雙相障礙認知功能損害與外周炎癥關系研究進展☆

程曉菲 李名立△

作為一種重性精神障礙，雙相障礙以反復地（輕）躁狂和抑郁發作為特征，是15～44 歲人群致殘的第4 大原因[1]。認知功能損害是雙相障礙的核心癥狀之一，給患者的社會心理功能造成了不良影響[2]。然而，用于治療雙相障礙的藥物對認知功能的改善并不顯著[3]，在一定程度上是因為缺乏對雙相障礙認知功能損害生物學機制的認識。近年來，越來越多證據表明外周炎癥參與雙相障礙的病理生理過程[4-5]，但外周炎癥與雙相障礙認知功能損害之間的關系仍有待進一步闡明。本文對近年來探索雙相障礙認知功能損害與外周炎癥之間關系，以及其生物學機制的研究進行綜述，以期為將來的研究及臨床診療提供依據。

1 雙相障礙的認知功能損害

目前國際雙相障礙學會認可用于雙相障礙認知功能評估的工具可分兩大類：①簡短的認知功能篩查，如精神病學認知障礙篩查（the screen for cognitive impairment in psychiatry，SCIP）；②神經心理綜合測驗，如MATRICS 成套認知測驗（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）、劍橋自動化成套神經心理測試（Cambridge neuropsychological test automatic battery，CANTAB），由多個測試組合而成，可評估患者在處理速度、注意力/警覺性、學習、記憶、推理和解決問題等多個領域的認知功能[6]。研究顯示，40%～60%的雙相障礙患者存在認知功能損害[7]，但其范圍和嚴重程度存在異質性：POLETTI 等[8]評估76 例處于抑郁發作的雙相障礙患者在言語/工作記憶、精神運動速度和協調性、持續性注意力、語義/字母流暢性和執行功能7個領域的認知表現，發現12%的患者所有認知域受損，50%患者存在3～6個認知域受損，25%患者存在1～2 個認知域受損，僅12%患者7 個認知域均正常。以平穩期雙相障礙患者為對象的研究則發現，23.4%的患者表現為認知功能全面受損，31.0%患者部分認知域受損，45.6%患者認知功能完好[9]。平穩期認知功能完好的雙相障礙患者較心境發作期多，表明認知功能損害在雙相障礙患者的病程中并非一成不變，這和既往研究結果一致，即部分認知功能損害（如語言學習和記憶）可隨著病情穩定而改善，而另一些認知功能損害（如精神運動性速度、工作記憶）則持續存在[10]。然而，影響雙相障礙患者認知功能預后的因素仍不明確，為了更加有針對性地改善雙相障礙患者的認知功能，了解其背后的生物學機制至關重要。

2 雙相障礙的認知功能損害與外周炎癥的關系

研究提示，外周炎癥可能是雙相障礙認知功能損害的關鍵機制之一[11]。MISIAK 等[12]系統回顧細胞因子和C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）改變與精神障礙患者認知表現之間的關系，發現白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1 受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）、CRP、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及其受體與雙相障礙患者的認知功能損害有關。該結論在隨后的研究中被進一步證實并擴展，即較高水平的IL-6[13-15]、CRP[16-18]、TNF-α[15,19-20]、可溶性腫瘤壞死因子受體-1（soluble tumor necrosis factor receptor-1，sTNF-R1）[5]、IL-18[11]，以及較低水平的血管內皮生長因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）和IL-7[21]，與雙相障礙患者的認知功能損害有關。還有研究發現雙相障礙患者血清IL-6/IL-10、CRP/IL-10 比值與神經靈活性測試表現呈正相關[22]，sTNF-R2 水平與執行功能和工作記憶表現也呈正相關[23]。此外，中性粒細胞/淋巴細胞比值作為新的炎癥指標，也被發現與雙相障礙患者的認知表現有關[24-25]。但研究結果并不完全一致：CHAKRABARTY 等[20]未發現IL-6、IL-1α、IL-4 或IL-10 水平和雙相I 型障礙患者的認知功能有關；另一項研究也表明，血清TNF-α、IL-6 水平與雙相障礙患者（32 例處于躁狂發作期，52 例處于平穩期）的認知表現無關[26]。

上述研究結果的差異性可能與患者不同的臨床特征（如年齡、疾病發展階段、治療方案及病程）、測量標志物使用的生物材料（血清、血漿和mRNA 水平）以及評估認知功能的工具和指標有關。除此之外，橫斷面評估不足以檢測外周炎癥對患者認知功能的長期影響。綜上，盡管研究結果存在一定的差異性，大量證據表明外周炎癥與雙相障礙患者的認知功能損害有關，未來可在更大樣本量及縱向隨訪研究中進一步驗證。

3 外周炎癥影響雙相障礙認知功能的可能生物學機制

盡管外周炎癥影響雙相障礙認知功能的機制仍有待進一步探索，臨床和臨床前研究已提出一些可能的生物學假說，包括神經遞質改變、下丘腦- 垂體- 腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）軸過度激活以及微生物-腸-腦軸異常等。

