基于多分析方法探討近十年T細胞對類風濕關節炎影響的可視化分析

蘇小軍 朱文菊 王歡 何倩 包強 郭影 可易弘 沈海麗 張志明

[摘要]?目的?通過對近十年T細胞對類風濕關節炎（rheumatoid?arthritis，RA）影響的文獻進行多軟件可視化分析，總結該領域的研究熱點及前沿發展。方法?在中國知網和Web?of?Science核心合集數據庫檢索2012—2022年關于T細胞對RA影響的中英文文獻，運用CiteSpace、VOSviewer軟件對其發文量、作者、關鍵詞進行分析。結果?中文文獻519篇，英文文獻861篇，結果顯示2020—2022年中文發文量緩慢增加，英文發文量整體趨勢較為平穩。關鍵詞分析顯示，預測該領域的未來研究聚焦于T細胞在RA中的發病機制、RA的骨破壞機制、疾病活動度、氧化應激等方面。結論?T細胞對RA影響的研究關注度一直較高，研究價值大。但因國內外研究重點存在差異，團隊間應良性互動、相互交流，以期揭示RA的內在機制，為靶向治療提供理論依據。

[關鍵詞]?類風濕關節炎；T細胞；CiteSpace；VOSviewer；可視化分析

[中圖分類號]?R593.22??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.12.001

Visual?analysis?of?the?impact?of?T?cells?on?rheumatoid?arthritis?in?the?past?decade?based?on?multiple?analysis?methods

SU?Xiaojun1，?ZHU?Wenju2，?WANG?Huan2，?HE?Qian2，?BAO?Qiang1，?GUO?Ying2，?KE?Yihong1，?SHEN?Haili3，?ZHANG?Zhiming1

1.Department?of?Rheumatology?and?Osteopathy，?Gansu?Provincial?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Lanzhou?730050，?Gansu，?China;?2.College?of?Integrated?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine，?Gansu?University?of?Chinese?Medicine，?Lanzhou?730030，?Gansu，?China;?3.Department?of?Rheumatology?and?Immunology，?Lanzhou?University?Second?Hospital，?Lanzhou?730030，?Gansu，?China

[Abstract]?Objective?Through?a?multi-software?visual?analysis?of?the?literature?on?the?influence?of?T?cells?on?rheumatoid?arthritis?（RA）?in?recent?ten?years，?the?research?hotspot?and?frontier?development?in?this?field?were?summarized.?Methods?The?Chinese?and?English?literature?on?the?influence?of?T?cells?on?RA?from?2012?to?2022?years?was?retrieved?from?CNKI?and?Web?of?Science?database?as?the?research?object.?CiteSpace?and?VOSviewer?software?were?used?to?analyze?the?number?of?publications，?authors?and?keywords.?Results?519?articles?in?Chinese?and?861?in?English?were?retrieved.?The?results?showed?that?the?number?of?articles?in?Chinese?increased?slowly?from?2020?to?2022?years，?while?the?overall?trend?in?English?was?stable.?Keyword?analysis?shows?that?it?is?predicted?that?future?research?in?this?field?will?focus?on?the?pathogenesis?of?T?cells?in?RA，?the?mechanism?of?bone?destruction?in?RA，?disease?activity，?oxidative?stress.?Conclusion?The?influence?of?T?cells?on?RA?has?attracted?much?attention?in?the?past，present?and?future，?and?has?great?research?value.?However，?due?to?the?differences?in?research?priorities?at?home?and?abroad，?the?teams?should?interact?positively?and?communicate?with?each?other?to?reveal?the?internal?mechanism?of?RA?and?provide?theoretical?basis?for?targeted?therapy.

