葦莖湯在肺系疾病中的應用進展

李 寧 姚富科 葉東珂 楊建雅 李素云,

(1 河南中醫藥大學第一臨床醫學院,鄭州,450000; 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,鄭州,450000)

城市化及工業化的加速推進導致空氣質量下降,增加了肺系疾病的發病率,機動車限行治理霧霾效果并不明顯[1],而霧霾中的主要成分細顆粒物可攜帶多種病原體隨呼吸進入肺泡誘發炎癥反應[2]。研究表明,更高級抗生素被應用于多發的細菌耐藥,大大增加再次感染治療的難度,此外,藥物半衰期的增加導致體內蓄積等產生[3-5],致使疾病治療難度增加。臨床研究表明,使用葦莖湯加減聯合常規抗生素,能夠在縮短有效控制感染時間的同時,減少耐藥及一些并發癥的出現,還能在一定程度上減輕患者經濟負擔[6]。

據《葉天士醫學全書》記載,葦莖湯用于治療咳嗽、肺痹等疾病。劉華為、蔣士卿等現代醫家使用葦莖湯治療肺癌,臨床效果較好[7-8]。葦莖湯在支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病等其他肺系疾病中均有良好臨床效果。現通過歸納整理最新相關臨床應用及實驗文獻,以期指導葦莖湯在肺系疾病中的應用。

1 葦莖湯溯源

新版規劃教材《方劑學》中葦莖湯出自《備急千金要方》,經查閱《備急千金要方》卷十七確載此方,但無方名,故普遍認為其出自《備急千金要方》。彭懷仁[9]指出,最早記載葦莖湯為《外臺秘要方》卷十所引《古今錄驗方》,該書由唐初甄權所編,成書時間早于《備急千金要方》,但原書早已亡佚。而葦莖湯為醫家所熟知,得益于《金匱要略》收錄此方,而《金匱要略》是由北宋林億等奉召對翰林學士王洙在館閣中發現的蠹簡《金匱玉函要略方》補編而來,由此可確定葦莖湯為仲景方,而非孫思邈方[10]。

鄧珍本《金匱要略》中葦莖湯條文為:“治咳有微熱,煩滿,胸中甲錯,是為肺癰。”后世醫家據此將其當作葦莖湯方的主證。而這則條文未見于吳遷本《金匱要略》《外臺秘要方》《備急千金要方》。但《備急千金要方》卷十七黃昏湯條文為“治咳有微熱,煩滿,胸心甲錯,是為肺癰,黃昏湯方”[11]。《外臺秘要方》中關于黃昏湯有同樣的條文,且明確指出是從《備急千金要方》引用來的。北宋唐慎微《證類本草》也有收錄黃昏湯,出處是“韋宙《獨行方》”[12]。因此可以認為葦莖湯方原本并無詳細主證記載,僅云“治肺癰”,這是由于鄧珍本《金匱要略》將黃昏湯條文截給了葦莖湯,才致使兩方的證治混淆[10]。

葦莖湯由葦莖、薏苡仁、桃仁、瓜瓣組成,方中葦莖甘寒輕浮,善清肺熱,《本經逢原》謂“專于利竅,善治肺癰,吐膿血臭痰”,為肺癰必用之品,故用以為君。瓜瓣清熱化痰,利濕排膿,能清上徹下,肅降肺氣,與葦莖配合則清肺宣壅,滌痰排膿;薏苡仁甘淡微寒,上清肺熱而排膿,下利腸道而滲濕,二者共為臣藥。桃仁活血逐瘀,可助消癰,為佐藥。四藥合用共奏清熱化痰、逐瘀排膿之功效。