3.1 神經遞質改變 研究表明，外周炎癥（尤其是促炎細胞因子）可直接或間接影響大腦神經遞質的產生和釋放，尤其是單胺類神經遞質[27]，與學習和記憶密切相關[28]。此外，色氨酸的犬尿氨酸代謝通路異常與雙相抑郁患者較差的認知表現有關[29]。犬尿氨酸代謝通路可能在雙相障礙患者的外周炎癥和神經功能紊亂之間起中介作用[30]，即外周炎癥導致喹啉酸等神經毒性副產物過量產生，打破神經保護/神經毒性平衡，損傷神經元，進而引起認知功能損害[31]。尸檢結果顯示喹啉酸在雙相障礙患者的額葉皮質中顯著增加，支持了犬尿氨酸通路異常所致的神經毒性作用[32]。這些發現都提示神經遞質改變可能是外周炎癥與雙相障礙認知功能損害的中介因素。

3.2 HPA 軸過度激活 反復情緒發作導致的慢性炎癥刺激使HPA 軸過度激活，下丘腦和垂體糖皮質激素受體的水平和敏感性下降，引起高皮質醇血癥。血液中較高的皮質醇水平可通過多種途徑影響雙相障礙患者的認知功能[27]：①通過神經毒性作用導致神經可塑性受損；②促進色氨酸分解，導致犬尿氨酸通路代謝異常，繼而引發神經毒性和細胞凋亡；③導致線粒體功能障礙等。研究顯示，基礎皮質醇水平較高與雙相障礙患者視覺聯想記憶功能較差有關[33]。藥物試驗發現，糖皮質激素受體拮抗劑米非司酮可改善雙相障礙患者的認知功能[34]。上述證據表明，外周炎癥可能通過HPA軸影響雙相障礙患者的認知功能。

3.3 微生物-腸-腦軸異常 腸道和大腦可通過多種途徑實現雙向交流，包括自主神經系統（主要為迷走神經）、腸神經系統、內分泌系統（如HPA 軸）、循環系統（傳遞腸道產生的神經活性代謝產物及神經遞質）及免疫系統[35]。研究發現，外周炎癥水平升高可使腸道微生物群發生改變，腸上皮屏障和血腦屏障的完整性受損、通透性增加，微生物代謝產物和細胞因子等多種信號分子進入中樞神經系統[36]，并異常激活小膠質細胞、誘發皮質促炎細胞因子的表達，影響大腦功能，最終導致個體的認知功能損害[37]。臨床試驗表明，TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗可通過調節sTNF-R2降低血漿瘦素（一種腸-腦激素）水平，進而改善雙相障礙患者的認知功能[38]。綜上所述，外周炎癥可能通過微生物-腸-腦軸導致雙相障礙認知功能損害。

4 外周炎癥作為治療靶點改善雙相障礙認知功能損害的前景

外周炎癥與雙相障礙認知功能損害之間的相關性為抗炎治療改善認知功能提供了依據。動物研究表明：多西環素（一種四環素類抗生素）單獨或與鋰鹽聯合可降低炎癥水平，改善躁狂小鼠（D-苯丙胺誘導的動物模型）的認知表現[39]；外周脂多糖注射可誘導神經炎癥，進而導致小鼠的認知功能損害[40]。盡管樣本量較小（n=23），臨床試驗發現美金剛作為輔助用藥可減輕中老年雙相Ⅱ型障礙患者的炎癥水平，并在一定程度上改善其認知功能[41]。除此之外，現有證據提示，針對炎癥/免疫系統-神經系統作用通路的靶向治療，如調整HPA 軸[35]或腸道微生物群[37]，也有望使雙相障礙患者在認知功能方面獲益。未來可通過更多高質量的隨機雙盲對照試驗或臨床真實世界研究來進一步驗證以上針對性治療在改善雙相障礙認知功能損害中的作用。

5 總結與展望

綜上，雙相障礙的認知功能損害與外周炎癥存在關聯，潛在的生物學機制包括神經遞質改變、HPA 軸過度激活及微生物-腸-腦軸異常等，這為雙相障礙認知功能損害的治療提供了新的思路。然而，目前大多數研究為橫斷面研究，缺少始于病程早期的前瞻性研究驗證外周炎癥與認知功能損害之間的因果關系；且研究對象的異質性較高，不能完全排除藥物、病程等因素對認知功能的影響。未來需要更多前瞻性及設計更佳的研究進一步揭示外周炎癥影響雙相障礙認知功能的神經生物學機制，以及更多高質量的隨機雙盲對照臨床試驗探索外周炎癥作為治療靶點改善雙相障礙認知功能損害的應用前景，以期更有針對性地對認知功能損害進行干預，進而改善患者的生活質量和社會功能。