三陰性乳腺癌中西醫(yī)治療研究進(jìn)展*

張佳慧，于明薇，王笑民△，丁彤晶，2

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

乳腺癌是一種最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心發(fā)布的數(shù)據(jù)估計(jì)，2018年全球女性乳腺癌新診斷病例約208萬(wàn)例，死亡62.6萬(wàn)例，較2012年新診斷病例上升18.6%，死亡數(shù)上升16.6%［1］。其中三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）約占每年乳腺癌新發(fā)病例數(shù)的12%～20%［2-3］。在我國(guó)，乳腺癌居女性癌癥發(fā)病第1位，女性癌癥死亡第5位［4］。中國(guó)女性乳腺癌中TNBC占比高于其他地區(qū)［5］。TNBC是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（Human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）表達(dá)均為陰性的一類乳腺癌，這一概念在2006年由Bryen首次明確提出［6］。

1 病理學(xué)及臨床特點(diǎn)

1.1 病理學(xué)特點(diǎn) ER、PR的最佳檢測(cè)方法是免疫組織化學(xué)染色法（immunohistochemistry，IHC），也是目前使用最普遍的檢測(cè)方法［7-9］。2010美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American society of clinical oncology，ASCO）［10］規(guī)定：ER、PR在IHC檢測(cè)中腫瘤細(xì)胞核免疫染色少于1.0%時(shí)為陰性。對(duì)于Her-2檢測(cè)，國(guó)內(nèi)推薦采用IHC檢測(cè)Her-2蛋白的表達(dá)水平，應(yīng)用原位雜交（in situ hybridization，ISH）檢測(cè)Her-2基因擴(kuò)增水平，一般IHC檢測(cè)Her-2為0或1+判斷為陰性，3+判斷為陽(yáng)性，2+時(shí)則需進(jìn)一步用ISH檢測(cè)［11］。ASCO規(guī)定：在ISH檢測(cè)中Her-2基因平均比值小于2.0，且平均每個(gè)細(xì)胞核中Her-2基因拷貝數(shù)少于4.0時(shí)Her-2為陰性［10］。

1.2 臨床特點(diǎn) 女性TNBC患者較非TNBC具有發(fā)病年齡小、病灶偏大、淋巴結(jié)陽(yáng)性率高、臨床分期偏晚、組織分級(jí)高、侵襲力強(qiáng)等特點(diǎn)［2，5，12］。腫瘤大小和淋巴結(jié)比率是顯著危險(xiǎn)因素，腫瘤病灶大小主要與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，淋巴結(jié)比率作為獨(dú)立影響因素，可更好地評(píng)估總生存率（overall survival，OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）的風(fēng)險(xiǎn)，淋巴管浸潤(rùn)可有效預(yù)測(cè)5年OS［5，13-14］。核磁共振圖像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示，TNBC患者瘤周水腫與病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）（P=0.02）和無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）（P=0.001）具有顯著相關(guān)性［15］。首次治療后3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為8.11%，5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為12.98%。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肺、腦較為多見(jiàn)，有將近一半患者在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移之前或同時(shí)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。5年后僅出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，隨訪8年后未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后整體的中位生存時(shí)間是9個(gè)月，肝轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間最短（3.5個(gè)月），肺轉(zhuǎn)移和原位復(fù)發(fā)生存時(shí)間最長(zhǎng)（分別為9.8個(gè)月和9個(gè)月）［14，16-17］。在RAKHA等［18］長(zhǎng)期隨訪觀察中，發(fā)現(xiàn)TNBC患者中位無(wú)事件生存期（event-free sur-vival，EFS）為49個(gè)月，中位OS為54個(gè)月。相較于激素受體陽(yáng)性患者，TNBC患者確診后2年內(nèi)的死亡率明顯增加［19］。

