從“腦-腸軸”理論探討胃食管反流病病機及治療?

田志華,姜天童,王少麗,陳丁銘,羅 楠,李 萌,丁 媛,劉 震△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053;2.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)指胃內(nèi)容物反流入食管、口腔、喉部和肺引起不適癥狀和/或并發(fā)癥的一種疾病,根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為食管綜合征和食管外綜合征,食管綜合征包含燒心、反流、胸痛、上腹燒灼感、上腹痛等,食管外綜合征包含反流性咽喉炎、反流相關(guān)性咳嗽等癥狀。GERD可分為非糜爛性反流病、反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)、巴雷特食管三類[1]。GERD患病率在全球范圍內(nèi)逐漸提高,里昂共識[2]指出,GERD全球發(fā)病率約為8%～33%,我國社區(qū)人群患病率7.69%[3]。GERD是由多種因素引起的疾病,發(fā)病機制復(fù)雜,與食管下括約肌(low esophageal sphincter, LES)抗反流屏障結(jié)構(gòu)功能障礙、食管對胃反流物的廓清功能異常、內(nèi)臟高敏感、精神心理因素等相關(guān)。臨床所見患者多癥狀多樣、反復(fù)發(fā)作、復(fù)發(fā)率高,對其生活質(zhì)量產(chǎn)生了較大的影響,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用抑酸、促胃腸動力、保護胃黏膜、抗焦慮抑郁、抗反流手術(shù)等治療方法[4],但難治性反流性食管炎、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)耐藥、PPI不良反應(yīng)、食管外癥狀等仍是臨床亟需解決的重點問題。近年來越來越多的研究顯示,“腦-腸軸”(brain-gut axis, BGA)發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道系統(tǒng)的重要作用,與GERD發(fā)病密切相關(guān)。基于現(xiàn)有研究,本文從BGA角度,探討GERD病機和治療,以期為GERD臨床治療提供思路。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對“腦-腸軸”的認(rèn)識

BGA聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)與胃腸道系統(tǒng)。CNS、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸道起到共同支配作用,神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、代謝通路是BGA發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用的途徑。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到情感、思維等內(nèi)源或外源性的信息刺激時,通過傳出神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì),可影響胃腸道的功能,出現(xiàn)感覺異常(如腹脹、惡心、燒心等)和功能異常(如噯氣、反流、嘔吐、便秘、腹瀉等);胃腸道的病變及功能失調(diào)等刺激亦會通過腸神經(jīng)系統(tǒng)反饋至中樞神經(jīng)并對其產(chǎn)生影響[5]。機體通過BGA對胃腸功能進行雙向調(diào)節(jié)被稱為腦腸互動。腦腸互動主要是通過腦腸肽(brain-gut peptide, BGP)實現(xiàn)的,BGP是廣泛存在于CNS、ENS及胃腸道的一種小分子多肽,具有傳導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)及調(diào)節(jié)胃腸激素的雙重作用,是BGA作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和重要作用靶點。

2 中醫(yī)學(xué)對“腦-腸軸”的認(rèn)識

基于中醫(yī)理論,“胃不和則臥不安”被認(rèn)為是BGA的最早記載,“脾胃者,倉廩之官,五味出焉;大腸者,傳導(dǎo)之官,變化出焉;小腸者,受盛之官,化物出焉”,“腸”指消化系統(tǒng),包含中醫(yī)學(xué)中脾、胃、大小腸多個臟腑,共同參與飲食水谷和水液的消化,精微物質(zhì)的吸收、輸布、氣化,以及代謝廢物的轉(zhuǎn)輸過程。中醫(yī)學(xué)對BGA的認(rèn)識可從生理與病理角度進行闡釋[6]。

