達格列凈對2型糖尿病合并陣發性房顫患者心功能及炎癥因子的影響分析

喬琛琛 李科民

[摘要]?目的?探討達格列凈對2型糖尿?。╰ype?2?diabetes?mellitus，T2DM）合并陣發性房顫（paroxysmal?atrial?fibrillation，PAF）患者心功能及血清炎癥因子的影響。方法?選取2021年1月至2022年6月蚌埠市第一人民醫院收治的T2DM合并PAF患者100例，根據治療方案將其分為對照組和觀察組，每組各50例。兩組患者均給予常規治療，觀察組患者在此基礎上予以達格列凈治療，兩組患者均治療6個月。比較兩組患者治療前后心功能指標及血清炎癥因子水平。結果?治療6個月后，兩組患者的左室舒張末期內徑（left?ventricular?end?diastolic?diameter，LVEDD）、左心房內徑（left?atrium?diameter，LAD）均顯著小于本組治療前，左室射血分數（left?ventricular?ejection?fraction，LVEF）均顯著高于本組治療前，血清超敏C反應蛋白（hypersensitive?C-reaction?protein，hsCRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte?to?high?density?lipoprotein-cholesterol?ratio，MHR）均顯著低于本組治療前（P<0.05）；觀察組患者的LVEDD、LAD均顯著小于對照組，LVEF顯著高于對照組，血清hsCRP、IL-6、MHR均顯著低于對照組（P<0.05）。結論?達格列凈可顯著改善T2DM合并PAF患者的心功能，降低炎癥因子水平，具有較好的臨床應用價值。

[關鍵詞]?達格列凈；陣發性房顫；炎癥因子

[中圖分類號]?R541.7??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.016

Effect?of?dapagliflozin?on?cardiac?function?and?inflammatory?factors?of?patients?with?type?2?diabetic?mellitus?with?paroxysmal?atrial?fibrillation

QIAO?Chenchen，?LI?Kemin

Department?of?Cardiology，?Bengbu?First?Peoples?Hospital，?Bengbu?233000，?Anhui，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?dapagliflozin?on?cardiac?function?and?inflammatory?factors?of?patients?with?type?2?diabetic?mellitus?（T2DM）?with?paroxysmal?atrial?fibrillation?（PAF）.?Methods?A?total?of?100?T2DM?patients?with?PAF?treated?in?Bengbu?First?Peoples?Hospital?from?January?2021?to?June?2022?were?selected?and?divided?into?control?group?and?observation?group?according?to?the?treatment?plan，?with?50?cases?in?each?group.?Patients?in?both?groups?were?given?conventional?treatment，?and?patients?in?observation?group?were?given?dapagliflozin?on?the?basis?of?conventional?treatment.?Both?groups?were?treated?for?6?months.?The?cardiac?function?indexes?and?serum?inflammatory?factors?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?Results?After?6?months?of?treatment，?left?ventricular?end?diastolic?diameter?（LVEDD）?and?left?atrium?diameter?（LAD）?in?both?groups?were?significantly?lower?than?before?treatment，?left?ventricular?ejection?fraction?（LVEF）?was?significantly?higher?than?that?before?treatment，?and?serum?hypersensitive?C-reaction?protein?（hsCRP），?interleukin-6?（IL-6）?and?monocyte?to?high?density?lipoprotein-cholesterol?ratio?（MHR）?were?significantly?lower?than?before?treatment?（P<0.05）.?LVEDD?and?LAD?in?observation?group?were?significantly?lower?than?those?in?control?group，?LVEF?was?significantly?higher?than?those?in?control?group，?serum?hsCRP，?IL-6?and?MHR?were?significantly?lower?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Dapagliflozin?can?significantly?improve?the?cardiac?function?and?reduce?the?level?of?inflammatory?factors?in?T2DM?patients?with?PAF，?which?has?good?clinical?application?value.