2 葦莖湯臨床研究

2.1 肺膿腫——清肺解毒、化瘀消癰 肺膿腫為肺組織的化膿性炎癥,抗生素的應用使得此類疾病對人健康的危害大大降低[13]。但2011—2018年一項收集肺膿腫患者感染菌株的研究顯示,革蘭氏陰性菌對各類抗生素的耐藥率逐年增加[14]。研究表明,西醫治療措施聯合葦莖湯能顯著縮短病程、減少耐藥及并發癥的出現[15]。李敬華[16]將98例肺膿腫患者按照隨機數字表法分為觀察組和對照組,對照組給予西醫常規治療,觀察組加用千金葦莖湯治療,經治8周后,觀察組有效率為91.84%,對照組有效率為69.39%,觀察組患者體溫、白細胞計數、胸部X線恢復正常時間較對照組明顯縮短,即千金葦莖湯有助于改善肺膿腫患者的癥狀體征。楊舟山[17]使用抗生素加葦莖湯治療肺膿腫患者的有效率顯著優于對照組,且治療時間較對照組縮短。劉興等[18]選取肺膿腫患者94例,對照組和觀察組均采用纖支鏡灌洗聯合抗生素治療,觀察組加用葦莖湯治療,觀察組可顯著縮短胸部X線、白細胞恢復正常時間及住院時間,且有效率顯著高于對照組,同時能減少不良反應發生率及復發率。

2.2 支氣管擴張癥——清熱豁痰 支氣管擴張癥(以下簡稱支擴)是指支氣管持久性擴張并伴有支氣管壁的破壞[19]。臨床表現以咳嗽、咳痰、咳血為主。西醫常規治療方式以抗感染、防治黏液聚集及支氣管擴張劑的使用為主,但抗生素的劑量、療程、類別仍缺乏強有力的證據[20]。中醫藥在辨證論治支擴中積累了大量的經驗,具有獨特的優勢,可以提高療效,減少復發,減輕患者的經濟負擔[21]。武蕾教授認為痰熱始終阻塞于肺絡之中,清熱化痰為其基本治法[22];而證屬痰熱壅肺的支擴在西醫治療基礎上聯合葦莖湯加減化裁能有效地改善患者臨床證候,降低血炎癥指標,改善肺功能,并能提高安全性[23]。薛嬌[24]通過隨機數字表法將70例支擴痰熱壅肺患者分為對照組和觀察組,2組均給予西醫對癥治療,觀察組加用加味千金葦莖湯中藥湯劑治療,療程為10 d,結果顯示觀察組有效率93.75%,明顯優于對照組75.75%,且觀察組第一秒用力呼氣量(Forced Expiratory Volume in First Second,FEV1)%升高優于對照組,中醫證候總積分、血清中白細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比、降鈣素原等均顯著改善。另一項類似研究顯示,西醫常規抗感染、化痰治療聯合加味葦莖湯治療支擴痰熱證的總有效率為93.33%,單純應用西醫治療方案總有效率為87.10%[25]。呂繼帆[26]通過前瞻性隨機對照試驗發現葦莖湯治療證屬痰熱壅肺的支氣管擴張,可能通過白細胞介素-17A影響疾病的進展。

2.3 慢性阻塞性肺疾病——清肺化痰平喘 慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一種漸進性發展、以持續性氣流受限為特征的復雜的慢性呼吸系統疾病。急性加重期常規西藥治療能一定程度地緩解患者氣喘、咳嗽等癥狀,但長期使用易產生耐藥性,且藥物不良反應大[27]。中醫學對COPD病理病機有較為深入的研究,認為在急性加重期可采用理氣化痰、清肺豁痰治療,葦莖湯聯合小陷胸湯加減化裁,可取得顯著的效果[28]。段傳榮和胡彥輝[27]將70例痰熱郁肺COPD急性加重期患者隨機分組,對照組35例給予常規西藥治療,觀察組35例在對照組基礎上給予千金葦莖湯合小陷胸湯加味治療,治療2周后,觀察組治療總有效率為94.29%(33/35),高于對照組74.29%(26/35);觀察組用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)及FEV1/FVC高于對照組;觀察組血清基質金屬蛋白酶-9及γ干擾素水平低于對照組,以起到保護肺組織的作用[29-30]。一項大鼠的基礎實驗發現,葦莖湯可通過上調單免疫球蛋白IL-1相關受體(Single Immunoglobulin IL-1-related Receptor,SIGIRR)表達水平以減輕肺組織損傷[31]。喻敏[32]將96例老年COPD患者單盲分組,觀察組48例給予千金葦莖湯加減用藥,對照組48例西醫常規用藥,發現觀察組FEV1、FVC、呼氣流量峰值(Peak Expiratory Flow,PEF)肺功能指標及6 min步行距離(6MWD)等指標均有改善,證實千金葦莖湯可顯著改善COPD患者的肺功能,提高運動耐力。