2.1 生理上密切聯(lián)系

生理上對腦腸的認(rèn)識可從經(jīng)絡(luò)相通、生成充養(yǎng)、神明共統(tǒng)三方面理解。《靈樞·經(jīng)脈》記載,足陽明胃經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)、手太陽小腸經(jīng)均通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)與頭相通。《靈樞·五癃津液別》中有云“五谷之津液,和合而為膏者,內(nèi)滲入于骨空,補益腦髓,而下流于陰股”,提示腦髓需脾胃腸所化生的精微物質(zhì)供養(yǎng)。“腦者人身之大主,又曰元神之府”“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志”,《靈樞·平人絕谷》也說“神者,水谷之精氣也”,“神”的存在以“水谷”為物質(zhì)基礎(chǔ),“水谷”運化正常以“神”的調(diào)控為前提,二者相互為用。綜上,人的精神、意識、思維活動及情志以五臟精氣為物質(zhì)基礎(chǔ),五臟精氣由后天之本所化生的精微物質(zhì)滋養(yǎng)、填充,精微物質(zhì)通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)輸布充養(yǎng)腦髓,為神機發(fā)揮功用提供了堅實的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 病理上相互影響

病理上腦腸之間可相互影響,出現(xiàn)腦病及腸、腸病及腦的情況。《素問·厥論篇》言“陽明之厥……妄見而妄言”,《傷寒論》中記載陽明胃腸疾病可致神明改變,如“發(fā)汗吐下后,虛煩不得眠……梔子豉湯主之”,指出胃腸失司、病及于腦可致煩不得眠。腦病及腸可見于中風(fēng)后便秘,中風(fēng)病位在腦,便秘是其常見并發(fā)癥,提示腦神失常,神明失司,可致氣機逆亂,腑氣不通或臟腑氣虛,無力推動,發(fā)為便秘。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對GERD與“腦-腸軸”之間機制的認(rèn)識

3.1 BGP分泌異常

BGP是BGA發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。根據(jù)BGP對LES的不同作用,可分為提高LES壓力的BGP,如胃動素(motilin, MTL)、胃泌素(gastrin, GAS)、P物質(zhì)(substance P, SP)等;降低LES壓力的BGP,如膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)等。VIP、CCK分泌增多,MTL、GAS、SP表達減少,可導(dǎo)致LES松弛產(chǎn)生GERD[7]。

3.2 腸道微生態(tài)異常

腸道微生態(tài)通過BGA與大腦進行聯(lián)系,隨著16S rRNA測序技術(shù)和宏基因組學(xué)研究的應(yīng)用與發(fā)展,科研人員發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)與GERD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。GERD患者食管微生物種類相對于正常食管存在一定程度的差異,在不良誘因下,食管微生物群從革蘭陽性菌為主轉(zhuǎn)變?yōu)楦锾m陰性菌比例不斷上升,激活核因子(nuclear factor, NF)-κB信號通路,促進促炎細(xì)胞因子的表達,觸發(fā)一氧化氮激活,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)并使LES松弛,促使GERD發(fā)生[8]。GERD三種類型之間的食道菌群組成存在差異,且失調(diào)程度與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。RE患者中發(fā)生小腸細(xì)菌過度生長的比例高于健康人,小腸細(xì)菌過度生長引發(fā)的慢性炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致食管平滑肌的反應(yīng)性降低,提示GERD可能與小腸細(xì)菌過度生長有關(guān)[9]。

3.3 5-羥色胺調(diào)節(jié)異常

作為BGA中的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一,5-羥色胺(5-hydoxytryptamine, 5-HT)可對內(nèi)臟高敏性、胃腸動力、炎癥反應(yīng)起到調(diào)控作用。GERD患者的5-HT信號通路過度激活,可引起食管動力異常、炎癥反應(yīng)及高敏狀態(tài)[10]。GERD動物實驗表明食管中5-HT含量明顯升高,5-HT受體表達降低,而旋覆代赭湯[11]、普魯卡比利[12]等藥物或可作用于5-HT受體,引起LES收縮,改善反流癥狀,提示5-HT參與GERD發(fā)病。

