用辛開苦降法治療潰瘍性結腸炎經驗[J].吉林中醫藥，2022，42（7）：782-784.

[26]徐景娜，婁衛海.趙炳南調和陰陽法治療白塞氏病經驗總結[J].北京中醫藥，2019，38（12）：1167-1170.

收稿日期：2023-07-31；修回日期：2023-09-24

編輯/成森