綜上所述,西醫治療手段可緩解患者氣喘等癥狀,但在保護肺組織方面收益不明顯;葦莖湯可明顯改善肺功能指標、運動耐力,且具有保護肺組織的優勢。

2.4 肺癌——清肺化痰、逐瘀排膿 肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,化療是主要手段,但其不良反應較大[33],中西醫聯合治療則能減輕化療所帶來的不良反應[34];中醫認為肺癌的根本致病因素為氣虛,病機則以痰凝、氣滯、血瘀為主[35],而葦莖湯通過聯合不同經典方劑可發揮不同效果。劉東虎等[36]將92例痰瘀互結型肺癌患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組各46例。對照組采用紫杉醇與順鉑聯合化療方案治療,觀察組在對照組基礎上給予清熱排膿湯合千金葦莖湯治療,治療6周,觀察組中醫證候積分低于對照組,觀察組肺癌治療功能評估(Functional Assessment of Cancer Therapy-lung,FACT-L)評分高于對照組,并能減輕化療不良反應。葛楠等[37]將84例痰熱互結證肺癌患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組各42例,對照組患者給予化療,觀察組患者在化療基礎上加用葦莖湯合清氣化痰丸加減而成的湯劑內服,觀察組的近期療效47.6%高于對照組的26.2%,與生命質量相關的生理、情感、活動、肺癌附加的關注等評分較對照組明顯升高,白細胞降低、骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸不適等方面的不良反應明顯少于對照組,其可能機制為通過抑制血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、巨噬細胞抑制細胞因子1(Macrophage-inhibiting Cytokine-1,MIC-1)的表達、促進胰島素樣生長因子結合蛋白7(Insulin-like Growth Factor-binding Protein-7,IGFBP-7)分泌、抗血管增生來抑制腫瘤的生長與轉移。

肺癌術后也面臨應激反應以及并發癥等問題,嚴重影響患者預后[38];何夢等[38]將行胸腔鏡下肺癌根治術的42例Ⅰ期及Ⅱ期手術患者,使用隨機數字法分為對照組和觀察組。觀察組使用千金葦莖湯聯合呼吸體操進行呼吸康復訓練,術后炎癥介質和氧化應激指標水平明顯低于對照組;并且肺功能得到了明顯的改善,術后3個月觀察組與對照組相比,FEV1改善200 mL,FVC改善420 mL、最大光合羧化反應作用(Maximum Photosynthetic Carboxylation Capacity,Vcmax)改善440 mL。觀察組術后1周與術后3個月比較,FEV1改善180 mL,FVC改善620 mL、Vcmax改善660 mL。千金葦莖湯聯合呼吸康復訓練能明顯減輕術后炎癥及氧化應激反應水平,改善肺功能,促進機體恢復。

肺癌化療存在不良反應且對機體免疫功能造成損傷,在化療基礎上聯合葦莖湯并根據不同證型加減用藥,可提高患者生命質量,降低化療帶來的不良反應,且能提高有效率;肺癌術后一系列并發癥,葦莖湯聯合康復鍛煉可降低炎癥介質、氧化應激反應水平,并改善肺功能。

2.5 肺部感染——清熱解毒、活血化瘀

肺部感染發病率高,現今西醫治療主要是抗病毒及抗生素治療,臨床抗生素的濫用導致耐藥菌及超級細菌的出現使單純西醫治療效果并不滿意。而在西藥常規治療的基礎上加用葦莖湯,通常能取得較好的效果。

2.5.1 重癥肺炎 重癥肺炎分為社區獲得型和醫院獲得型,西醫方面缺乏特異性的治療方法[39],以抗感染為主要手段;現今感染的高危類型增多,抗生素大量的使用使細菌耐藥甚至多藥耐藥的現象日益嚴重,雖然不斷有新的抗生素出現,重癥肺炎仍然是一治療困難、預后不良的感染性疾病[40]。而中醫藥經過上千年的積累,治療危急重癥有較好的療效。重癥肺炎在中醫方面屬于“風溫肺熱病”的范疇,治療以清熱解毒、活血化瘀為要;付強恒等[41]選取重癥肺炎患者106例作為研究對象,采用單雙號分組法,對照組、觀察組各53例,2組患者均采用重癥肺炎常規治療,觀察組在對照組治療基礎上,再根據患者中醫證型予以千金葦莖湯加減辨治,均連續治療2周;結果顯示聯合千金葦莖湯治療重癥肺炎能顯著降低患者炎癥反應,且不增加藥物不良反應。黃定靠和程黎民[42]篩選痰熱壅肺型重癥肺炎患者80例作為研究對象,隨機分為觀察組與對照組,2組各40例均按重癥肺炎的診療標準進行治療,觀察組在對照組基礎上使用千金葦莖湯口服,能快速下調降鈣素原水平,降低患者序貫器官功能衰竭評估(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)評分,改善患者預后。