[Key?words]?Rheumatoid?arthritis;?T?cell;?CiteSpace;?VOSviewer;?Visualized?analysis

類風濕關節炎（rheumatoid?arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為特征的自身免疫性疾病。其臨床特征主要表現為多發性、對稱性的關節腫痛，嚴重時可導致肢體畸形[1]。RA的發病機制較為復雜，與免疫功能紊亂、免疫細胞過度活化及細胞亞群之間比例失衡有關，其中T細胞與其密切相關[2-3]。T細胞通過分泌各類促炎細胞因子，促進關節滑膜炎癥、關節軟骨破壞和骨侵蝕[4-5]。另外輔助性T細胞17（T?helper?cell?17，Th17）可促進炎癥反應，而Treg細胞則抑制炎癥反應，二者之間的平衡被打破導致滑膜炎癥及骨與軟骨的破壞，造成組織損傷[6]。

現有大量文獻資料研究T細胞對RA的影響，為了解該領域現階段各方面的發展情況及未來的可能發展趨勢，對在中國知網（China?National?Knowledge?Infrastructure，CNKI）和Web?of?Science核心合集（Web?of?Science?Core?Collection，WoSCC）數據庫檢索到的文獻資料進行統計分析及可視化展示。CNKI是當前中國最大、最權威、最全面的文獻資料數據庫，涵蓋資源豐富。WoSCC是獲得全球學術信息資料的重要數據庫，其權威性高、影響力大、內容全面。CiteSpace軟件支持多種類型的文獻計量學研究，包括作者、機構、關鍵詞、國家、參考文獻、期刊等。通過繪制科學的網絡圖譜，了解領域內的變化動向，總結研究現狀、推測研究熱點[7]。VOSviewer是對文獻數據進行可視化分析的軟件，其優點是適用于大規模的數據資料，圖形直觀性和普遍性強，適用于各種數據庫不同形式的來源數據，核心是“共現聚類”，從多維角度展示數據的集合分組情況[7]。兩者各具特色，本研究運用以上兩個軟件全方位、多層次、寬領域地分析該研究主題的動態發展情況，為研究者提供依據和參考。

1??資料與方法

1.1??數據來源

中文文獻來源于CNKI，檢索方式為高級檢索；檢索式為（主題：類風濕性關節炎）OR（篇關摘：類風濕關節炎）AND（主題：T細胞）；時間為2012—2022年；語種為中文；為保證文獻質量，選擇核心期刊內的文獻。檢索到589篇文獻，經篩選后得到519篇。

英文文獻來源于WoSCC，檢索方式為高級檢索；檢索式為（TS=（“Rheumatoid?arthritis”））AND?TS=（T?cell），入庫時間為2012年1月1日至2022年11月20日，文獻類型為綜述論文；類別為Immunology?or?Rheumatology；語種為English；引文索引為Science?Citation?Index?Expanded（SCI-EXPANDED）2000年至今。檢索后得到1419條結果，篩選后得到861篇文獻。

1.2??納入標準

時間范圍2012—2022年；外文文獻類型為綜述論文；中文文獻為核心期刊；研究內容符合T細胞與RA相關的文獻。

1.3??排除標準

①不在規定時間范圍內的文獻；②重復文獻；③學位論文、會議、報紙、年鑒、圖書、專利、成果等；④內容與T細胞對RA影響無關的文獻；????⑤中文數據庫檢索到的英文文獻；⑥英文數據庫中類別除免疫學和風濕病學以外的文獻。

1.4??數據篩查與轉換

將CNKI中檢索到內容以Refworks格式導出，將WoSCC中的以純文本格式導出，均命名為“download_*.txt”文件，“*”可以是任何數字。利用CiteSpace對導出的文件進行除重清洗和格式轉換，中文得到519條結果，英文得到861條。

1.5??軟件設置

1.5.1??CiteSpace??將中英文文獻分別導入CiteSpace?6.1.R3，時間跨度選擇從2012年1月到2022年11月；時間切片（years?per?slice）選擇1年；節點類型（node?types）選擇作者（author）、關鍵詞（keyword），top?N選擇50；剪切方式（pruning）為Pathfinder；對中英文文獻進行共現、聚類分析、關鍵詞突現分析。

1.5.2??VOSviewer??將中英文文獻分別導入VOSviewer，?選擇合適的閾值，用網絡可視化（network?visualization）進行可視化分析，方法（method）功能區選擇關聯強度（association?strength）；為達到最佳可視化效果，根據不同情況將布局（layout）功能區、聚類（clustering）功能區及可視化功能區等級（scale）、標簽（labels）、線條（lines）和顏色（colors）的參數調至適當值。