2 局部治療

目前手術(shù)和放療依然是TNBC患者局部治療的首要選擇。手術(shù)方式以保乳術(shù)（breast conserving surgery，BCS）和根治術(shù)（mastectomy，MRM）為主。手術(shù)方式作為獨(dú)立影響因素，早期（Ⅰ～Ⅱa期）接受保乳術(shù)的TNBC患者，較接受根治術(shù)的患者，其10年的OS由81%可提升至85%，DFS由80%可提升至83%，此外還可降低死亡HR：0.79，95%CI［0.37，1.67］和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移HR：0.67，95%CI［0.32，1.41］的風(fēng)險(xiǎn)［20］。WANG等［21］通過(guò)臨床監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ期TNBC患者BCS聯(lián)合放療（radiation therapy，RT）后的OS和癌癥特異性生存（cancerspecific survival，CSS），顯著優(yōu)于單獨(dú)使用MRM和MRML+RT的患者，且預(yù)后獲益更多。對(duì)于單部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期TNBC患者，接受原發(fā)性腫瘤手術(shù)后的OS和乳腺癌特異性生存率均高于未接受手術(shù)的患者（P＜0.001）［22］。YAO等［23］對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中22802位女性TNBC患者按照是否術(shù)后接受放療進(jìn)行分組，通過(guò)COX回歸分析證明術(shù)后放療可使TNBC患者的生存明顯獲益。以上研究表明手術(shù)主要用于早期患者，對(duì)于接受原發(fā)性腫瘤手術(shù)治療的患者獲益明顯多于不接受手術(shù)治療的患者。在手術(shù)方法的選擇上，保乳術(shù)的預(yù)后不一定比根治術(shù)差，同時(shí)患者對(duì)保乳術(shù)的接受度也更高。手術(shù)聯(lián)合放療也會(huì)使生存獲益增加。雖然患者在接受手術(shù)后獲益增多，但是也存在一定的局限性，由于TNBC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病程相對(duì)較晚，大多數(shù)患者不一定符合手術(shù)指征，所以降期增加手術(shù)切除率顯得尤為重要。

3 全身治療

3.1 化療 從臨床治療方式來(lái)看，目前TNBC全身治療仍以化療為主，常用化療方案中的藥物以蒽環(huán)類藥物、紫杉烷、鉑類藥物等多見(jiàn)［24］。根據(jù)化療與局部治療的相對(duì)時(shí)間分為新輔助化療和輔助化療。在新輔助化療中，TNBC患者對(duì)紫杉烷類和蒽環(huán)類藥物反應(yīng)更敏感，其pCR顯著高于非TNBC患者（P=0.019），當(dāng)二者均使用紫杉烷類和蒽環(huán)類藥物達(dá)到pCR時(shí)，其DFS和OS則相似［25］。與使用蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺和紫杉烷的標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療相比，基于鉑類的新輔助化療可使TNBC患者的pCR得到進(jìn)一步改善，且毒性與耐受性良好［26］。

從基因?qū)用婵蓪NBC根據(jù)基因表達(dá)譜分為不同的亞型：基底細(xì)胞樣1型（basal-like 1，BL1）、基底細(xì)胞樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulator，IM）、間質(zhì)型（mesenchymal，M）、間質(zhì)干細(xì)胞樣型（mesenchymal stem-like，MSL）、Luminal雄激素受體型（luminal androgen receptor，LAR）［27］。MASUDA等［28］通過(guò)對(duì)130例接受蒽環(huán)類藥物和（或）紫杉烷類藥物治療的TNBC患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)各亞型之間治療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞型特異性反應(yīng)差異很大，其中BL1亞型的pCR率最高（53%），BL2、LAR和MSL亞型的pCR率最低（分別為0，10%，23%），這一結(jié)果首次證明TNBC亞型可作為接受新輔助標(biāo)準(zhǔn)化療患者pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，GUO等［29］發(fā)現(xiàn)伴有PIK3CA H1047R突變的TNBC在接受新輔助化療后不太可能獲得pCR。

pCR作為術(shù)前治療的一個(gè)重要終點(diǎn)事件，不同的研究中對(duì)于pCR的標(biāo)準(zhǔn)有所差別，但結(jié)果均顯示新輔助化療可提高相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的pCR率，從而提高手術(shù)的切除率。雖然pCR的提升可使更多的患者從手術(shù)治療中獲益，但僅依靠新輔助化療所達(dá)到的pCR率是有一定限度的。

3.2 免疫治療

3.2.1 主動(dòng)免疫治療 主動(dòng)免疫可通過(guò)檢查點(diǎn)阻斷、腫瘤疫苗、癌-睪丸抗原等實(shí)現(xiàn)［30］。以免疫檢查點(diǎn)阻斷為原理，通過(guò)PD-1/PD-L1抑制實(shí)現(xiàn)的免疫治療藥物——Atezolizumab，于2019年3月8日由美國(guó)食品和藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，是全球首款TNBC免疫治療藥，在其Ⅲ期臨床試驗(yàn)中聯(lián)合紫杉醇，表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）抗體的晚期TNBC患者中位OS由15.5個(gè)月延長(zhǎng)至25個(gè)月，并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），且尚未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［31］。最新研究發(fā)現(xiàn)程序性死亡蛋白、配體1（recombinant programmed cell death protein 1 Ligand 1，PDCD1LG1）抑制劑——Pembrolizumab聯(lián)合新輔助化療早期TNBC患者的pCR百分比，顯著高于接受安慰劑加新輔助化療的患者［32］。