葦莖湯在改善通氣,加速毒素排出,清除痰液等方面有顯著的效果,因此能廣泛應用于重癥肺炎及其他疾病[43]。

2.5.2 卒中相關肺炎 卒中相關肺炎是指在卒中發病后的1周內出現下呼吸道感染性疾病,每年卒中患者死亡人數有200萬之多[44],而有7%～38%卒中患者會繼發下呼吸道感染,并使卒中患者的死亡率提升3倍[45],西醫治療以對癥及抗炎為主[46],而卒中患者多為高齡,且抗生素使用較多導致耐藥等因素導致卒中相關肺炎預后越來越差。而中西醫聯合能提高有效率,減少治愈時間[47]。于琳琳[48]納入符合卒中相關性肺炎痰熱蘊肺證標準的病例60例作為研究對象,隨機分為觀察組和對照組,每組30例,2組均施以卒中相關性肺炎的規范治療,觀察組則在對照組的基礎上加用葦莖湯合麻杏石甘湯加減中藥方,觀察組總有效率為93.33%,高于對照組總有效率83.33%,中醫證候積分、炎癥指標、Bathel指數評分等指標觀察組均顯著優于對照組,且不良反應少。另一項類似研究表明,葦莖湯聯合麻杏石甘湯不僅療效顯著,也可通過提高CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平,改善卒中相關肺炎預后的同時還能增強患者的免疫功能[49]。

2.5.3 支原體肺炎 臨床常以大環內酯類抗生素作為治療支原體感染肺炎的主要藥物,但治療后的胃腸道不良反應及對幼兒的肝腎損傷比較大。梁河等[50]在鹽酸氨溴索靜滴及糜蛋白酶霧化基礎治療基礎上,以加味千金葦莖湯加減聯合阿奇霉素治療肺炎支原體肺炎,結果顯示加味千金葦莖湯聯合阿奇霉素優于單用阿奇霉素或單用加味千金葦莖湯,且常見的胃腸道不良反應減少明顯。另一項相似研究表明,加味千金葦莖湯聯合阿奇霉素療效明確,不良反應少,其作用機制可能是通過提高叉頭框蛋白3(Forkhead Box Protein 3,Foxp3)的表達從而增強CD4+CD25+Treg細胞的活性,加強免疫抑制,并發揮控制炎癥反應的作用[51]。

2.5.4 肺癌繼發肺部感染 肺癌常繼發肺部感染,而肺部感染是加速患者死亡的危險因素之一[52]。陶凡[53]選取60例晚期肺癌肺部感染患者為研究對象,根據治療方案不同分為對照組和觀察組,對照組用常規治療,觀察組在此基礎上應用千金葦莖湯加減治療,觀察組的總有效率數值為93.33%,高于對照組的76.67%,表明晚期肺癌肺部感染患者應用千金葦莖湯加減治療效果顯著。

綜上所述,對于此類疾病,葦莖湯可顯著提高臨床療效,減少西醫治療的不良反應,并增強患者免疫力。

3 葦莖湯基礎研究

3.1 藥理作用研究

目前藥理研究證實葦莖湯可發揮保護肺組織、修復肺損傷及抑制肺癌細胞的生長等作用[54-55]。

3.1.1 保護肺組織、修復肺損傷 豆甾醇、β-谷甾醇、常春藤皂苷元等成分發揮保護肺組織、修復肺損傷的作用[54]。研究顯示,豆甾醇主要通過抑制炎癥損傷及維持肺結構和逆轉錄膠原沉積以保護肺組織及修復肺損傷[56-57]。β-谷甾醇主要通過核因子κB和促分裂原活化的蛋白激酶信號通路抑制細胞炎癥反應,下調pro凋亡因子以減輕視黃酸誘導基因蛋白Ⅰ介導的肺泡上皮細胞凋亡損傷[58]。研究顯示,常春藤皂苷元不僅有較強的抑菌作用,同時具有鎮痛抗炎的作用[59-60]。