2??結果

2.1??發文量

共納入1380篇文獻。中文519篇，年均量51.9篇。英文861篇，年均量86.1篇。英文的發文量一直較中文多，但在2021年中英文持平。中文發文量趨勢波動較大，2012—2019年相對較少，但在2019年后迅速增加，接近甚至超過60篇；英文發文量趨勢相對平穩，在2015年、2018年、2020年超過年均量，見圖1。從整體趨勢看，發文量將持續增加，表明更多學者關注到該領域，該領域也將成為新的研究方向[8]。

中文發文趨勢波動大的原因可能是認知不斷更新，研究者取得新的突破和進展。隨著研究不斷深入，發文量增加，提示該領域仍存在研究盲點，研究空間較大。

2.2??作者共現

用CiteSpace對國內外作者進行分析，見圖2、圖3。發文量排名前5（不含并列）的作者見表1。中文的375位作者中發文量最多的是劉健（13篇），其側重于對RA的臨床研究，闡釋藥物在RA中的作用機理及中醫對RA的認識。提出氣血不足、脾胃虛弱、痰濕互結是RA發生的重要病機。該作者團隊在中醫理論的基礎上結合臨床經驗，創制具有健脾化濕通絡作用的新風膠囊，從多角度發揮抗炎和免疫調節的作用，廣泛應用臨床30年，療效顯著[9]。國內作者形成以劉超、劉嘉琳、魏偉等為代表的研究團隊。劉超團隊主要研究的是非T細胞結合肽對大鼠Ⅱ型膠原誘導的關節炎的影響及可能機制及表明黃芩苷對RA作用在于抑制炎癥、促進免疫調節[10-11]；劉嘉琳團隊重在探討RA的免疫機制及治療提供新的理想動物模型[12]；魏偉團隊主要研究趨化因子受體CCR7調節樹突細胞免疫反應及其在RA中的作用[13]。陳廣潔、李小峰等雖發文量較多，但沒有完整的研究團隊。英文文獻中共312位作者，發文量最多的是Lu?Qianjin（16篇），其擅長對免疫疾病的臨床治療研究。形成以Lu?Qianjin、Xu?Wangdong、He?Dongyi等為代表的研究團隊。Lu?Qianjin團隊研究方向以自身免疫性疾病為主要內容，認為T細胞和B細胞過度活化導致自身抗體過度產生[14]；Xu?Wangdong團隊側重于白細胞介素（interleukin，IL）-15在RA中的病理作用和治療方面的研究[15]；He?Dongyi團隊的研究方向以微RNA（microRNA，miRNA）在調節RA的轉錄和發展中的作用為主[16]；此外，該團隊還廣泛研究中醫藥對RA的精準治療，提出雷藤舒、白藜蘆醇、五味子木脂素等靶向抑制RA的炎癥；白藜蘆醇、半枝蓮提取物等可抑制滑膜增生；雷公藤提取物、天麻素可抑制骨破壞。由此可見，中醫藥也可實現對RA的靶向治療[17]。Selmi?Carlo、Goronzy?Jorg?J、Shoenfeld?Yehuda等發文量雖多，但未形成完整的合作團隊。

結果顯示，中英文的核心作者都是國內學者，可見國內學者對該領域的貢獻突出。國內外都有發文量較多的作者沒有完整的研究團隊，合作關系薄弱，提示各團隊要加強國內合作和國際交流。

2.3??關鍵詞

2.3.1??圖譜共現分析??關鍵詞是對文獻核心內容和主題高度凝練后的內容，可反映領域內研究熱點及前沿[18-20]。將中文關鍵詞閾值設定為5，英文為6，用VOSviewer構建關鍵詞共現網絡，見圖4、圖5。對中英文文獻關鍵詞頻次進行前10的統計，見表2。結果顯示，RA與自身免疫性疾病相關，免疫機制如下：T細胞可激活成滑膜成纖維細胞，進而促進血管翳形成及誘導破骨細胞，促進骨破壞[21]；B細胞通過分泌風濕因子，形成免疫復合物，促進炎癥發生，在其他細胞因子的刺激下，B細胞還促進骨破壞[22-23]；成纖維樣滑膜細胞和腫瘤壞死因子也可導致RA炎性細胞浸潤、滑膜增生，最終導致關節破壞[24-28]；樹突狀細胞分泌趨化因子，使RA炎癥反應持續發生[29]。除以上免疫細胞外，還有其他炎癥因子參與RA的發病過程。因而可知，從T細胞對RA的影響可擴及整個免疫系統對RA的影響。