3.2.2 被動(dòng)免疫治療 被動(dòng)免疫治療可通過(guò)嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞治療和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokineinduced killer，CIK）治療原理來(lái)實(shí)現(xiàn)［30］。CAR-T療法是利用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，同時(shí)激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合受體，T細(xì)胞變成CAR-T細(xì)胞，靶向性殺死腫瘤細(xì)胞。HU等［33］運(yùn)用CAR方法開發(fā)并檢測(cè)了靶向TF的CAR工程化自然殺傷細(xì)胞（TF-CAR-NK），結(jié)果表明單獨(dú)的TF-CAR-NK細(xì)胞可以殺死TNBC細(xì)胞，并在細(xì)胞系和患者的腫瘤異種移植小鼠模型中對(duì)TNBC的體內(nèi)治療均有效，該研究建立了靶向TF作為有效治療TNBC的CAR-NK免疫治療新靶點(diǎn)的概念驗(yàn)證。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞是對(duì)腫瘤細(xì)胞有高度殺傷力且具有不同細(xì)胞表型的異質(zhì)細(xì)胞，其細(xì)胞毒作用強(qiáng)，增殖能力強(qiáng)，具有一定的免疫特性。LI等［34］將340例TNBC患者成兩組（常規(guī)化療后接受CIK細(xì)胞免疫治療VS單獨(dú)使用常規(guī)化療），兩組之間5年OS具有顯著差異，在多因素分析結(jié)果中分期Ⅰ～Ⅱa期且生存質(zhì)量評(píng)分（KPS）超過(guò)90分的患者可能獲得更長(zhǎng)的DFS時(shí)間。

主動(dòng)免疫治療藥物聯(lián)合新輔助化療在早期治療中可進(jìn)一步提高pCR率，使更多的患者可以獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，在延長(zhǎng)晚期TNBC的DFS和中位OS中也有一定的優(yōu)勢(shì)。被動(dòng)免疫治療在臨床治療研究中雖已取得了一定的效果，但尚無(wú)明確獲批的藥物。

3.3 靶向治療 目前TNBC靶向藥物大多已進(jìn)入臨床，包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)通路抑制劑、雄激素受體（androgen receptor，AR）拮抗劑、PI3K-Akt-mTOR通路抑制劑、抗Trop-2抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugates，ADC）等［35-37］。

3.3.1 有明確獲批藥物的靶向治療 PARP抑制劑——Olaparib和Talazoparib在BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有明確療效，而BRCA在TNBC中的發(fā)生率為10%，二者在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中與標(biāo)準(zhǔn)單藥治療（卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱或艾日布林）對(duì)比，PFS均有明顯改善（中位PFS：Olaparib為7.0個(gè)月vs 4.2個(gè)月，P＜0.001；Talazoparib為8.6個(gè)月vs 5.6個(gè)月，P＜0.001），客觀緩解率（objective response rate，ORR）也有明顯差異（ORR：Olaparib為59.9% vs 28.8%，P＜0.001；Tal-azoparib為62.6% vs 27.2，P＜0.001），但對(duì)OS均無(wú)明顯改善［38-40］。目前Olaparib和Talazoparib已被FDA批準(zhǔn)用以轉(zhuǎn)移性胚系BRCA突變、Her-2陰性乳腺癌的治療。

近來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究熱點(diǎn)是PD-1和PD-L1，其相關(guān)藥物在晚期TNBC方面的應(yīng)用研究有一定的進(jìn)展。如選擇性作用于PD-L1的Atezolizumab，其聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移TNBC的Ⅲ期多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)時(shí)，與安慰劑＋白蛋白紫杉醇組進(jìn)行對(duì)比，PFS具有顯著性優(yōu)勢(shì)（中位PFS：7.2個(gè)月 vs 5.5個(gè)月，P=0.002），但兩組中位OS無(wú)顯著差異（P=0.08）［41］。此研究使Atezolizumab獲得FDA的加速批準(zhǔn)。目前正在進(jìn)行1項(xiàng)關(guān)于Atezolizumab聯(lián)合化療在早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究（NCT03371017），其觀測(cè)終點(diǎn)是OS［42］。