[Key?words]?Dapagliflozin;?Paroxysmal?atrial?fibrillation;?Inflammatory?factor

隨著生活水平的提高，2型糖尿病（type?2?diabetes?mellitus，T2DM）的發病率也日益增高，T2DM及其并發癥（如肥胖、高血壓、腎臟疾病、心力衰竭）又增加心房顫動（房顫）的發病率，T2DM是陣發性房顫（paroxysmal?atrial?fibrillation，PAF）患者血栓栓塞的公認危險因素。同時患有T2DM和PAF的患者經濟負擔更加沉重，需要找到一種既能調節血糖又有益于PAF的藥物。達格列凈是新型鈉-葡萄糖耦聯轉運體2抑制劑（sodium-glucose?linked?transporter?2?inhibitor，SGLT2i），除可降低血糖外，其已被證實可降低血壓，減輕體質量，對左心室重塑有益，并可減少T2DM患者的心力衰竭和心血管死亡[1]。本研究擬探討達格列凈是否可降低房顫發生的風險，現將結果報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2021年1月至2022年6月蚌埠市第一人民醫院收治的T2DM合并PAF患者100例，根據治療方案將其分為對照組和觀察組，每組各50例。對照組患者男24例，女26例，年齡49～77歲，平均（66.29±7.23）歲；觀察組患者男30例，女20例；年齡51～79歲，平均（68.71±6.33）歲。納入標準：①T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[2]標準，即典型糖尿病癥狀，加隨機血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2h血糖≥11.1mmol/L；②PAF診斷符合《心房顫動：目前的認識和治療建議（2021）》[3]標準；③紐約心臟病協會（New?York?Heart?Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；④患者認知功能正常。排除標準：①1型糖尿病患者；②低血壓、反復低血糖發作、估算腎小球濾過率<30ml/（min·1.73m2）者；③合并嚴重的肝、腎、血液、神經系統疾病，惡性腫瘤及全身或局部感染者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤臨床資料不完整者。本研究經蚌埠市第一人民醫院醫學倫理委員會審核備案（倫理審批號：BBYY2023061），所有患者均簽署知情同意書。

1.2??方法

兩組患者均給予健康宣教指導，制訂合理的飲食運動方案，給予抗血小板、抗凝預防血栓形成及常規降糖藥物治療。觀察組患者在此基礎上予以達格列凈（注冊證號：國藥準字HJ20170205，生產廠商：AstraZeneca?Pharmaceuticals?LP，規格：5mg）10mg，每日早晨口服。兩組患者均治療6個月。

1.3??觀察指標

分別采集患者治療前、治療6個月后的清晨空腹靜脈血，標本分離血清后置于–20℃冰箱保存，采用Sysmex?XN-350全自動血液分析儀測定單核細胞計數、高密度脂蛋白膽固醇，計算單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte?to?high?density?lipoprotein-?cholesterol?ratio，MHR），放射免疫比濁法測定超敏C反應蛋白（hypersensitive?C-reaction?protein，hsCRP），酶聯免疫吸附測定法檢測白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。采用美國GE公司Vivid?E9彩色多普勒超聲心動儀檢測心功能指標，分別測定治療前后左室射血分數（left?ventricular?ejection?fraction，LVEF）、左室舒張末期內徑（left?ventricular?end?diastolic?diameter，LVEDD）及左心房內徑（left?atrium?diameter，LAD）。

1.4??統計學方法

采用SPSS?19.0軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用c2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組患者的基線資料比較

兩組患者的年齡、性別、血壓、NYHA心功能分級等基本資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??兩組患者的心功能指標比較

治療6個月后，兩組患者的LVEDD、LAD均顯著小于本組治療前，LVEF均顯著高于本組治療前（P<0.05），觀察組患者的LVEDD、LAD均顯著小于對照組，LVEF顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3??兩組患者的炎癥因子比較

治療6個月后，兩組患者的血清hsCRP、IL-6、MHR均顯著低于本組治療前（P<0.05），觀察組患者的血清hsCRP、IL-6、MHR均顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

3??討論

T2DM和房顫均是常見慢性疾病，T2DM與PAF的共存加重患者的經濟負擔，降低其生活質量，并增加房顫并發癥發病率[4-5]。Framingham心臟研究發現T2DM為房顫發生的獨立危險因素[6]。但關于房顫與降糖藥物之間的關系尚存在爭議，如胰島素和磺脲類藥物可通過刺激交感神經系統增加房顫發病率，而阿卡波糖對所有心血管結果都是中性的[7]。其他藥物如二肽基肽酶4抑制劑（dipeptidyl?peptidase-4?inhibitor，DPP4i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like?peptide-1?receptor?agonist，GLP-1RA）可降低心房重構程度，預防房顫發展，然而多項研究發現SGLT2i與DPP4i或GLP-1RA治療相比，患者發生房顫的風險更低[8-11]。