2.3.2??關鍵詞聚類??利用CiteSpace對關鍵詞進行聚類分析，算法為LLR，將“Show?the?Largest?k?Clusters”設置為6；因此展示聚類ID為#0～#5的聚類標簽，為可視化結果更加清楚美觀，對系統生成圖形進行調整，見圖6、圖7。結果顯示，中文文獻聚類模塊值（Q）=0.697，平均輪廓值（S）=0.9189；英文Q=?0.4304，S=0.7152，Q>0.3，S>0.5即聚類結構顯著且合理[18]。由圖可知，聚類結果比較集中，說明關鍵詞之間關系密切，關鍵詞較符合本主題研究。

對聚類主題進行歸納分析，中文#0～#5的聚類標簽中心性較高的是#1研究進展、#2凋亡、#3動物模型、#4免疫調節；英文是#0rheumatoid?arthritis、#1autoimmune?arthritis、#3immune?system。其核心內容大致相同，旨在闡明免疫系統紊亂在RA發病過程中占主導地位；細胞凋亡、增殖分化與其密切相關。但從各聚類標簽及內容看，國內外的研究重點既有共性又有差異。國內研究較全面、內容豐富、層次鮮明；國外涉及范圍較廣、研究較有深度。

2.3.3??關鍵詞突現??關鍵詞突現反映的是關鍵詞在短時間內突然激增變成熱點。多角度展現領域變化趨勢，回顧不同時間段的研究熱點，預測前沿方向[30]。用CiteSpace對關鍵詞進行突現分析，見圖8、圖9。中文γ值設置為0.4，英文為1.0；突現時間最小單位（minimum?duration）為2，英文為3。中文關鍵詞突現強度較高的是骨破壞、炎性因子、滑膜，英文是central?nervous?system、innate?lymphoid?cell，說明這些詞備受關注，為該領域的研究熱點；中文突現時間較長的是樹突狀細胞、外周血、T細胞，英文是innate?lymphoid?cell、pathogenesis、oxidative?stress、disease?activity，提示該類詞是該領域長期的關注熱點；中文突現時間較早的詞是樹突細胞和外周血，英文是primary?biliary?cirrhosis，反映這些詞在早期受到關注；中文近幾年出現且突現時間較長的是T細胞和骨破壞，英文是pathogenesis、oxidative?stress、disease?activity等，這些詞是近幾年研究熱點且可預測將成為該領域的研究方向。

由突現圖譜可知國內外的聚焦差異。國內偏向于闡釋RA的骨破壞機制和炎癥機制；國外側重于探討氧化應激在RA中的表現、疾病活動度及與其他系統的聯系。

3??討論

RA是一種常見的慢性自身免疫性疾病[31]。免疫細胞在其發病機制中極為重要，尤其是T細胞。其他免疫細胞提供刺激信號，T細胞活化，促進其分泌炎癥因子，激活滑膜成纖維細胞，促進炎癥、滑膜增生、血管翳的形成、骨侵蝕和軟骨降解，最終關節畸形而致殘[4，?32-33]。根據本研究的數據分析，T細胞對RA的影響各期研究焦點如下。

3.1??過去研究熱點

國內對樹突細胞研究比較深入，該細胞廣泛參與RA中T細胞的調節及炎癥反應，促進破骨細胞生成[34]。此外，還關注外周血各類細胞與RA的關系，研究顯示外周血單個核細胞非編碼RNA在RA患者體內表達水平改變，提示該類RNA有作為疾病診斷新型標志物的潛力，對其進行更深入的研究有助于促進RA分類標準的進一步改進[35]。RA患者外周血CD45-CD31-PDPN+細胞群比例與抗環瓜氨酸多肽抗體（anti-cyclic?peptide?containing?citrulline，CCP抗體）、C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）有關[36]。國外偏向于對原發性膽汁性肝硬化的研究，RA和原發性膽汁性肝硬化都是免疫性疾病，RA可合并原發性膽汁性肝硬化[37-39]。此外，對TNF-α研究也較深，單核-巨噬細胞被過度活化，分泌大量TNF-α，促進滑膜細胞活化增殖并誘導破骨細胞分化，TNF-α拮抗劑可抑制T細胞與B細胞過度活化，抑制成纖維滑膜細胞的增殖和基質金屬蛋白酶的分泌，阻斷軟骨破壞進程[40]。