3.3.2 尚無(wú)明確獲批藥物的靶向治療 貝伐單抗是VEGF抑制劑的代表制劑，其在乳腺癌中的治療效果具有一定的爭(zhēng)議，1項(xiàng)Meta分析［43］發(fā)現(xiàn)貝伐單抗作為一種新輔助化療組成，在有限的周期內(nèi)可提高pCR，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，避免長(zhǎng)期使用引起不良事件。最新關(guān)于AR拮抗劑——enzalutamide的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：AR陽(yáng)性的患者可從enzalutamide中獲益［44］。EGFR信號(hào)通路抑制劑在TNBC治療方面效果欠佳；PI3K-Akt-mTOR通路參與多個(gè)細(xì)胞進(jìn)程的信號(hào)傳導(dǎo)，與諸多信號(hào)通路相關(guān)，其靶點(diǎn)抑制劑種類較多，但臨床試驗(yàn)研究不足［37］。Trop-2是在人滋養(yǎng)層細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種跨膜蛋白，參與多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，是一種潛在靶點(diǎn)，目前相關(guān)藥物正處于臨床研究階段。

目前已獲批或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶向藥物均是針對(duì)晚期的TNBC患者，與免疫治療相比，尚缺乏針對(duì)早期治療的靶向藥物的臨床研究。

3.4 內(nèi)分泌治療 由于TNBC激素受體表達(dá)的特殊性，目前臨床常用于乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物無(wú)法使TNBC患者獲益，但有10%～40%TNBC患者AR顯示陽(yáng)性［45］。針對(duì)AR陽(yáng)性的內(nèi)分泌治療藥物可能使AR陽(yáng)性的TNBC患者獲益，相關(guān)臨床研究表明AR陽(yáng)性表達(dá)的TNBC患者可從中獲益，但缺乏大型臨床數(shù)據(jù)的支持和規(guī)范的用法。

3.5 中醫(yī)治療 TNBC是隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展確定的一類乳腺癌，無(wú)明確對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名，屬于“乳巖”“乳石癰”等范疇，其形成由正虛，肝、脾、腎功能失調(diào)，痰、毒、瘀互結(jié)，邪氣侵襲，壅滯乳絡(luò)所導(dǎo)致［45-46］。目前中醫(yī)藥的臨床研究多與西醫(yī)治療相結(jié)合。在1項(xiàng)觀察中西醫(yī)結(jié)合治療晚期TNBC的臨床療效研究中，將102例患者分為西醫(yī)組（西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療組）和中西醫(yī)結(jié)合組（中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療組），中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。中西醫(yī)結(jié)合組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的中位OS明顯優(yōu)于西醫(yī)組（49個(gè)月 vs 27個(gè)月，P=0.027），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（19個(gè)月 vs 11個(gè)月，P=0.082），在中西醫(yī)結(jié)合組中，中醫(yī)藥干預(yù)＞12個(gè)月的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的OS明顯優(yōu)于≤12個(gè)月的患者（P=0.001）。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的TNBC患者在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療的基出上聯(lián)合中醫(yī)藥治療，可顯著延長(zhǎng)晚期TNBC患者的總生存期，并且隨著服用時(shí)間延長(zhǎng)，患者總生存期獲益更多［46］。此外目前正有2項(xiàng)大型中醫(yī)藥干預(yù)TNBC患者的研究，觀察其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、生存率、生活質(zhì)量［47-49］。WANG等［50］通過(guò)基出研究發(fā)現(xiàn)，土貝母的二氯甲烷提取物對(duì)TNBC原位小鼠模型體內(nèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)具有明顯控制作用，且無(wú)明顯毒性。但對(duì)體外MDA-MB-231細(xì)胞的遷移與侵襲具有抑制作用。相關(guān)Meta分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療聯(lián)合放化療較單純使用放化療，可有效提高TNBC患者的3年、5年生存率和5年無(wú)病生存率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，改善乏力，提高KPS評(píng)分，降低化療導(dǎo)致的白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，提高TNBC患者的臨床有效率，增加臨床獲益［51］。

中醫(yī)藥治療，一方面與西醫(yī)聯(lián)合使用，增效減毒，改善術(shù)后患肢水腫；減輕化療引起惡心嘔吐、食欲不振等消化道反應(yīng)，減輕骨髓抑制、乏力等毒副作用；緩解放療引起的咳嗽、咳痰等放射性炎癥，增加治療的有效率；對(duì)于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，可延長(zhǎng)其OS，改善整體的生活質(zhì)量，提高疾病的控制率。另一方面，在臨床無(wú)癥狀的預(yù)防性治療階段單獨(dú)使用，可延長(zhǎng)患者的DFS，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