3.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)功能異常

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal axis, HPA)軸在調(diào)節(jié)情緒、對應(yīng)激反應(yīng)進行應(yīng)答、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面具有重要作用。當(dāng)胃腸道受到壓力、應(yīng)激以及情志刺激時,HPA軸激活,下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素[13],作用于垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素,引起腎上腺合成并釋放皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮等激素[14],上述激素作用于腸神經(jīng)或直接作用于胃腸道效應(yīng)細(xì)胞,可導(dǎo)致胃排空延遲和食管括約肌短暫性松弛等多種胃腸功能障礙,并導(dǎo)致促炎反應(yīng)的發(fā)生,改變腸動力和增強疼痛敏感性[15],從而誘導(dǎo)GERD的發(fā)生。

3.5 炎性細(xì)胞因子異常

食管黏膜損傷是GERD的病理機制之一,機體免疫炎性反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用。GERD患者中革蘭陰性菌比例增高,其細(xì)菌胞壁成分脂多糖增加,激活Toll樣受體(toll-like receptors, TLR)4,通過TLR4/NF-κB信號通路,促進炎性因子產(chǎn)生,導(dǎo)致白介素(interleukin, IL)-18、腫瘤壞死因子-α、環(huán)氧合酶-2表達升高,引起強烈的炎性反應(yīng)[8]。另外IL-1β參與GERD發(fā)生,機制或為影響胃酸分泌[16]。

4 中醫(yī)學(xué)對GERD與“腦-腸軸”之間病機的認(rèn)識

GERD根據(jù)癥狀可歸屬于中醫(yī)“食管癉”“吐酸”“胃痞”“梅核氣”等范疇,病位在食管和胃,與肝(膽)、脾、肺關(guān)系密切。基于BGA,GERD與胃失和降、肝失疏泄、脾失健運[17]、肺失宣降[18]相關(guān)。

4.1 胃失和降,胃氣上逆

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為BGA中腸包含脾、胃等多個具有消化吸收功能的臟腑。BGA通過BGP調(diào)控LES的壓力引起LES松弛、食管局部免疫炎癥反應(yīng)引起黏膜損傷等均參與反流的發(fā)生;與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為各種病因?qū)е挛甘Ш徒怠⑽笟馍夏?引起反流癥狀具有相通之處。

食管上連咽,下接胃,《難經(jīng)集注》稱之為胃之系[19],為胃氣所主,胃為六腑之一,以通為用,以降為順,《馮氏錦囊秘錄》曰“吐酸而嘔者,熱氣逆于胃也”[20],清代醫(yī)家馮兆張認(rèn)為胃氣上逆是吐酸病的根本病機。GERD的病因復(fù)雜,與情志不遂、肝氣郁結(jié)、飲食失節(jié)、脾胃虛弱等相關(guān),上述病因可相兼為病,導(dǎo)致氣機升降失序,脾胃升清降濁、肝肺“左升右降”功能失常,出現(xiàn)胃失和降、肝(膽)失疏泄、脾失健運、肺失宣肅。疾病初期,氣郁為先,郁久化熱,或化生痰飲、食積、瘀血等病理產(chǎn)物,阻滯于中焦脾胃,脾胃氣機失調(diào),胃氣不降,上犯食管,可見GERD反酸、吞酸等癥狀。

4.2 肝(膽)郁化熱,橫逆犯胃

中醫(yī)學(xué)對BGA中腦的認(rèn)識包含調(diào)節(jié)情志、調(diào)節(jié)胃腸等功能,與肝主疏泄相關(guān)。BGA可調(diào)節(jié)5-HT系統(tǒng)、HPA軸,對胃腸道感覺及運動、情緒、應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生作用;與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝主疏泄,情志失調(diào),疏泄失常,致肝(膽)郁化熱,橫逆犯胃引起GERD具有相通之處。