3.2??當前關注焦點

當下國內的研究熱點是對骨破壞、炎性因子的探究。骨破壞一直以來關注度很高，B細胞可分泌核因子-κB受體活化因子配體（receptor-activator?of?NF-κB?ligand，RANKL）、TNF-α，刺激破骨細胞分化，抑制成骨細胞形成，導致骨質破壞[41-45]；各類細胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等炎癥因子可使RANKL增多；此外，炎癥因子激發炎癥反應，促進RA滑膜增生，誘導血管翳的生成，損傷骨與軟骨，然而成纖維滑膜細胞也可分泌基質金屬蛋白酶降解軟骨[46-48]。另外，我國學者對本研究主題相關的T細胞探討較為深入，可見T細胞對RA發病的重要性及本研究對該領域啟迪的必要性。

國外側重于對疾病活動度和各類細胞的研究。疾病活動度評分28（disease?activity?score?28，DAS28）是基于RA患者壓痛關節數、腫脹關節數、紅細胞沉降率、疼痛視覺模擬評分，評估疾病活動度是目前最常用的指標。精準評估患者的疾病活動度有利于臨床精準用藥，然而DAS28評分也存在主觀性及敏感度和特異性不佳等局限性，因此除基礎實驗外，展開對RA臨床實驗也對其治療極為重要[49]。對細胞的研究則又歸其病機探討，主要體現成纖維滑膜細胞的浸潤生長和過度增殖、免疫細胞代謝紊亂而產生的細胞因子使RA發生持續性炎癥反應，其中輔助性T細胞與調節性T細胞的失衡極為重要；在某些細胞因子的作用下成骨細胞和破骨細胞之間的平衡被打破[50]。

3.3??未來發展方向

從可視化結果看，國內學者將會加強對T細胞和骨破壞的研究，本研究即通過對T細胞的研究從而映射對整個免疫系統的探究；近幾年骨破壞在RA的關注度一直很高，預計熱度將會持續。國外學者將更加專注其發病機制、氧化應激和疾病活動度。在RA的早期，氧化應激可促進炎癥反應，但具體機制不明[51]。總之，由于RA的發病機制極其復雜，至今尚未完全闡明，發病與感染、遺傳、免疫、內分泌等因素相關，是國內外醫學界關注的重大疑難疾病；而本病屬于免疫性疾病，所以對其免疫機制的探究尤為關注。目前治療以抗炎止痛、免疫調控為主。常用藥物主要有非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改善病情抗風濕藥及生物制品，以達到緩解病情或降低疾病活動度的目標。現臨床缺乏多靶點、多途徑的靶向藥物，因此，未來研究探明其發病機制是解決臨床問題的關鍵所在。

本研究運用CiteSpace和VOSviewer軟件對近十年T細胞對RA影響的中英文文獻進行可視化分析，直觀地展示該領域中英文發文量呈上升趨勢；國內貢獻最大的作者是劉健，英文發文量多的作者是Lu?Qianjin，說明這兩位中國學者在T細胞在RA發病機制中的作用的探討方面起引領作用。關鍵詞的分析不僅反映該領域整體的發展趨勢，還反映各時間段的研究熱點和發展方向。本研究提示對RA疾病的探討將聚焦在其發病機制上，而免疫機制尤為重要，闡明其炎癥反應、骨破壞機制對RA的治療研究具有重要的理論價值。T細胞對RA影響的研究長期以來受到學者的高度關注，未來對該領域的研究將持續增加，對該領域的深入探究為治療RA提供新的思路方法，在臨床上具有重大意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–02）

（修回日期：2024–04–16）