3.1.2 抑制肺癌細胞生長 β-谷甾醇、豆甾醇、金色酰胺醇酯、阿魏酸主要發揮抗腫瘤作用。金色酰胺醇酯、阿魏酸可顯著抑制肺癌細胞A549生長[55,61]。而豆甾醇、β-谷甾醇可以在不損傷正常肺組織細胞的同時,對人肺腺癌細胞A549有著較強的抑制作用[62-63]。同時,β-谷甾醇可以通過與小腸刷狀緣酶競爭,減少機體對膽固醇的吸收,降低肺癌的發生風險[64]。β-谷甾醇可通過下調人肺腺癌A549細胞中周期蛋白依賴激酶(Cyclin-dependent Kinase 4,CDK4)、細胞周期蛋白D1的表達水平,上調p21/Cip1和p27/Kip1蛋白的表達,將細胞周期阻滯于G0/G1期,從而誘導人肺腺癌A549細胞的凋亡[65]。

3.2 作用機制研究

3.2.1 誘導細胞凋亡 細胞凋亡是維持體內穩態的一種非炎癥性、主動死亡過程，與腫瘤聯系較為密切[66]。千金葦莖湯可促進肺癌細胞凋亡，蔣鳳榮等[67]將千金葦莖湯水提部位與人肺小細胞癌H446培養后，千金葦莖湯可以有效抑制H446細胞增殖，促進H446細胞凋亡。孫超龍[68]通過體外研究發現葦莖湯可通過影響EGFR、STAT3信號通路誘導A549細胞凋亡，使其發生不同程度的形態學改變。

3.2.2 調節免疫平衡 機體正常時免疫微環境處于動態平衡的狀態，Th1和Th2細胞均來自CD4+T細胞，共同維持免疫環境穩態；而COPD在發病階段存在免疫紊亂[69]，COPD穩定期以Th1介導的免疫應答為主[70]，慢性阻塞性肺疾病急性加重期則機體免疫環境處于Th2占優勢的失衡狀態。葦莖湯可調節免疫平衡，控制炎癥反應。晉發等[71]開展了葦莖湯對機體免疫平衡的研究，顯示葦莖湯可通過提高免疫因子CD4+、γ干擾素、γ干擾素/IL-4水平，降低CD8+、CD4+CD25+Treg、IL-4水平以調節慢性阻塞性肺疾病急性加重期免疫平衡狀態發揮作用。

3.2.3 抗血管增生 促血管生成因子和抗血管生成因子失衡可促進腫瘤異常血管的形成,是惡性腫瘤的常見特征[72],越來越多的研究支持腫瘤抗血管生成與免疫療法相結合可以改善預后[73-75]。葦莖湯具有抗血管增生的作用,同時兼具有調節免疫的作用,孫佩佩等[76]研究表明葦莖湯治療肺癌的作用機制可能與糾正Th1/Th2細胞免疫失衡狀態及抑制VEGF、環氧合酶-2表達而發揮抗血管增生作用有關。

4 小結與討論

綜上所述,葦莖湯在肺系疾病中的臨床應用較為廣泛,證屬痰熱的疾病就可以加減化裁使用,常可達到滿意的效果。對于肺癌、COPD等頑疾,葦莖湯同樣可以取得良好的臨床療效。本方不僅可以用于治療原發病,還可調節免疫平衡狀態,保護肺組織,修復肺損傷,對于肺癌放化療不良反應及術后應激、并發癥等本方均療效明確。現有相關機制研究方面明確了其發揮療效途徑,經得起推敲,為中醫藥走向世界提供了強有力的證據支持。

但現有研究尚有一定局限性:1)現有研究存在樣本量少,且大部分聯合西藥治療手段,缺乏臨床有力證據。2)現有研究雖顯示葦莖湯的使用可縮短炎癥指標降低時間,減少抗生素的使用,但尚無證據顯示該方對已經產生耐藥的感染性疾病的臨床療效。今后可開展相關基礎研究以探明其可能機制,以發揮中醫藥對臨床耐藥的作用。3)葦莖湯部分藥理作用、作用機制被闡明,但具體有效成分尚未完全清楚,應加大挖掘力度。總之,葦莖湯無論是臨床研究還是基礎研究都需要進一步挖掘。

利益沖突聲明:無。