《素問·五常政大論篇》曰“土疏泄,蒼氣達”,即土得木而達。肝主疏泄是脾胃正常消化吸收的重要條件,《血證論》云“木之性主于疏泄。食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化。設(shè)肝之清陽不升,則不能疏泄水谷,滲瀉中滿之證,在所難免”[21],《醫(yī)學(xué)見能》曰“膽者,肝之腑,屬木,主升清降濁,疏利中土”[22],肝通過調(diào)暢脾胃氣機、促進膽汁分泌實現(xiàn)促進消化吸收的功能。另外,肝主疏泄可調(diào)節(jié)人的精神情志活動,肝主疏泄失常與情志失常往往互為因果。《四明心法》曰“凡為吞酸盡屬肝木,曲直作酸也”[23],情志不遂、肝氣郁結(jié)是GERD的主要病因之一,憂思惱怒、情志失調(diào)可致肝氣不舒,膽汁排泄不暢,肝(膽)郁化熱,橫逆犯胃,胃失和降,氣逆于上,故見反酸、燒心等典型癥狀。

4.3 脾失健運,胃失和降

中醫(yī)學(xué)中脾主運化的功能可歸屬于BGA中腸的范疇,“脾藏意”“脾在志為思”等調(diào)節(jié)情志的功能可歸屬于BGA中腦的范疇。脾失健運、胃失和降亦是GERD發(fā)生的重要原因。

《臨證醫(yī)案指南》云“納食主胃,運化主脾,脾宜升則健,胃宜降則和”[24],脾胃同居中焦、互為表里,若升降相因,則脾氣健運,胃納正常,如《寓意草》所說“水谷之清氣上升于肺而灌輸百脈,水谷之濁氣下達于大小腸,從便溺而消”[25]。《素問·舉痛論篇》曰“思則氣結(jié)”,脾在志為思,思慮過度,氣機郁結(jié),損傷脾胃。《內(nèi)科摘要》曰“脾胃虧損吞酸噯腐”[26],《景岳全書》曰“脾胃氣虛及中年漸弱,而飲食減少,時見吞酸、吐酸者”[27],均提出脾胃虛弱與GERD密切相關(guān)。若脾胃虛弱,脾失健運,則如《四圣心源》云“脾土既陷,胃土必逆”[28],清陽不升,不得榮養(yǎng)頭面,可見頭暈?zāi)垦?胃氣反逆,可見反酸、噯氣、呃逆、惡心、嘔吐等表現(xiàn)。

4.4 肺失宣降,氣郁痰阻

整體觀念是中醫(yī)學(xué)的一大基本特點,《靈樞·營氣》言“谷入于胃,乃傳之肺,流溢于中,布散于外”,提示肺胃相關(guān)。《素問·靈蘭秘典論篇》曰“肺者,相傅之官,治節(jié)出焉”,是對肺臟生理功能的高度概括,從整體調(diào)節(jié)功能上看,肺胃相關(guān)和肺主治節(jié)與BGA具有相通性。

肺主治節(jié),調(diào)暢氣機;肺胃經(jīng)絡(luò)相通、位置相近。《醫(yī)部全錄·呃門》云“陽明所受谷氣,欲從肺而達表,肺氣逆還于胃,氣并相逆,復(fù)出于胃,噦”[29],提示肺宣發(fā)肅降失常影響胃氣和降。肺與大腸相表里,大腸的傳導(dǎo)功能有賴于肺氣的清肅下降,故理大腸必調(diào)肺氣,肺氣清肅下降,大腸之氣隨之而降,亦有利于胃氣下降。朱丹溪云“吞酸者,濕熱布積于肝,而出于肺胃之間”,肺胃皆以順降為常,肺氣上逆影響胃氣和降,水濕痰飲停聚于胃中,氣郁濕阻,胃氣上逆,致反酸頻作。“脾為生痰之源,肺為貯痰之器”,肺通調(diào)水道,脾運化水谷水液,二者功能失常,則聚濕生痰,阻滯氣機,阻滯上焦,可見咳嗽;阻于咽部,可見咽中如有炙臠。食管外癥狀如反流性咳嗽、咽炎,與肺失宣降,氣郁痰阻相關(guān)。