4 總結(jié)

結(jié)合TNBC中西醫(yī)治療的研究現(xiàn)狀，可將全程治療主要分為圍手術(shù)期治療、晚期治療和臨床無(wú)癥狀的預(yù)防性治療3個(gè)階段。在圍手術(shù)治療階段，手術(shù)切除是主要治療措施，目前術(shù)前治療為達(dá)到pCR，以新輔助化療為主；為進(jìn)一步提升pCR率，增加手術(shù)切除率，逐漸探索其他治療方式聯(lián)合新輔助化療的臨床研究，免疫治療藥物方面暫時(shí)取得了較為顯著的效果。術(shù)后輔助化療方案雖已相對(duì)較為成熟，但患者對(duì)輔助化療的反應(yīng)和預(yù)后各不相同，在后續(xù)研究中對(duì)TNBC亞型進(jìn)行詳細(xì)的劃分，對(duì)不同亞型的治療方案和預(yù)后進(jìn)行預(yù)判，從而選擇更適合的治療方案，達(dá)到精準(zhǔn)治療。

在出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期治療階段，除了化療，靶向治療、免疫治療和中醫(yī)藥治療在延長(zhǎng)PFS、OS等方面也取得了一定的效果。關(guān)于靶向治療、免疫治療，在臨床研究方面，目前已獲FDA批準(zhǔn)的可用于晚期TNBC治療藥物—Olaparib、Talazoparib和Atezolizumabs僅可延長(zhǎng)晚期患者的PFS，但OS方面無(wú)明顯受益，正在進(jìn)行臨床研究的其他藥物的結(jié)果也大致與此相似；在基出研究方面，TNBC在靶向治療和免疫治療還有許多潛在的靶點(diǎn)和通路，能否從中找到突破，延長(zhǎng)OS尚未可知。關(guān)于中醫(yī)藥治療，在臨床研究中，聯(lián)合西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療雖可顯著延長(zhǎng)OS，但PFS暫不明顯。從整體上來(lái)看，免疫治療和靶向治療均是單一靶點(diǎn)，短期內(nèi)疾病控制較好，但長(zhǎng)期服用易出現(xiàn)耐藥性。而中醫(yī)藥治療為多靶點(diǎn)作用，雖短期內(nèi)快速療效不顯，但長(zhǎng)期服用不易出現(xiàn)耐藥性。這可能也是免疫、靶向藥物僅可有效延長(zhǎng)PFS，而中醫(yī)藥僅可延長(zhǎng)OS的原因。后續(xù)研究中，可在免疫、靶向和中醫(yī)藥治療中取長(zhǎng)補(bǔ)短，結(jié)合實(shí)際情況，考慮聯(lián)合使用，以期在改善PFS的同時(shí)延長(zhǎng)OS。

臨床無(wú)癥狀階段，西醫(yī)方面無(wú)明確的用藥指征，通常不干預(yù)，僅定期隨訪復(fù)查，直至出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)合TNBC術(shù)后1～3年時(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的臨床特性，若在此階段存在有效預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的藥物，則可進(jìn)一步提升疾病的控制率。中醫(yī)藥從這一階段進(jìn)行干預(yù)并設(shè)計(jì)臨床研究，可行性較高。從混雜因素方面來(lái)看，在早期和晚期治療中，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療相比，此階段僅有中醫(yī)藥的干預(yù)，效果更加明確；從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面來(lái)看，設(shè)計(jì)空白對(duì)照，并不違背醫(yī)學(xué)倫理；從干預(yù)藥物的安全性來(lái)看，中醫(yī)藥的運(yùn)用已有千年歷史，現(xiàn)代的一些藥物安全性研究也證明了它的安全性；從中國(guó)的國(guó)情來(lái)看，國(guó)民對(duì)中醫(yī)藥的接受度較高，后續(xù)的相關(guān)成果也相對(duì)較易推廣。目前關(guān)于中醫(yī)藥預(yù)防TNBC術(shù)后放化療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的干預(yù)研究，多為小樣本、單一中心、單一方藥或證型的臨床研究，隨訪觀察時(shí)間也較短。因此，后續(xù)需要開展大型的、多中心、多證型或方藥的臨床對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)延長(zhǎng)隨訪觀察時(shí)間，觀察相同干預(yù)時(shí)間和不同干預(yù)時(shí)間的近期療效和遠(yuǎn)期影響，多維度、多方面地觀察中醫(yī)藥的干預(yù)作用。