研究顯示達格列凈與房顫的風險更加密切。多項薈萃分析顯示只有達格列凈與房顫或房撲的風險顯著降低相關[12-13]。國外研究證實達格列凈可使房顫事件的總發生率下降，包括新發房顫及房顫的復發?[14-15]。Luo等[16]研究發現達格列凈與射頻消融術后復發房性心律失常風險的顯著降低獨立相關。故本研究選擇達格列凈作為實驗觀察藥物，結果顯示觀察組患者的各項心功能指標均顯著優于對照組，各炎癥因子均顯著低于對照組，提示達格列凈不失為T2DM合并PAF患者較好的治療方案，顯示出其良好的應用前景。

達格列凈在PAF患者中應用獲益的主要機制：①左房結構及電生理改變：達格列凈可通過滲透性利尿作用，減少血容量，減輕患者心臟的前負荷，從而減緩PAF患者左心房內徑的擴大，進而降低房顫事件的發生[17]。研究發現SGLT2i可顯著改善T2DM患者的P波指數和心房電力學[18-19]。SGLT2i還可抑制心肌細胞中的鈉-氫交換，調節線粒體功能，減輕活性氧損傷，并可通過腺苷酸活化蛋白激酶α/轉化生長因子β/Smad信號通路減輕心臟纖維化，抑制內皮-間質轉化[17，20-21]。本研究結果顯示觀察組患者LAD較對照組顯著下降，與上述研究結果一致。②腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin?angiotensin?aldosterone?system，RASS）及交感神經系統異常激活：研究發現大鼠心房局部RAAS的異常激活可導致心房間質纖維化，進而影響心房電傳導，引發碎裂電位和微折返環，從而誘發房顫的發生。達格列凈可直接抑制RAAS系統活性，從而改善心房間質纖維化的進程。臨床前數據顯示，交感神經過度激活在房顫的發生和維持中也起著重要作用，而SGLT2i治療則可抑制交感神經過度激活[22]。③炎癥反應：心外膜脂肪可引起局部炎癥，并被認為與房顫發生率的增加有關，研究表明SGLT2i對心房心外膜脂肪有靶向作用并可使其減少[15，19，23]。有實驗發現SGLT2i可通過腎遠曲小管中的離子通道、增加胰島素敏感性和降低胰島素/胰高血糖素比值來調節血清鎂水平，而血清鎂增高可能對心臟有抗缺血和抗炎作用。Pauklin等[24]研究發現，hsCRP水平可作為預測房顫發作的獨立危險因素，且其他炎癥因子包括CRP、IL-6、胰島素樣生長因子-1和基質金屬蛋白酶等亦可預測房顫發作。此外動物及體外實驗均發現達格列凈至少部分通過Toll樣受體4/核因子-κB信號通路下調炎癥及纖維化相關的IL-1β、轉化生長因子-β1、β-肌球蛋白重鏈、基質金屬蛋白酶-2等因子[25]。本研究結果亦顯示觀察組患者的hsCRP、IL-6較對照組均顯著下降，推測達格列凈可減輕炎癥反應，從而改善糖尿病合并房顫患者的預后。④氧化應激：近年來，越來越多的證據表明氧化應激可能是房顫的病理生理學發生機制。研究顯示MHR作為氧化應激的定量指標，在一定程度上反映氧化應激的程度，其對房顫射頻消融術后的復發有一定的預測價值[26]。本研究結果亦顯示觀察組患者的MHR較對照組顯著下降。

綜上所述，達格列凈可顯著改善T2DM合并PAF患者的心功能，降低血清炎癥因子水平，減少PAF的發作及其并發癥，改善患者預后，減輕患者的經濟負擔。由于本研究為單中心、小樣本研究，故尚需多中心、大樣本長期臨床研究進一步驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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