5 基于BGA理論治療GERD的中醫(yī)學(xué)方法

5.1 和胃降逆

GERD的中醫(yī)病機與胃失和降、肝(膽)郁化熱、脾失健運、肺失宣降相關(guān),其中胃失和降、胃氣上逆為基本病機,貫穿疾病始終。徐景藩教授辛開苦降、寒溫并用以和胃降逆,喜用陳皮、法半夏、黃連、枳殼、枳實、刀豆殼、厚樸、代赭石等品[30]。陳皮、半夏為二陳湯主藥,降胃氣、化痰飲;黃連、半夏相配,取辛開苦降之意;枳殼、枳實、刀豆殼、厚樸、代赭石等品亦可降胃氣、除痞滿。諸藥合用,共奏和胃降逆之功。

5.2 疏肝理氣,和胃降逆

肝氣郁滯是GERD發(fā)病的始動因素,肝為剛木,易郁易滯,郁而不散,久必化熱,治當(dāng)疏泄并舉。國醫(yī)大師徐景藩教授以解郁合歡湯理氣疏肝;郁久化熱者,配用左金丸[30]。張聲生教授對于平素情緒不穩(wěn)定,因情受病、因病困情的患者,多選用柴胡疏肝散、左金丸、丹梔逍遙散等方劑疏肝解郁、和降胃氣[31]。國醫(yī)大師李佃貴教授常用疏肝、涼肝之法,選用香附、佛手、紫蘇梗、木香等以疏肝理氣,選用對藥黃連、吳茱萸以涼肝、瀉火[32]。

5.3 健脾益氣,和胃降逆

李東垣治療脾胃病倡導(dǎo)“升清陽,降濁陰”,擅調(diào)脾胃氣機升降;中焦氣機升降有序,脾胃功能方可正常。GERD患者伴胃脘脹滿、大便溏瀉,為清陽不升、氣逆向下所致,李佃貴教授常用升脾陽、運脾氣之法,常以黃芪、黨參等升發(fā)清陽,選白術(shù)、山藥、茯苓等健運脾氣[32]。勞紹賢教授認(rèn)為GERD與脾虛濕熱關(guān)系密切,提出“祛濕以理脾,清熱以防變”理論[33],主張辛開苦降為法,自擬清濁安中湯治療脾虛濕熱型GERD[34]。

5.4 宣降肺氣,和胃降逆

肺主宣肅,肺胃相關(guān),亦與GERD發(fā)病相關(guān)。食管外癥狀常見反流性咳嗽、咽炎等,徐景藩教授臨床以肅降肺氣治之,常配伍紫蘇子、枇杷葉、桑白皮降肺氣,牛蒡子清肺熱,木蝴蝶利咽喉,可宣降肺氣,和胃降逆[30]。李佃貴教授常用宣肺、肅肺之法,對于GERD伴惡風(fēng)畏寒、鼻塞等癥狀,選用桑葉、桔梗等清宣肺氣之品;對于GERD伴咳嗽、咽痛等癥,選用枇杷葉、紫蘇子、苦杏仁等肅降肺氣之品[32]。

基于BGA論治GERD的中醫(yī)方法在臨床研究中已有論證。健脾疏肝湯可降低5-HT、CCK水平,升高血清SP、MTL、GAS含量,提示健脾疏肝湯能減輕患者負(fù)性狀態(tài),提高患者胃腸動力水平,促使食管蠕動,從而抑制胃酸反流[5]。左金丸能調(diào)節(jié)患者BGP水平,提示其治療肝胃郁熱型非糜爛性反流病可能是通過BGA發(fā)揮療效[35]。

6 結(jié)語

“腦-腸軸”是腦與胃腸系統(tǒng)聯(lián)系的通路,通過調(diào)控BGP、腸道微生物、5-HT 系統(tǒng)、HPA 軸、炎性細(xì)胞因子參與GERD發(fā)病。GERD的基本病機為胃失和降、胃氣上逆,與肝(膽)郁化熱、脾失健運、肺失宣肅關(guān)系密切,二者具有相通之處。本研究基于“腦-腸軸”理論,提出治療GERD以和胃降逆為基礎(chǔ),并調(diào)暢肝、脾、肺氣機,全面恢復(fù)腦腸功能,可為GERD治療提供參考。